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Bulletin du Cancer

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Traitement ciblé des sarcomes Volume 95, numéro 10, octobre 2008

Auteurs
Hôpital Édouard-Herriot, Service d’oncologie médicale, Lyon, France, Université de Lyon, Faculté de médecine Lyon-I, Lyon, France, Centre Léon-Bérard, Lyon, France
  • Mots-clés : sarcome, tumeur stromale gastro-intestinale, GIST, chimiothérapie, thérapie ciblée, angiogenèse, mTOR, KIT, PDGFR
  • DOI : 10.1684/bdc.2008.0730
  • Page(s) : 963-74
  • Année de parution : 2008

Les progrès récents en matière de biologie des sarcomes des tissus mous et des tissus conjonctifs localement agressifs ont permis de mieux appréhender les différentes entités moléculaires et histologiques de la maladie. Six sous-types bien différenciés ont été identifiés présentant des anomalies moléculaires spécifiques : 1) translocations spécifiques aboutissant à la constitution de gènes de fusion codant des protéines qui agissent comme des facteurs de croissance (EWS/Flil dans le sarcome d’Ewing, PDGF-COL1A1 dans le DFSP) ; 2) mutations touchant les récepteurs à tyrosine kinases (KIT dans les GIST) ; 3) délétion de gènes suppresseurs de tumeur (NF1 impliqué dans la neurofibromatose de type 1 ou INI1 dans les tumeurs rhabdoïdes) ; 4) altérations génétiques simples (amplification de mdm2/cdk4 dans les liposarcomes bien différenciés ou dédifférenciés) ; 5) altérations génétiques plus grossières (comme dans le cas du léiomyosarcome) ; 6) altération des voies de l’adhésion cellulaire (délétion du gène APC ou mutation de la β-caténine dans les fibromatoses agressives). Avec la généralisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire, cette classification est actuellement en pleine évolution. L’identification de mutations constitutionnelles spécifiques a permis le développement d’agents thérapeutiques ciblés efficaces contre certains sous-types histologiques de sarcomes. L’un des exemples les plus intéressants est l’identification de mutations activatrices de KIT et de PDGFRA, responsables de la transformation tumorale dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui a amené le développement de plusieurs molécules ciblées comme l’imatinib, le sunitinib, le nilotinib, ou encore l’inhibiteur des HSP90 IPI-504. L’imatinib est utilisé dans le traitement des DFSP, caractérisés par une translocation du gène PDGF, ou dans les synovites villonodulaires pigmentées (PVNS), une tumeur des tissus mous également localement agressive, et liée à une anomalie du gène codant pour le M-CSF. Plusieurs essais cliniques de phase I et II ont permis de mettre en évidence des réponses à l’anticorps anti-IGF1R dans les tumeurs du premier sous-type, les sarcomes d’Ewing, dans lesquelles le produit du gène de fusion régule la protéine IGFBP3. Des inhibiteurs de CDK4 et MDM2 sont en cours d’évaluation clinique dans le quatrième sous-type. D’autres approches plus empiriques sont actuellement étudiées : agents anti-angiogéniques (pazopanib, sorafenib) et inhibiteurs de mTOR (deforolimus) pour lesquels des essais de phase II ont démontré une activité dans certains sous-types de sarcomes. Les inhibiteurs de mTOR sont également en cours d’évaluation dans des essais de phase II et III. La caractérisation moléculaire des sarcomes a permis de développer des thérapeutiques ciblées visant à corriger les anomalies responsables. La recherche de transfert constitue un outil essentiel pour le développement de nouveaux traitements et l’identification des mécanismes de réponse et de résistance mis en place par ces tumeurs.