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Bulletin du Cancer

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La combrétastatine A4 phosphate Volume 88, numéro 3, Mars 2001

Auteurs
Screening Technologies Branch, National Cancer Institute, NCI-Frederick, PO Box B, Bldg 469, Room 140, Frederick, Maryland 21702, Etats-Unis.
  • Page(s) : 235-9
  • Année de parution : 2001

Origine et structure La combrétastatine appartient à la famille chimique des stylbènes et a été isolée de l'écorce d'un arbre sud-africain, Combretum caffrum, à partir d'une fraction cytotoxique vis-à-vis de la lignée leucémique murine P388 [1]. Parmi les diverses combrétastatines isolées de cet arbre (figure 1), la combrétastatine A4 (CA4) est la plus cytotoxique. Elle présente notamment une cytotoxicité bien supérieure à celle de la combrétastatine A1 pourvue d'un groupement hydroxy supplémentaire en position 2' sur le cycle B et de la combrétastatine A2 présentant un pont méthylène dioxy à la place des deux groupements méthoxy vicinaux sur le cycle A de la CA4 (figure 1). La substitution du groupement 5-méthoxy de la CA4 par un groupement 5-hydroxy caractérise la combrétastatine A3, moins cytotoxique (figure 1). Dans tous les cas, les cycles benzéniques sont orientés de la même façon, en configuration cis [2-7]. Initialement, il fut découvert que la combrétastatine permettait la différenciation des cellules gliales en astrocytes du gliome AC de rat (essais biologiques 9ASK du NCI) et induisait une augmentation importante de l'index mitotique des cellules L1210 [2, 8]. Cette dernière caractéristique plaçait la tubuline comme la cible pharmacologique la plus probable, ce qui fut confirmé par sa capacité à inhiber la liaison de la colchicine sur cette protéine et la polymérisation de cette dernière en microtubule [8]. Les combrétastatines A1 et A4 présentent d'ailleurs une certaine analogie structurale avec la colchicine (figure 1). Dans les deux cas, les cycles A et B sont orientés de la même façon et comportent les mêmes substituants méthoxy indispensables à l'activité cytotoxique. Les études in vitro de l'activité cytotoxique de l'ensemble des combrétastatines naturelles et de leurs dérivés synthétiques ont permis de définir les relations structure-activité [9-11]. Le facteur le plus important pour conserver une activité supérieure ou égale à la combrétastatine est la configuration cis des deux cycles et leur orientation relative, les composés trans étant significativement moins actifs. De même, la réduction de la double liaison entre les deux cycles introduit un degré de liberté diminuant l'activité cytotoxique. Cependant, le pont éthylénique peut être remplacé par un carbonyl. Pour la phenstatine, analogue de la CA4, le pont éthylénique est remplacé par un carbonyl et l'activité cytotoxique est équipotente in vitro [12]. Les groupements méthoxy en positions 4 et 5 sur le cycle A sont nécessaires, la présence d'un groupement méthoxy ou d'un alkyl équivalent en position 4' du cycle B est également essentielle. En revanche, l'hydroxyl en position 3' n'est pas indispensable [13]. La présence d'un groupe hydroxyl supplémentaire en position 2' dans la combrétastatine A1, lui conférerait une plus grande affinité pour la p-glycoprotéine 170 responsable du phénotype de résistance multidrogue (MDR), par rapport à la CA4 [14].