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Bulletin du Cancer

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Un mécanisme d‘action original pour TIMP2, un inhibiteur tissulaire de métalloprotéases de la matrice. Volume 90, numéro 11, Novembre 2003

Auteur
  • Page(s) : 935
  • Année de parution : 2003

Auteur(s) : Gilles L'Allemain

Les néovaisseaux qui apparaissent lors de l'angiogenèse tumorale constituent une cible privilégiée pour réduire l'apport d'oxygène et de nutriment à la tumeur [1-3]. L'une des premières étapes de la formation des nouveaux vaisseaux étant la dégradation de la matrice extracellulaire environnante par les protéases MMP (matrix metallo proteinases), la recherche s'est naturellement tournée vers le blocage spécifique de telles activités. Et quoi de plus spécifique que les inhibiteurs naturels des MMP, les TIMP (tissue inhibitor metallo proteinases) ? Forte de premiers résultats prometteurs, l'industrie pharmaceutique mondiale s'est lancée, avec un milliard de dollars investi en 20 ans, dans la synthèse de composés mimant l'effet anti-protéase des TIMP. Las ! Le blocage des MMP à l'aide d'inhibiteurs synthétiques pourtant très affins n'a pas d'effet anti-angiogène net en clinique [4]. Les raisons sont multiples : le nombre de MMP découvertes ne cesse d'augmenter (une trentaine à l'heure actuelle) ; leur régulation transcriptionnelle est très complexe (parfois près de 10 sites différents sur une seule séquence promotrice) ; la liste des cibles des MMP s'allonge avec, outre les constituants de la matrice, d'autres protéases, des facteurs de croissance sous forme latente, des récepteurs de surface et des facteurs de coagulation [5]. Enfin, le rôle des MMP est variable puisqu'elles peuvent être capables de stimuler l'angiogenèse en relarguant par exemple des facteurs de croissance latents ou, à l'inverse, de l'inhiber par stimulation de voies apoptotiques ou par inactivation de récepteurs de molécules angiogéniques [5, 6]. 
Parallèlement, les TIMP possèdent également des actions opposées : le sous-type TIMP1 stimule l'angiogenèse en induisant apparemment le facteur de croissance VEGF, tandis que le TIMP3 peut bloquer le même processus en empêchant le VEGF de se fixer à son récepteur [7]. Le TIMP2 était connu comme un inhibiteur de l'angiogenèse capable de diminuer les taux d'expression du VEGF. Aujourd'hui, deux groupes des instituts nationaux de santé aux États-Unis établissent [8] que le TIMP2 est capable d'agir indépendamment de son action sur les MMP en conduisant à l'inhibition de deux récepteurs à des facteurs de croissance : ceux du VEGF et du FGF2. En outre, le même travail met à jour un mécanisme très original d'inhibition passé inaperçu jusque-là : lorsque le TIMP2 se fixe à l'intégrine alpha 3-béta 1 (une des molécules de l'interface matrice-cellule endothéliale), les phosphatases inhibitrices qui y sont généralement associées, telle SHP1, sont déplacées vers les récepteurs au VEGF et au FGF2, désactivant par là-même ces derniers. A l'aide d'un modèle animal d'angiogenèse, les auteurs expliquent ainsi la résistance à ces facteurs de croissance acquise par les cellules endothéliales traitées au TIMP2. Comme confirmation, les effets anti-angiogènes du TIMP2 peuvent être bloqués par des inhibiteurs synthétiques de phosphatases à tyrosine. 
En conclusion, l'action anti-angiogénique de TIMP2 apparaît donc être indépendante du blocage des métalloprotéases de la matrice, un résultat qui aura quand même besoin d'être généralisé au vu de l'effet in vivo de l'inactivation du gène de TIMP2, gène dont la fonction est d'activer, de façon surprenante, la MMP2 pro-angiogène [9]. Au total, il est certain que le TIMP2 ne nous a pas encore révélé toutes ses facettes puisque de hautes concentrations de cette protéine semblent significatifs d'un faible pronostic de survie [10].

Références

1. Bikfalvi A. Angiogenèse tumorale. Bull Cancer 2003 ; 90 : 449-58.

2. Bachelot T, Jouanneau E, Blay JY. Développement clinique d'agents anti-angiogéniques en 2002. Bull Cancer 2003 ; 90 : 19-23.

3. L'Allemain G. Le factor inductible de l'hypoxie HIF est une cible prometteuse dans la recherche sur le cancer. Bull Cancer 2002 ; 89 : 257-60.

4. Coussens LM, Fingleton B, Matrisian LM. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer : trials and tribulations. Science 2002 ; 295 : 2387-92.

5. Egeblad M, Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nature Rev Cancer 2002 ; 2 : 161-74.

6. Overall CM, Lopez-Otin C. Strategies for MMP inhibition in cancer : innovations for the post-trial era. Nature Rev Cancer 2002 ; 2 : 657-72.

7. Qi JH, Ebrahem Q, Moore N, Murphy G, Claesson-Welsh L, Bond M, et al. A novel function for tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP3) : inhibition of angiogenesis by blockage of VEGF binding to VEGF receptor-2. Nature Med 2003 ; 9 : 407-15.

8. Seo DW, Li H, Guedez L, Wingfield PT, Diaz T, Salloum R, et al. TIMP-2 mediated inhibition of angiogenesis : an MMP-independent mechanism. Cell 2003 ; 114 : 171-80.

9. Wang Z, Juttermann R, Soloway PD. TIMP-2 is required for efficient activation of proMMP-2 in vivo. J Biol Chem 2000 ; 275 : 26411-5.

10. Jiang Y, Goldberg ID, Shi YE. Complex roles of tissue inhibitors of metalloproteinases in cancer. Oncogene 2002 ; 21 : 2245-52.