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Bulletin du Cancer

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Méthodologie des essais de phase I en cancérologie Volume 94, numéro 11, novembre 2007

Auteurs
Service inter-hospitalier de cancérologie, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du général Leclerc, 92110 Clichy, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 25, rue d’Ulm, 75005 Paris

L’objectif principal des essais de phase I en cancérologie est de définir avec précision la dose recommandée d’un agent anticancéreux en monothérapie ou dans le cadre d’une association d’agents anticancéreux (incluant aussi bien des agents cytotoxiques que l’immunothérapie, la radiothérapie…) administrés pour la première fois chez l’homme, afin de poursuivre son développement clinique par des essais de phases II et III. La dose recommandée doit tendre vers une efficacité maximale avec un profil de tolérance acceptable. Pour les agents anticancéreux, le ratio risque/bénéfice est élevé puisque les toxicités d’un grand nombre d’agents anticancéreux sont importantes et que l’efficacité est souvent limitée. Les essais de phase I en cancérologie représentent donc de véritables défis, presque uniques en comparaison aux autres spécialités thérapeutiques. Il s’agit en effet d’essayer de limiter le nombre de patients qui seront traités à doses infrathérapeutiques, tout en ne prenant pas le risque d’exposer les patients à des toxicités inacceptables. La première méthode à avoir été utilisée est le modèle de Fibonacci. Les principaux inconvénients de ce modèle sont représentés par la durée des essais qui peut être très longue et le risque de traiter un nombre important de patients à des doses infrathérapeutiques. Ainsi, de nouvelles méthodes ont été développées, jouant sur le nombre de patients inclus par palier de dose et la rapidité de l’escalade de dose. Il s’agit de la méthode d’escalade de dose guidée pharmacologiquement, des méthodes guidées statistiquement comme les méthodes d’escalade de dose avec contrôle du surdosage (escalation with overdose control ou EWOC) et de réévaluation continue (continual reassessment method), et les modèles de titration accélérée. Pour les thérapeutiques moléculaires ciblées, l’effet thérapeutique sur la cible, du fait d’une plus grande spécificité, peut être obtenu avec une dose faible, pas nécessairement toxique. Utiliser la toxicité pour déterminer la dose recommandée pour les essais de phase II, comme c’est le cas pour les agents anticancéreux « classiques », ne semble donc pas être suffisant. Les alternatives à la toxicité pour déterminer la dose biologique optimale incluent la mesure de l’inhibition de la cible, les analyses pharmacocinétiques et l’imagerie fonctionnelle.