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Leucémie aiguë myéloblastique sans maturation (LAM1) avec éléments basophiles associée à la translocation t(6;9)


Annales de Biologie Clinique. Volume 61, Numéro 3, 352-7, Mai 2003, Pratique quotidienne


Résumé   Summary  

Auteur(s) : S. Dimicoli, A. Fohlen-Walter, L. Mansuy, J. Buisine, M.-J. Grégoire, T. Lecompte, P. Bordigoni, P. Jonveaux, J.-F. Lesesve , Hématologie biologique, Médecine infantile, Laboratoire de génétique, CHU de Nancy, 54511 Vandœuvre-Les-Nancy anne.fohlen.walterwanadoo.fr .

Résumé : L’observation d’un enfant de 4 ans atteint de leucémie aiguë myéloblastique sans maturation (LAM1) avec éléments basophiles et translocation t(6;9) est rapportée. L’originalité de cette observation est due à la présence de la t(6;9), anomalie cytogénétique rare et de mauvais pronostic, associée à de nombreuses hémopathies (syndromes myélodysplasiques, syndromes myéloprolifératifs, LAM1, LAM2, LAM4 et LAM7), et souvent à des dystrophies morphologiques. La faible chimio-sensibilité de ces hémopathies amène à proposer un traitement par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. La présence d’éléments basophiles dans la moelle peut poser des difficultés diagnostiques (morphologie, étiologie). Les anomalies caryotypiques, lorsqu’elles existent, apportent dans ce cas une aide diagnostique décisive.

Mots-clés : translocation (6\;9), élément basophile, leucémie aiguë myéloïde

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : S. Dimicoli1, A. Fohlen-Walter1, L. Mansuy2 J. Buisine1, M.-J. Grégoire3, T. Lecompte1, P. Bordigoni2, P. Jonveaux3, J.-F. Lesesve1

1 Hématologie biologique, 
2
Médecine infantile, 
3
Laboratoire de génétique, CHU de Nancy, 54511 Vandœuvre-Les-Nancy anne.fohlen.walter@wanadoo.fr

Article reçu le 26 novembre 2002, accepté le 12 décembre 2002

L’observation

Un enfant âgé de 4 ans est transféré en milieu spécialisé pour prise en charge diagnostique et thérapeutique d’une hémopathie aiguë découverte à l’occasion d’une bronchite résistant à une antibiothérapie orale. Cliniquement, l’enfant est en mauvais état général, avec anorexie, perte de poids, asthénie, pâleur, douleurs articulaires, nausées et fièvre. Aucun syndrome tumoral ou syndrome méningé n’est observé. L’examen cutané ne montre pas d’hématodermie mais il existe des ecchymoses et pétéchies au niveau des quatres membres. Il n’y a pas de signe hémorragique muqueux.
L’hémogramme met en évidence une anémie normocytaire arégénérative, une thrombopénie et une hyperleucocytose modérée associée à une neutropénie, une monocytopénie et une blastose (tableau I). Le myélogramme (figures 1 et 2) révèle 79 % de blastes, parfois avec corps d’Auer et la présence d’éléments basophiles plus ou moins matures (10 % des éléments médullaires). Vingt-cinq pour cent des éléments blastiques sont positifs pour la réaction des myéloperoxydases. La réaction des butyrates estérases est négative. L’immunophénotypage des blastes confirme leur nature myéloïde (cluster de différenciation CD13, CD33, CD 117 positifs), mais seuls 6 % des blastes sont positifs pour la myéloperoxydase (seuil de positivité à 10 %). Les marqueurs des autres lignées sont négatifs : CD 10, CD 19, CD 22 pour la lignée lymphoïde B ; CD 2, CD 3, CD 5, CD 7 pour la lignée lymphoïde T ; CD 61 pour la lignée plaquettaire et glycophorine A pour la lignée érythrocytaire. Par ailleurs les blastes expriment deux marqueurs d’immaturité : CD 34 et HLA-DR, la TdT intracytoplasmique (désoxyribonucléotidyl-transférase) étant négative. Le caryotype médullaire met en évidence la translocation t(6;9) sur les 25 mitoses analysées : 46, XX, t(6;9) (p23;q34). Le diagnostic de leucémie aiguë sans maturation, type LAM1 selon la classification French-American-British (FAB) avec éléments basophiles est retenu.

Tableau I. Hémogramme initial
Hémoglobine 8,4 g/dL
Hématocrite 24,7 %
Volume globulaire moyen 91,8 fL
Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine 31,2 pg
Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine 34,0 g/dL
Globules blancs 13,1 × 109/L
Polynucléaires neutrophiles 8 % (1,05 × 109/L)
Polynucléaires éosinophiles 0
Polynucléaires basophiles 0
Lymphocytes 26 % (3,41 × 109/L)
Monocytes 0
Blastes 66 %
Plaquettes 70 × 109/L
Il n’existe pas de signes de coagulation intravasculaire disséminée. Les fonctions rénale et hépatique sont normales. Il n’existe pas de syndrome de lyse cellulaire. Le liquide céphalorachidien est stérile et modérément inflammatoire, à caractère lymphohistiocytaire sans cellule maligne. Il n’y a pas de syndrome inflammatoire biologique, et le bilan infectieux est négatif (hémocultures, examen cytobactériologique des urines, coproculture, prélèvements ORL). L’échocardiographie et la radiographie pulmonaire sont normales.

Sur le plan thérapeutique, la patiente est placée en isolement protecteur dans une chambre à flux laminaire et bénéficie d’une hyperhydratation et de traitements anti-émétique et hypo-uricémiant. Dans le cadre du protocole LAM (enfants) 2001, est initiée une cure de chimiothérapie d’induction associant cytarabine (200 mg/m2/jour de j1 à j7) et mitoxantrone (12 mg/m2/jour de j1 à j5) par voie intraveineuse, et méthotrexate (10 mg), cytarabine (20 mg) et méthylprednisolone (20 mg) en injection intrathécale à j1. Une antibiothérapie multiple large spectre en intraveineux est débutée du fait de l’aplasie fébrile. La sortie d’aplasie s’effectue à j37. Étant donné le pronostic péjoratif lié aux LAM avec t(6;9), une allogreffe de moelle osseuse est envisagée. La recherche de donneur intra-familial de cellules souches hématopoïétiques est immédiatement entreprise, mais se révèle négative. Une demande sur fichier national de donneurs de cellules souches hématopoïétiques est réalisée.

Le myélogramme réalisé après chimiothérapie (j15) met en évidence une moelle de richesse diminuée non blastique avec persistance de 10 % d’éléments basophiles. Le caryotype médullaire à j35 retrouve la translocation t(6;9) (p23;q34) dans 1 mitose sur les 21 mitoses étudiées : 46,XX[n = 20]/46,XX,t(6;9) (p23;q34)[n = 1]. La patiente n’est donc ni en rémission cytogénétique, ni en rémission cytologique.

La première cure de consolidation est réalisée avec cytarabine 3 g/m × 2/jour à j1, j2, j3 et amsacrine 100 mg/m2/jour de j1 à j3. La sortie d’aplasie s’effectue à j22. L’évaluation cytogénétique est normale (absence de t(6;9)) et le myélogramme ne montre ni blastes, ni basophilie.

Actuellement, l’enfant est hospitalisé pour la deuxième cure de consolidation associant cytarabine 200 mg/m2/jour pendant 4 jours, VP16 100 mg/m2/jour pendant 4 jours et daunorubicine 40 mg/m2/jour pendant 4 jours.

Le point de vue du cytologiste hématologiste

Le premier commentaire concerne le typage du cas au sein de la nouvelle classification des leucémies proposée par la World health organization [1] (tableau II). Afin d’éliminer les nouvelles entités individualisées par rapport à la précédente classification FAB [2], doivent être recherchées des anomalies des blastes (grands blastes basophiles avec corps d’Auer unique t(8;21)), des éosinophiles (cellules immatures, inv(16)), des promyélocytes anormaux avec corps d’Auer (t(15;17)) et une dysplasie importante (leucémies secondaires).

Tableau IIClassification OMS des leucémies aiguës d’après le World health organization classification of tumors [1]

Leucémie aiguë myéloïde avec t(8;21) (q22;q22) ; (AML1/ETO)
Leucémie aiguë myéloïde avec éosinophiles médullaires anormaux inv(16) (p13;q22) ou t(16;16) (p13;q22) ; (CBFβ/MYH11)
Leucémie aiguë promyélocytaire avec t(15;17) (q22;q12) ; (PML/RARα) et variants
Leucémie aiguë myéloïde avec anomalies en 11q23(MLL)
 
Leucémie aiguë myéloïde avec myélodysplasie « multilignée »
Avec antécédents de syndrome myélodysplasique
Sans antécédents de syndrome myélodysplasique
 
Leucémies aiguës myéloïdes et syndromes myélodysplasiques « secondaires » à des thérapeutiques
Après agents alkylants
Après épipodophyllotoxin
« Secondaires » à d’autres types
 
Leucémies aiguës myéloïdes n’entrant pas dans les catégories précédentes
LAM avec différenciation minimale (M0)
LAM sans maturation (M1)
LAM avec maturation (M2)
LAM avec différenciation myélomonocytaire (M4)
LAM monoblastique et monocytaire (M5)
LAM avec différenciation érythroblastique (M6)
LAM avec différenciation mégacaryocytaire (M7)
Leucémie aiguë à basophiles
LAM avec myélofibrose
Sarcome myéloïde
 
Autres leucémies aiguës
Leucémie aiguë indifférenciée
Leucémie aiguë biclonale
Leucémie aiguë biphénotypique
Dans notre cas, l’absence de ces anomalies amenait à classer comme dans l’ancien système FAB, la blastose myéloïde, et l’absence de maturation étant en faveur d’une LAM1.
La présence de basophiles était une autre caractéristique du tableau cytologique. Les basophiles sont peu représentés dans la moelle normale. En pratique, le chiffre des polynucléaires basophiles de la moelle osseuse est rarement strictement supérieur à 1 %. La fréquence a été estimée à 1,6 % à partir de l’analyse rétrospective de 375 myélogrammes consécutifs [3].
Plusieurs pathologies associées à une augmentation des polynucléaires basophiles médullaires ont été décrites parmi lesquelles : la leucémie myéloïde chronique (LMC), rare mais non exclue chez l’enfant, les syndromes myélodysplasiques, les leucémies aiguës myéloïdes (LAM 2 et LAM 4 le plus souvent, LAM 1, et plus rarement LAM 3, LAM 4 avec éosinophiles et LAM 7) et la rare leucémie aiguë à basophiles [1, 3]. Cette dernière n’est toutefois pas systématiquement associée à la présence de polynucléaires basophiles matures [4] et les blastes ne sont pas toujours identifiables comme appartenant à la lignée basophile (non granuleux ou paucigranuleux), ils sont positifs ou négatifs pour la coloration des peroxydases [4].
Le précurseur basophile à rapport nucléo-cytoplasmique élevé, ressortent denses, les granulations englobant toute la cellule. Le polynucléaire basophile de diamètre de 7 à 10 μm, a un noyau peu ou pas segmenté, habituellement mal visible, recouvert de grains arrondis, denses de teinte violet foncé au May Grnwald Giemsa et métachromatiques au bleu de toluidine (coloration rouge-violacé). Toutes les cellules présentant des granulations denses peuvent poser le problème du diagnostic différentiel avec une cellule basophile y compris les précurseurs des éosinophiles. Au cours des LAM4 avec éosinophiles anormaux, ceux-ci peuvent présenter des anomalies de granulations (granulations rondes de grande taille, denses et violettes) les faisant confondre avec celles des basophiles. Les promyélocytes anormaux (blastes) de la LAM3 peuvent contenir de nombreuses granulations foncées masquant entièrement le noyau. Certains blastes lymphoïdes peuvent rarement contenir des granulations azurophiles voire basophiles de grande taille [4]. La cellule la plus difficile à différencier du basophile est le mastocyte. Ce dernier est généralement plus grand (15 à 20 μm de diamètre), a une forme arrondie, polygonale ou fusiforme, un noyau unilobé central ou légèrement excentré et contient des granulations de teinte pourpre à violet foncé plus nombreuses, plus petites et plus régulières. L’approche ultrastructurale est parfois nécessaire pour les différencier. Au niveau médullaire, les mastocytes peuvent, comme les basophiles, être associées à des hémopathies : syndromes myélodysplasiques, lymphoprolifératifs ou myéloprolifératifs et LAM [5, 6].
La présence de basophiles dans la moelle n’est pas systématiquement associée à leur présence dans le sang et inversement [3]. Les causes d’augmentation de basophiles sanguins ne sont pas toujours associées à une hémopathie : allergie et inflammation (polyarthrite rhumatoïde), endocrinopathies (diabète, hypothyroïdie, traitement œstroprogestatif), infections (varicelle, rougeole, tuberculose), carence martiale, carcinomes. Dans la LMC, la basophilie sanguine est un facteur pronostique et un paramètre de surveillance. La phase d’accélération de la maladie est définie par un des paramètres suivants : polynucléaires basophiles sanguins 20 %, thrombopénie < 100 × 109/L, blastose sanguine 15 % ou au moins 30 % de blastes et promyélocytes dans le sang (critères du MD Anderson Hospital).
En ce qui concerne les LAM associées à la t(6;9), ce sont le plus souvent des LAM2 ou LAM4 (80 % des cas), rarement des LAM1 ou LAM7 [7-9]. Les cellules basophiles présentent souvent des anomalies morphologiques : hypogranulation, hypergranulation ou granulation basophile dans les blastes. De même il existe souvent des signes de myélodysplasie sur les autres lignées, en particulier la présence de sidéroblastes en couronne [8, 10]. Une éosinophilie peut également accompagner les hémopathies avec t(6;9), les éosinophiles étant eux-mêmes anormaux avec des granules plus denses [10]. Cependant les LAM avec t(6;9) ne sont asssociées à une augmentation des polynucéaires basophiles dans la moelle que dans environ un tiers des cas [7, 8].

Le point de vue du cytogénéticien

Les hémopathies malignes, aiguës ou chroniques (leucémies, lymphomes, myélodysplasies, syndromes myéloprolifératifs), sont régulièrement associées à des aberrations chromosomiques (translocations, inversions, délétions). Les gènes interrompus aux points de cassure des remaniements récurrents sont impliqués dans la transformation maligne des cellules. La régulation de la prolifération et de la différenciation du système hématopoïétique est ainsi modifiée. La nouvelle classification WHO des hémopathies malignes retient quatre anomalies cytogénétiques récurrentes définissant quatre types de LAM : LAM avec t(8;21) (q22;q22), LAM avec inv(16) (p13q22) ou avec t(16;16) (p13;q22), LAM avec t(15;17) (q22;q12) et LAM avec anomalies en 11q23 [1] (tableau II). Ces translocations sont préférentiellement décrites dans des sous-types morphologiques bien définis, respectivement, M2, M4, M3, M5. D’autres anomalies cytogénétiques, décrites au cours des LAM, correspondent à une morphologie plus variée et peuvent même orienter le diagnostic. C’est le cas de la translocation t(6;9). De même que la t(6;9), certaines anomalies récurrentes sont réputées associées à des hémopathies d’évolution défavorable (dont monosomie 7, monosomie 5, t(9;22)) au cours des protocoles chimiothérapeutiques actuels, comme l’illustre la persistance de mitoses anormales après la phase d’induction chez cet enfant.

Historiquement, Rowley et Potter furent les premiers, en 1976, à décrire la t(6;9) chez deux patients atteints de LAM. À ce jour, environ 65 cas de translocation t(6;9) associées à des hémopathies malignes ont été publiés, dont quatre cas chez des enfants âgés de moins de 10 ans, comme dans notre observation [7-9, 11-15]. La t(6;9) reste une anomalie rare (moins de 1 % des leucémies aiguës) [12].

La cytogénétique est un argument supplémentaire permettant le diagnostic différentiel des leucémies aiguës avec basophiles médullaires. La découverte de la translocation t(9;22) (q34;q11) (chromosome Philadelphia, Ph) oriente vers une LMC acutisée ou une LAM Ph + de novo. Trois anomalies cytogénétiques ont été décrites au cours de LAM avec basophilie : t(6;9), t(3;6) (q21;p21) et del(12p). La leucémie aiguë à basophiles, quant à elle, n’est pas associée à une anomalie cytogénétique spécifique.

La t(6;9) a été décrite au cours de LAM2 et LAM4 (> 80 % des cas) [7-9, 11], de LAM1 et LAM7, de syndromes myélodysplasiques [7, 8]. La diversité des hémopathies impliquées suggère le caractère multipotent de la cellule initialement porteuse de la t(6;9) [10, 13].

Cette translocation est responsable de la fusion des gènes DEK en 6p23 et CAN en 9q34 [16, 17]. Un transcrit chimérique résulte du gène de fusion CAN en 3’ et DEK en 5’ sur le chromosome 6 dérivé de la translocation. Le rôle de la protéine de fusion (165 Kd) dans l’oncogenèse n’est pas encore connu, mais elle aurait une action intra-nucléaire [16, 17]. Le fait que les LAM de ce type soient plus souvent associées à une atteinte myélodysplasique suggère la possibilité que la t(6;9) soit un événement secondaire dans la leucémogenèse. Cette remarque est appuyée par l’observation de la t(6;9) comme anomalie additionnelle au moment de l’acutisation d’une LMC avec t(9;22). La présence de basophiles est classiquement associée aux hémopathies malignes avec t(6;9) (38 % à 89 % des LAM) [7-9, 11]. La cause de l’augmentation des basophiles reste discutée : causalité directe de la translocation [9], ou rôle de l’hémopathie elle-même [7, 10, 18]. Les polynucléaires basophiles sont porteurs de l’anomalie cytogénétique, impliquant leur appartenance au clone malin [19]. Certaines cellules blastiques auraient la capacité de se différencier en cellules contenant des granulations basophiles [10, 20].

Le point de vue du clinicien

Les patients atteints de LAM avec t(6;9) sont souvent des adultes jeunes (extrêmes : 3 à 59 ans, âge moyen de 30 ans). Cliniquement, il ne paraît pas y avoir de signe spécifique des hémopathies avec t(6;9), bien que la splénomégalie et les céphalées semblent fréquentes. Les protocoles chimiothérapeutiques habituels sont moins efficaces que pour les mêmes hémopathies sans t(6;9), et le pronostic est mauvais. Les taux de rechute et de mortalité sont élevés [7, 8]. L’allogreffe de moelle osseuse, en particulier géno-identique, doit donc être systématiquement proposée [13, 14]. À défaut de donneur, même en condition phéno-identique, l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques semble une alternative controversée [20].
La recherche d’une exposition à des toxiques est conseillée [7, 10].

Conclusion

Ce cas d’un enfant de 4 ans atteint de LAM1, avec éléments basophiles médullaires, montre que la cytogénétique est un outil diagnostique, pronostique et décisionnel thérapeutique important dans la prise en charge des leucémies aiguës, tel que le suggère la nouvelle classification WHO des hémopathies.
La mise en évidence de la t(6;9) classiquement associée à la présence de basophiles médullaires au cours de certaines LAM a permis de conforter le diagnostic cytologique par rapport aux possibles diagnostics différentiels comme la leucémie aiguë à basophiles, la LAM avec t(9;22) de novo ou la crise blastique de LMC. La présence de cette anomalie chromosomique est un facteur de mauvais pronostic, et elle conduit à une prise en charge thérapeutique lourde (allogreffe de cellules souches hématopoïétiques) car les patients bénéficiant de chimiothérapie seule ont une faible survie. De plus, cette anomalie cytogénétique permet une surveillance de la maladie résiduelle, en particulier par l’étude moléculaire du transcrit de fusion dek-can.
La translocation t(6;9) est une anomalie chromosomique rare. Elle est trouvée chez des patients atteints de LAM (1, 2, 4, 7), de syndromes myélodysplasiques et syndromes myéloprolifératifs. La diversité de ces hémopathies suggère la dérégulation initiale d’une cellule souche multipotente, dans laquelle la formation d’un transcrit de fusion dek-can aboutit à la synthèse d’une protéine de fusion dont le rôle dans la leucémogenèse n’est pas encore élucidé.

Références

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Leucémies aiguës myéloïdes avec anomalies cytogénétiques récurrentes


 

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