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Bulletin du Cancer

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Hsp90 : comment un chaperon devient une cible pharmacologique Volume 90, numéro 11, Novembre 2003

Auteur
  • Page(s) : 935
  • Année de parution : 2003

Auteur(s) : Alain Jacquemin-Sablon

Par définition, un agent anticancéreux est une molécule qui tue plus efficacement les cellules cancéreuses que les cellules normales. Cette définition, en forme de lapalissade, recouvre en fait un des problèmes les plus complexes auxquels se heurte le développement de la chimiothérapie anticancéreuse. Malgré des décennies d'efforts dans un grand nombre de laboratoires, on ne connaît actuellement aucune structure biochimique ou voie de signalisation qui soit spécifiquement et constamment associée à la malignité, et qui pourrait donc être la cible idéale d'agents anticancéreux. Les mécanismes de spécificité des agents utilisés dans le traitement des tumeurs humaines ont fait l'objet de multiples spéculations, mais restent encore pour la plupart, sinon pour tous, du domaine de l'hypothèse. 
Dans ce contexte, le travail récemment publié par Kamal, et al. [1] suscite un intérêt particulier. La protéine de choc thermique Hsp90 (heat shock protein 90) est un chaperon moléculaire, c'est-à-dire une protéine qui, par un mécanisme utilisant de l'ATP, protège d'autres protéines des altérations structurales éventuellement provoquées par un choc thermique ou un autre stress. Certains chaperons sont également nécessaires pour permettre aux protéines naissantes de prendre leur conformation fonctionnelle. Ainsi, la protéine Hsp90 joue un rôle majeur dans la maturation de nombreuses protéines impliquées dans la régulation des voies de signalisation des cellules cancéreuses, parmi lesquelles ErbB2, Akt, Raf1, BcrAbl et p53 mutée. Cette propriété en a fait une cible potentielle pour de nouveaux agents anticancéreux [2]. Toutefois, une sérieuse objection s'opposait à cette démarche : la protéine Hsp90 est très abondante, non seulement dans les cellules cancéreuses mais aussi dans les cellules normales. Cela suggérait que des inhibiteurs de Hsp90 manqueraient de spécificité et déclencheraient immanquablement une toxicité insupportable pour les malades. Néanmoins, plusieurs groupes décidèrent de tenter l'aventure. Un antibiotique d'origine naturelle, la geldanamycine, doué d'activité antitumorale, a d'abord été identifié. Cette molécule se fixe sur le site de fixation de l'ATP dans la protéine Hsp90. Un dérivé de ce premier inhibiteur, le 17-AAG (17-allylaminogeldanamycin), présentant lui aussi in vitro une toxicité sélective sur les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales, est maintenant en essai clinique. De façon inattendue, elle est très bien tolérée par les malades. 

L'article de Kamal et al. explique le mécanisme de cette sélectivité, en montrant que la Hsp90 présente dans les cellules tumorales a une affinité environ 100 fois plus élevée pour le 17-AAG que la Hsp90 des cellules normales. Pour être active, Hsp90 doit se trouver sous forme de complexe avec d'autres protéines, avec lesquelles elle constitue un « superchaperon ». Dans les cellules cancéreuses, toute la protéine Hsp90 est présente sous cette forme complexée, avec une activité ATPasique élevée, alors que, dans les cellules normales, elle se trouve à l'état latent, sous forme non complexée. In vitro, la reconstitution de la forme complexée est associée à la fois à une augmentation de l'activité ATPasique (donc de l'activité fonctionnelle de Hsp90) et de son affinité pour la 17-AAG. 

Le mécanisme de cette augmentation d'affinité reste hypothétique. On sait que la fixation de la molécule-mère, la geldanamycine, sur Hsp90 nécessite un changement de conformation de cette molécule, qui passe d'une forme relaxée à une forme contrainte. Dans les cellules cancéreuses, le complexe « superchaperon » pourrait lui-même induire un tel changement de conformation de la 17-AAG. Deux possibilités sont à considérer : ou bien une, ou plusieurs, protéine(s) du « superchaperon » sont capables d'induire ce changement ; ou bien l'efficacité de Hsp90 elle-même est augmentée lorsqu'elle se trouve au sein du complexe. En d'autres termes, le « superchaperon » Hsp90 considère-t-il la 17-AAG comme une protéine-cliente en mal de restructuration ? Ces différentes questions sont actuellement en cours d'étude. 
En conclusion, afin de remplir son rôle dans le processus de progression maligne, la protéine Hsp90 se trouve totalement sous la forme « superchaperon » dans les cellules cancéreuses. De façon inattendue, cette modification structurale en fait la cible privilégiée de la molécule 17-AAG. Cette situation constitue un exemple unique, à ma connaissance, d'un lien direct entre une structure biochimique liée à la malignité et à l'activité d'un agent anticancéreux. Toutefois, et comme toujours dans le domaine de la pharmacologie des agents anticancéreux, il faudra attendre le développement des essais cliniques pour savoir quelles perspectives ouvre réellement l'étude de cette nouvelle voie thérapeutique.

Références

1. Kamal A, Thao L, Sensintaffar J, Zhang L, Boehm MF, Fritz LC, Burrows FJ. A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitor. Nature 2003 ; 425 : 407-10.

2. L'Allemain G, Bénard J. New molecules for therapeutic targets in cancer. Bull Cancer. 2001 ; 88 : 1240-5.