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Bulletin du Cancer

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Hypoxic tumor cell radiosensitization: role of the iNOS/NO pathway Volume 95, numéro 3, mars 2008

Auteurs
Oncologisch centrum UZ Brussel, Department of Radiation Oncology, Laarbeeklaan 101, B-1090 Brussels, Belgium
  • Mots-clés : hypoxie, radiosensibilisation, synthase inductible de monoxide d’azote, infiltrat tumoral pro-inflammatoire, lipide A
  • DOI : 10.1684/bdc.2008.0592
  • Page(s) : 282-91
  • Année de parution : 2008

L’hypoxie est une propriété typique du micromilieu tumoral et une cause principale de radiorésistance. Pendant ces dernières dizaines d’années, plusieurs stratégies ont été développées pour améliorer l’oxygénation de tumeurs solides au cours du traitement radiologique, par exemple la respiration d’oxygène sous conditions hyperbares (3 atmosphères) et l’amélioration de la perfusion tumorale par nicotinamide, qui est utilisée en combinaison avec l’administration de carbogène et un traitement radiologique hyperfractionné pour inhiber la repopulation des cellules tumorales (ARCON). D’autres stratégies sont l’utilisation de radiosensibilisateurs qui miment l’effet d’oxygène au niveau de l’ADN, comme les nitro-imidazoles, et l’utilisation de drogues bioréductives comme la mitomycine C et la tirapazamine. Une méta-analyse des études randomisées qui ont évalué une forme de radiosensibilisation hypoxique montre un net avantage au niveau local et de la survie, surtout pour les tumeurs ORL et du col utérin. Pourtant, aucune des ces stratégies est utilisée en routine clinique, pour raisons pratiques et suite à leur toxicité. Nous avons développé une stratégie alternative, qui exploite les propriétés du micromilieu tumoral pour cibler la radiosensibilisation. La plupart des tumeurs solides expriment la synthase inductible de NO (iNOS) qui produit une quantité importante de monoxide d’azote (NO). Cette enzyme est induite, entre autres, par les lipopolysaccharides bactérielles (LPS) et par le lipide A, une de ses dérivées qui est utilisée dans les vaccins. Nous avons démontré que la production intracellulaire de NO par iNOS radiosensibilise des cellules tumorales hypoxiques à des concentrations extracellulaires non toxiques. De plus, la transcription d’iNOS est soutenue par l’hypoxie chronique et par des cytokines pro-inflammatoires comme l’interféron γ. Pour cela, nous avons proposé l’infiltrat tumoral pro-inflammatoire comme nouvelle cible pour des stratégies de radiosensibilisation et avons identifié deux modes d’action : 1) les cellules de l’infiltrat tumoral pro-inflammatoire (macrophages, cellules T/NK) peuvent être une source de cytokines qui induisent iNOS dans les cellules tumorales avoisinants ; 2) des macrophages tumorales proprement stimulées peuvent devenir une source intratumorale importante de production de NO. Nos recherches actuelles sont concentrées sur l’intégration de stratégies immunitaires dans des protocoles de radiosensibilisation.