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Bipolar disorders and dementia: fortuitous association or filiation? A case-report and review of the literature


Psychologie & NeuroPsychiatrie du vieillissement. Volume 5, Number 1, 23-34, Mars 2007, Synthèse

DOI : 10.1684/pnv.2007.0035

Résumé   Summary  

Author(s) : Pascal Menecier, Olivier Rouaud, Céline Arezes, Dany Nasr, Laure Menecier-Ossia, Amélie Charvet-Blanc, Louis Ploton , Consultation mémoire du mâconnais, RDAS, Mâcon, CMRR de Dijon, Hôpital général de Dijon, Service de chirurgie, Centre hospitalier de Mâcon, Service de gériatrie, Hôpital Bouchacourt, Saint Laurent-sur-Saône, Cabinet d’orthophonie, Mâcon, Laboratoire “Psychologie de la santé et du développement” (EA 3729), Institut de psychologie, Université Lyon-2.

Summary : The prevalence of bipolar disorders is about 4% of the population. Among the patients the emergence of cognitive disorders has been identified. These disorders can sometimes result in authentic dementia-like syndromes. The neuropsychological characteristics of the cognitive impairment include disorders of the steady attention, executive functions, memory and language. This group of cognitive disorders leads to a subcorticofrontal syndrome. Different neuroanatomical bases have been suggested. The most common etiopathogenic hypothesis retains a cumulative neurological toxicity of the thymic episodes (depression or mania). The role of psychoactive treatments must be taken into account. The secondary cognitive effects of psychoactive drugs usually used in bipolar disorder (lithium, antiepileptics, antidepressants, antipsychotics or tranquillizers) are similar to the cognitive impairment associated with the disease. Differentiation between cognitive disorders related to the pathology and those related to its treatment is difficult. The optimal use of the therapeutic drug classes, preferring antipsychotics of second generation and avoiding products with anticholinergic effect, is essential. There is no specific pharmacological treatment for this dementia syndrome. Psychological approaches offer an alternative way of care, which remains to be investigated and validated. Prevention of iatrogenic effects of drugs constitutes, presently, the main therapeutic intervention.

Keywords : bipolar disorders, cognitive disorders, dementia, iatrogenic effects, apathy, comorbidity

ARTICLE

Auteur(s) : Pascal Menecier1, Olivier Rouaud2, Céline Arezes1, Dany Nasr3, Laure Menecier-Ossia4, Amélie Charvet-Blanc5, Louis Ploton6

1Consultation mémoire du mâconnais, RDAS, Mâcon
2CMRR de Dijon, Hôpital général de Dijon
3Service de chirurgie, Centre hospitalier de Mâcon
4Service de gériatrie, Hôpital Bouchacourt, Saint Laurent-sur-Saône
5Cabinet d’orthophonie, Mâcon
6Laboratoire “Psychologie de la santé et du développement” (EA 3729), Institut de psychologie, Université Lyon-2

L’émergence de troubles cognitifs est fréquente dans l’évolution au long cours d’une pathologie psychiatrique [1, 2]. Classique dans les troubles schizophréniques, cette notion a été plus récemment reconnue dans le cas précis de troubles bipolaires [3]. La question de la nature du lien entre trouble psychiatrique et apparition d’une atteinte cognitive voire d’un tableau démentiel se pose. S’agit-il d’une association fortuite ou d’une filiation ? Si cette seconde hypothèse est retenue, le trouble cognitif est-il consécutif à la pathologie elle-même ou à d’autres causes, parmi lesquelles la place des traitements psychotropes employés est importante à considérer ? Enfin, si certaines pathologies dysthymiques peuvent évoluer vers d’authentiques tableaux démentiels, peut-on ralentir ou éviter cette évolution, prévenir la démence ? À moins que la constatation de ces deux tableaux associés ne relève que de la coïncidence de deux affections qui sont loin d’être rares ?

Historique

Le terme de démence vésanique a commencé à être utilisé après les années 1840 pour se référer à des états de désorganisation cognitive suivant la folie (démences causées par une psychose fonctionnelle). La démence vésanique était un stade terminal de la manie ou de la mélancolie [4]. Historiquement, de nombreux glissements sémantiques rendent complexe la compréhension des termes. Le nom de manie signifiait agitation sans fièvre pour Hippocrate, puis a recouvert une large part de la nosographie psychiatrique actuelle jusqu’au XIXe siècle (Pinel, Esquirol), avant de se recentrer sur la notion contemporaine de variation de l’humeur vers le haut. De même, le terme de démence précoce (Kraepelin) correspond à l’ancienne appellation de la schizophrénie.

La dénomination de démence vésanique a été remplacée par le terme de pseudo-démence vers 1900 (démences qui tôt ou tard guérissaient [4]). La notion de pseudo-démence a perduré [5], dont la pseudo-démence dépressive, et doit être différenciée des démences curables. Cette catégorisation est discutée. La notion de démence vésanique demeure parfois pour désigner une atteinte cognitive tardive survenant au cours d’une pathologie psychiatrique chronicisée, comme la schizophrénie ou d’autres troubles psychotiques ou, plus rarement, un trouble de l’humeur. Initialement, dans la description de la psychose maniaco-dépressive par Kraepelin (1899), la possibilité d’une évolution péjorative possible n’était pas reconnue en dehors de la récidive des épisodes [6].

Épidémiologie

L’épidémiologie des troubles de l’humeur est difficile à préciser du fait de la variabilité de leur classification. Cependant, la prévalence des troubles bipolaires se situerait entre 1 % et 5 % tous âges confondus [7, 8], et à 3,7 % pour les troubles bipolaires de type I et II [8, 9]. Avec l’avancée en âge, leur incidence diminuerait [10] ou n’apparaîtrait diminuer que par méconnaissance [11]. Après 65 ans, la prévalence varierait de 0,1 à 19 % [11]. De diagnostic parfois difficile, les troubles bipolaires peuvent apparaître tardivement dans la vie et débuter, deux fois sur trois, par un épisode dépressif. Dans les cas restants, le début est marqué par un épisode maniaque ou, plus rarement, un épisode mixte, de diagnostic malaisé [11].

La possibilité d’une atteinte cognitive est aujourd’hui reconnue au cours de l’évolution d’une maladie bipolaire. Elle persisterait une fois sur trois [12] en dehors des périodes dysthymiques [3, 9, 13-15], de manière constante et significative [16], et même après de longues périodes normothymiques [17]. L’atteinte cognitive, lorsqu’elle existe, serait moins fréquente [1], moins importante [9] et les rémissions cognitives meilleures [16] dans les troubles bipolaires que dans la schizophrénie. Concernant les seuls troubles thymiques, une revue de la littérature des vingt dernières années n’a pas montré de différence majeure entre l’évolution cognitive des troubles bipolaires ou unipolaires [18].

La probabilité de développer une démence associée à un trouble bipolaire est indépendante de l’usage ou de l’abus d’alcool ou de drogues [19-21]. Cette précision est importante en regard du sur-risque de développer des conduites addictives aux médicaments chez ces patients et des atteintes cognitives possibles en lien avec un alcoolisme [20]. De même, le risque d’atteinte cognitive n’est pas lié au génotype de l’apolipoprotéine E [22].

Des troubles cognitifs persistants, évoluant comme une démence, seraient plus fréquents chez des sujets âgés [3, 9, 23, 24], bien que cette notion ait aussi été controversée [25]. Ils seraient d’autant plus présents que la maladie maniaco-dépressive a eu un début précoce dans la vie du sujet et une évolution sévère [9].

Objectifs de notre travail

Définir une atteinte cognitive ou un syndrome démentiel pose peu de problèmes. À l’inverse, délimiter le champ psychiatrique de ce travail est plus complexe. Nous avons écarté d’emblée les troubles psychotiques, schizophréniques ou non (selon le DSM-IV), dans lesquels l’atteinte cognitive fait partie des critères diagnostiques. Notre propos ne concerne que l’ensemble des troubles de l’humeur, au premier rang desquels les troubles bipolaires et les troubles dysthymiques (DSM-IV). Dans ce sous-groupe, nous n’avons pas considéré les conséquences cognitives de la dépression [26] ou d’un épisode maniaque (sujet déjà largement abordé dans la littérature) [27], mais l’existence de troubles cognitifs qui persistent en dehors des épisodes de troubles thymiques [12], indépendants de l’humeur et pouvant amener à discuter d’une évolution vers un syndrome démentiel. Par ailleurs, les référentiels nosographiques sont variables selon les écoles et les époques, allant de la notion de psychose maniaco-dépressive (Kraeplin 1921, par opposition à la schizophrénie « démence précoce ») puis de maladie maniaco-dépressive, aux classifications des troubles bipolaires en deux types principaux selon le DSM-IV ou beaucoup plus [8] (tableau 1). La complexité et l’évolutivité des classifications suggèrent l’absence de référentiel reconnu et constituent un obstacle à une analyse de la littérature qui recouvre sous les mêmes terminologies des tableaux parfois différents.

La difficulté à différencier une atteinte cognitive autonome des effets pharmacologiques des divers traitements psychotropes (antidépresseurs, stabilisateurs de l’humeur ou neuroleptiques) est soulignée par différents auteurs [14, 15, 25, 28], d’autant que les profils cognitifs sont souvent proches. Les troubles cognitifs décrits ne semblent cependant pas devoir être seulement reliés aux traitements [15, 25].

Il importe de considérer les troubles cognitifs isolés qui peuvent être recherchés, repérés ou décrits par les malades, et de les différencier de syndromes démentiels définis. La littérature est parfois peu claire sur cette distinction et ne considère que la description d’atteintes cognitives associées aux troubles bipolaires, sans les quantifier. Très rares sont les textes allant jusqu’à les relier à d’authentiques syndromes démentiels.

À partir d’une observation clinique, nous allons envisager les données de la littérature qui se rapportent aux atteintes cognitives et aux tableaux démentiels associés à la maladie bipolaire.
Tableau 1 Classification des troubles bipolaires. D’après [8].Table 1. Classification of bipolar disorders according to [8].

Trouble bipolaire de type I

Affection chronique de l’humeur avec succession d’états thymiques vers le pôle positif (manie) et vers le pôle négatif (dépression). Au moins un épisode maniaque franc dans l’évolution

Trouble bipolaire de type II

Forme clinique essentiellement constituée d’épisodes dépressifs et d’épisodes hypomaniaques séparés par un intervalle de temps libre

Trouble bipolaire de type III

  • Récurrence de dépressions majeures (pseudo-unipolaires) et manies ou hypomanies induites par des traitements à visée antidépressive
  • IIIa : dépression caractérisée
  • et antécédents familiaux
  • de troubles bipolaires
  • IIIb : dépression caractérisée et accès maniaques ou hypomaniaques induits
  • par un médicament


Trouble bipolaire de type IV

Personnalité cyclothymique, jamais intense

Trouble bipolaire de type V

Histoire familiale sans symptômes personnels significatifs

Trouble bipolaire de type VI

Manie unipolaire

  • Troubles dysthymiques
  • Troubles cyclothymiques


Formes cliniques atténuées d’un trouble dépressif pseudo-unipolaire (dysthymie) ou trouble bipolaire de type II (cyclothymie) : (« personnalité cyclothymique »)

États mixtes

Coexistence de critères d’épisode maniaque et d’épisode dépressif majeur (DSM-IV), tous les jours pendant au moins une semaine

Cycles rapides

Forme de trouble bipolaire I ou II avec nombre d’accès annuels supérieur ou égal à 4 (peut être induit par les antidépresseurs tricycliques)

Troubles de l’humeur à caractère saisonnier

Modalité évolutive des troubles bipolaires I et II

Troubles thymiques brefs récurrents

Dépressions ou manies brèves récurrentes : durée de quelques heures à quelques jours, avec conséquences comportementales (dipsomanie alcoolique) ou « suicidalité marquée »

L’observation

Un homme de 77 ans est examiné pour la première fois en consultation mémoire en mars 2005. Il est adressé par son psychiatre traitant pour « manque du mot, usage fréquent de périphrases » qui font craindre une maladie d’Alzheimer. Droitier, il a un niveau de scolarité secondaire et, par formation professionnelle, il a obtenu un poste directorial dans une entreprise de moyenne importance (niveau socioculturel 5 selon l’échelle de Barbizet). Retraité depuis 12 ans, il a peu d’activités régulières : promenades, amis, parfois chasse. Il vit à domicile et est autonome pour les actes de la vie quotidienne (GIR 6 ou ADL 0).

Ses antécédents sont marqués par une maladie dépressive récurrente dite « endogène » depuis plus de 30 ans. Les premières années auraient vu alterner des épisodes dépressifs et des épisodes maniaques. La notion de trouble bipolaire est retenue. Depuis au moins 8 ans n’apparaît plus qu’une symptomatologie dépressive. Actuellement euthymique, il semble stabilisé depuis plusieurs mois ou années. Par ailleurs, on note un diabète non insulino-dépendant, une maladie thromboembolique récidivante, un tabagisme à 80 paquets années arrêté depuis 4 ans et un usage simple d’alcool. Le traitement qu’il reçoit associe Anafranil® 75 mg/j, Deroxat® 2/j, Dépamide® 2/jour, Tercian® 25 mg au coucher, associés à des médicaments à visée antidiabétique et anti-hypertensive. Il a reçu par le passé des traitements variés dont Téralithe® pendant plusieurs années qui a été arrêté au moins 4 ans avant la première rencontre en consultation mémoire au profit de Dépamide®. Il semble avoir toujours reçu des antidépresseurs tricycliques depuis le début de sa maladie dépressive, ainsi que diverses benzodiazépines, aujourd’hui arrêtées depuis au moins 3 ans.

Lors de la première rencontre, sa seule plainte est de « perdre la parole » depuis six mois. Son épouse est plus précise, tolérant mal ses difficultés et finissant presque chacune de ses phrases. Elle rapporte des troubles de mémoire, un manque du mot et des difficultés dans les actes de la vie courante, notamment la conduite automobile, un manque d’intérêt et une apathie marquée. En reprenant le dossier de suivi psychiatrique des dix dernières années, les plaintes de mémoire remontent à 6 ans, avec une intensification depuis 4 ans (c’est alors qu’a émergé la verbalisation de la crainte d’une maladie d’Alzheimer) et, depuis 18 mois, des troubles du langage. L’apathie, le repli sur soi et les idées dépressives dominent dans le dossier.

L’entretien note d’emblée des difficultés de concentration, une grande distractibilité et des persévérations entre deux tâches successives. L’apathie est cotée 28/36 dans l’inventaire d’apathie [1].

La première évaluation cognitive globale montre un score de 19/30 au MMSE, le test de l’horloge n’est pas réalisable, le score à l’épreuve des 5 mots de Dubois est de 8/10 (1/5 mot en rappel libre, les autres mots fournis en rappel indicé, sans intrusion, aussi bien en rappel immédiat que différé). Les fluences verbales catégorielles ou lexicales sont effondrées. Le bilan neuropsychologique fait mention d’un ralentissement idéomoteur et de persévérations idéiques autour de la période de la seconde guerre mondiale (tableau 2). Rapidement, la mise en échec limite les investigations. La BEC96 est à 51 (norme 80), la Bref à 2/18, avec présence de comportements d’imitation. Plus précisément, il existe des difficultés de compréhension du langage oral et le discours est non fluent, avec de nombreux manques du mot, des paraphasies phonémiques, sémantiques et verbales. Le langage écrit est aussi altéré par un agrammatisme et des erreurs phonologiques. La mémoire est globalement atteinte au niveau de l’encodage et de la récupération. L’attention est très perturbée. Il existe une apraxie motrice et idéomotrice. Au niveau des fonctions exécutives, on observe des difficultés d’abstraction, d’inhibition, de programmation motrice et d’initiation. Tout cela s’inscrit dans un possible registre de syndrome frontal, avec des troubles de la flexibilité mentale, de nombreuses persévérations et une tendance au mimétisme.

Outre l’atteinte cognitive, la part comportementale est également notable, avec repli sur soi, aboulie et apathie. Peu exprimée par le patient, cette symptomatologie est difficilement subie par l’entourage.

Un bilan orthophonique met en évidence de nombreux troubles du langage oral et écrit : l’expression orale est peu fluente, le manque du mot massif, de nombreuses paraphasies de toutes catégories sont présentes et la compréhension est sévèrement atteinte. À l’écrit, des difficultés de lecture, d’écriture, de calcul et de compréhension sont observées. Quelques séances de rééducation ont été entreprises, puis rapidement arrêtées devant l’importance des difficultés et le caractère aspécifique de l’offre.

L’IRM encéphalique montrait une atrophie cortico-sous-corticale modérée sans atteinte lobaire particulière ni séquelles vasculaires notables.

Après six mois d’évolution, le score au MMSE était de 15/30. On notait une progression de l’apathie, de l’aboulie et du repli sur soi. L’humeur était considérée comme stable, intermédiaire, et le restera sur toute la suite de l’observation. Les caractéristiques de l’atteinte cognitive n’ont pas changé, le trouble langagier demeure au premier plan, l’apathie progresse et la conduite automobile a été abandonnée. Le syndrome frontal est globalement plus marqué avec des éléments comportementaux : hyperphagie, persévérations envahissantes, apathie marquée… et émergence d’épisodes d’irritabilité et d’agressivité verbale.

L’évolution au bout d’un an a encore montré une progression des troubles cognitifs (mémoire, langage…). Le MMSE était à 6/30, et le score à l’inventaire d’apathie de 30/36, sans élément dépressif marqué. Le patient a intégré temporairement un établissement d’hébergement pour personnes âgées. Dans l’établissement où il réside, le traitement a été majoré avec introduction de Risperdal® 2 mg/j. L’Anafranil® a été remplacé par du Tofranil®. Le contact verbal demeure possible, et le malade n’exprime ni plainte cognitive ni thymique, mais une fatigue massive et le désir de vivre chez lui, ce qui sera le seul sujet d’échange.

Ce tableau est donc celui d’une atteinte cognitive globale, modérément évoluée au moment de la rencontre, avec une atteinte des fonctions instrumentales (prédominant sur le langage et une atteinte mnésique qui n’apparaît pas typiquement d’allure hippocampique), une atteinte des fonctions exécutives et un syndrome frontal. Le diagnostic de syndrome démentiel pose peu de questions, mais son origine est incertaine. L’évolution apparaît rapide (perte de 4 points au MMSE sur les 6 premiers mois et de 13 points en 18 mois), même si la plainte est ancienne et l’évolution longue à relativement bas bruit. Ce malade n’a été examiné qu’à un stade évolué et les troubles dont il se plaignait n’ont été reconnus que lorsqu’ils sont devenus massifs (6 ans après la verbalisation des premières plaintes cognitives). La rapidité de l’évolution peut être en partie expliquée par l’adjonction d’effets indésirables médicamenteux au trouble cognitif. Si le profil évolutif de maladie démentielle est déjà peu simple à préciser dans un cadre bien défini comme celui de la maladie d’Alzheimer, rien n’est retrouvé dans la littérature concernant les troubles cognitifs associés à une maladie bipolaire.

À côté de l’atteinte cognitive, la symptomatologie comportementale était importante. L’émoussement émotionnel, la perte d’initiative et la perte d’intérêt (les 3 axes de l’inventaire d’apathie [29]) étaient largement présents. Il est important de ne pas confondre cette symptomatologie avec des items dépressifs [29]. Il est aussi utile de s’interroger sur le rôle des médicaments employés (antipsychotiques, sédatifs…) dans la genèse de l’apathie. Ce sont ces troubles qui ont progressé, apparaissant comme les éléments critiques pour l’équilibre familial et conditionnant les limites du maintien à domicile de ce patient.

Le tableau n’est pas celui d’une maladie d’Alzheimer habituelle. L’âge, l’évolution, le contexte et l’IRM semblent pouvoir écarter l’hypothèse d’une dégénérescence lobaire fronto-temporale ou d’une dégénérescence lobaire spécifique. La comorbidité psychiatrique amène à s’interroger sur la filiation possible entre troubles thymiques, traitements psychotropes au long cours et le tableau démentiel secondaire. La rapidité relative de l’évolution récente fait suspecter une part iatrogène surajoutée, entre les neuroleptiques, les antidépresseurs tricycliques (par leurs effets anticholinergiques) et les sédatifs multiples. Avec le recul et l’évolution, aucune autre cause de démence n’a pu être identifiée, amenant à suspecter une démence spécifique aux troubles bipolaires, ce que la littérature a déjà suggéré, en la rapprochant du concept de démence vésanique [30].
Tableau 2 Bilan neuropsychologique. Résultats des principaux tests cognitifs.Table 2. Personal case: results from the neuropsychological evaluation.

Note

Remarques

MMSE

19/30

  • - 1 point rappel immédiat,
  • - 3 rappel différé,
  • - 3 calcul…


BEC 96

51/96

Rappels

7/12

  • Rappel libre : 2/6, Reconnaissance : 5/6 (1 erreur)
  • Encodage non parfait


Apprentissage

3/12

  • Rappel libre (RL) 1 : 1/8,
  • RL 2 : 1/8, RL 3 : 2/8
  • Persévération sur une interférence rétro-active.


Orientation

8/12

- 2 : date du jour, - 2 : nom du président de la république, même avec amorçage phonologique

Manipulation

1/12

Difficultés d’inhibition : donne les items à l’endroit et commente ses activités de chaque jour de la semaine

Problèmes

7/12

Difficultés d’abstraction

Fluence

5/12

5 mots en 1 minute, puis parle de parties de chasse

Dénomination

8/12

Manque du mot avec paraphasies, la reconnaissance et la signification sont correctes

Visuo-construction

12/12

Bref

Séquences motrices

1/3

Échoue seul

Consignes conflictuelles

0/3

Imite l’examinateur : difficulté de flexibilité mentale

Go no-go

0/3

Imite l’examinateur : difficulté d’inhibition

Le bilan cognitif n’a pas été poursuivi, au vu des scores bas aux premières évaluations, de l’anxiété croissante pour ne pas aboutir à une mise en échec

Bilan orthophonique

Montréal Toulouse 86

53 manques du mot (N = 80)

Fluences de Cardebat

  • 8/27
  • 4/14


  • Catégoriel
  • Lexical


Batterie de Ducarne

Abrégée, non réalisable

Exadé de Bachy

38/90

(N < 10 erreurs)

Token Test

Non réalisable : le patient ne comprend pas les consignes

Batterie BDAE

Non réalisable : le patient ne comprend pas les consignes

Données de la littérature

Aspects neuropsychologiques

Schématiquement, l’atteinte cognitive prédominerait sur l’attention, les fonctions exécutives et la mémoire verbale. Cette revue de la littérature ne considère que le profil des atteintes cognitives associées à un trouble bipolaire, en période normothymique, même si des similitudes ont été rapportées entre les troubles cognitifs de la maladie bipolaire et de la schizophrénie [9].

Plus précisément, des troubles de l’attention-concentration sont souvent constatés [9, 11, 13, 16, 31, 32], même si d’autres études l’infirment [33]. Il existerait notamment des difficultés dans l’attention soutenue [9, 11, 13, 16] qui ont même pu être mises en avant comme une hypothèse explicative globale pour les difficultés rencontrées [32]. Des troubles de la vigilance ont été spécifiquement rapportés [9], mais c’est surtout le ralentissement idéatoire qui semble prédominer [6, 9].

L’atteinte des fonctions exécutives constituerait le second élément marquant [3, 6, 9, 13, 16, 30-32, 34]. En dehors des troubles de l’attention soutenue, ce sont surtout des difficultés de planification [3, 16], d’abstraction et de conceptualisation [9, 13, 16], de flexibilité mentale [3, 9, 13], et des difficultés du contrôle inhibiteur [3] (avec présence de persévérations [13, 16] et d’imitations [13]).

La notion de dysfonctionnement comportemental de type frontal est à noter [6, 9, 33] avec, pour certains, une symptomatologie peu marquée [6, 33], mais, pour d’autres, une spécificité de « l’inflexibilité cognitive et d’une symptomatologie corticale préfrontale » aux troubles bipolaires [9].

L’atteinte de la mémoire est plus débattue. Présente pour de nombreux auteurs [6, 9, 11, 13, 16, 33], elle serait plus fréquente dans les troubles bipolaires qu’unipolaires [9], mais les performances mnésiques globales ont aussi été considérées comme plutôt conservées par d’autres auteurs [3]. Cette atteinte concernerait la mémoire épisodique et la mémoire de travail [9, 13, 30], avec une prédominance sur la mémoire verbale [9, 16, 17, 31, 33, 34], par rapport à la mémoire visuo-spatiale [2, 6, 16, 30]. À l’inverse, la prédominance d’une atteinte mnésique en modalité visuo-spatiale a aussi été rapportée [9, 25]. Cette distinction dans la typologie de l’atteinte mnésique a voulu aider à différencier les atteintes cognitives satellites d’un trouble affectif (touchant plutôt la mémoire épisodique, de travail et verbale) de celles d’un trouble schizophrénique (atteignant plus la mémoire visuo-spatiale) [9]. Cette catégorisation demeure cependant bien incertaine.

L’atteinte du langage est fréquente [6, 9]. Cependant, la littérature est beaucoup moins précise sur ce point que sur les précédentes fonctions abordées.

Aspects neuro-anatomiques

La survenue de plusieurs épisodes de dépression a été associée à une atrophie de l’hippocampe [35]. À partir de ce constat et de la place des atteintes hippocampiques dans les atteintes cognitives de la maladie d’Alzheimer, un parallèle a été proposé entre d’éventuels aspects neuro-anatomiques ou neuro-fonctionnels spécifiques aux troubles bipolaires et les déficits cognitifs qui leur sont reliés.

Dans les troubles bipolaires, diverses atteintes ont pu être notées. Un dysfonctionnement latéralisé à l’hémisphère droit a été avancé par plusieurs revues de la littérature [9, 24], et plus particulièrement en électroencéphalographie, des anomalies latéralisées en temporal droit. Cette latéralisation est cependant largement discutée [9, 36], et des constatations inverses proposées (atteinte occipitale gauche prédominante) [25].

Un trouble bipolaire non traité conduit à des changements physiopathologiques des tissus cérébraux, comme l’ont montré des études neuroradiologiques et neuro-anatomiques [2]. Des anomalies morphologiques ont été mises en évidence par l’IRM [2], comme des changements volumétriques témoignant d’une atrophie des régions frontales et temporales [2], un élargissement des ventricules [9]. Chez l’enfant présentant un trouble bipolaire, il a été observé une involution des systèmes du lobe frontal, supportant la mémoire de travail [37] et les fonctions exécutives dont l’attention [24], et du lobe médio-temporal supportant la mémoire verbale [37].

Ces anomalies seraient localisées au niveau de la substance blanche sous-corticale [31], plus particulièrement frontale [24]. Les atteintes de la substance blanche seraient plus communes que dans les troubles schizophréniques [9], mais leur l’origine reste inconnue [23]. L’atteinte de la substance grise se localiserait au cortex préfrontal dorsolatéral et ventromédian [2, 14], à l’hippocampe [9, 31], l’amygdale [31] (régions limbiques) et aux noyaux gris centraux [24, 31].

L’imagerie fonctionnelle montre plutôt des hypodébits frontaux [6, 9, 36, 38] (plus présents que dans la maladie d’Alzheimer [6]) et temporaux [9], ainsi que des anomalies fonctionnelles sous-corticales [9, 36, 38], limbiques [36, 38] et cérébelleuses [38].

Ces atteintes aboutissent à une involution des systèmes frontaux, temporaux et sous-corticaux [9] et à un dysfonctionnement des circuits frontaux, sous-corticaux et des circuits cortico-limbiques [2, 9].

Étiopathogénie

L’origine de l’atteinte cognitive qui apparaît au cours de l’évolution d’un trouble bipolaire demeure inconnue. Plusieurs hypothèses ont pu être émises, mais très peu de données apparaissent sur les mécanismes physiopathologiques supposés. Les hypothèses concerneraient notamment des atteintes glutamatergiques, ainsi que des dommages dus à un haut niveau de glucocorticoïdes qui inhiberaient la neurogenèse (hippocampique particulièrement) [2].

L’hypothèse la plus souvent retenue modélise l’atteinte cognitive comme la résultante d’une « toxicité » neurologique cumulative [9, 13, 24] des épisodes de variations de l’humeur. Ce modèle se rapproche de ce qui est parfois mis en avant entre épilepsie pharmaco-résistante, atteinte cognitive et anomalies neuro-anatomiques, notamment au niveau de l’hippocampe. Plusieurs données épidémiologiques soulignent le facteur de risque d’atteinte cognitive que constituerait le nombre d’épisodes dysthymiques passés chez un patient présentant un trouble bipolaire [3, 9, 13, 24, 25, 39]. Le type d’épisode thymique est discuté avec, pour certains, un rôle délétère du nombre d’épisodes maniaques [13, 24, 31] et, pour d’autres, le nombre d’épisodes dépressifs [2, 13, 29], voire l’existence au long cours d’une dépression infra-clinique subintrante persistante [31]. La notion de cascade neurochimique négative dans les troubles thymiques [9] a été avancée.

La seconde piste, déjà évoquée, est celle d’un effet latéral des traitements employés, plutôt que celle d’une entité pathologique distincte. Ce raccourci à la seule iatrogénie ne semble pas pouvoir être isolément retenu [15, 25], bien que rien n’affirme une telle exclusion. Cette question mérite au minimum d’être largement prise en compte comme facteur aggravant potentiel [9, 13].

La troisième possibilité suppose un substratum neuro-anatomique commun, faisant référence aux atrophies hippocampiques observées dans certaines dépressions, et à la latéralisation hémisphérique des troubles [9]. Le point de départ serait alors une anomalie du neurodéveloppement, cause commune aux troubles bipolaires et aux troubles cognitifs [13, 24]. Dans cette hypothèse, le déficit neuropsychologique serait le point central de la maladie bipolaire [9], puis de l’atteinte cognitive.

Une dernière éventualité, en se situant du point de vue fonctionnel, pourrait se référer à la notion de compromis démentiel [40] et à son extrapolation à la maladie maniaco-dépressive. Après ou à côté de mécanismes dépressifs, une personne (âgée) pourrait utiliser dans ses interrelations, des mécanismes plus archaïques, dont la présentation déficitaire. Ploton [40] suggère que la présentation déficitaire pourrait s’apparenter à la dépression « puisqu’elle remplit la même fonction relationnelle... mais à quel prix », introduisant la notion de « dépression manquée », et l’alternative « de se soumettre » (et pouvoir déprimer), ou « de se démettre » (et devenir dément). La question de la démence étant considérée en terme psychologique comme « celle d’une existence préservée, mais privée de contenu mental par invalidation de la pensée ». Le compromis démentiel s’opérant avec les autres, mais aussi avec soi-même, autour de la question du « deuil de soi » [40]. Alors « là où il y aurait matière à dépression, et où elle a peut-être échoué », tout se passe comme si ne pas penser (à sa propre mort) devenait nécessaire et pour cela nécessiterait de ne pas penser du tout [40], ce que Maisondieu formulait par : « Éviter la mort de l’esprit n’est envisageable qu’en acceptant d’avoir la mort présente à l’esprit » [41].

La question des médicaments

Si la maladie bipolaire peut être associée à l’apparition de troubles cognitifs, les divers traitements psychotropes utilisés dans cette indication modifient aussi très largement la cognition. De là découle la question peu soluble de vouloir différencier les troubles liés à la maladie de ceux qui sont liés aux traitements (effets attendus, effets latéraux ou iatrogénie). Cela concerne principalement les normothymiques (lithium et anti-convulsivants), les antidépresseurs, les antipsychotiques, sans oublier les autres psychotropes qui peuvent être associés ni les médicaments non psychotropes pouvant modifier la cognition. Les effets cognitifs rencontrés peuvent être transitoires et brutaux dans le cadre de syndromes confusionnels, transitoires et progressifs mais régressifs (pseudo-démence) ou fixés (allant jusqu’à d’éventuels tableaux démentiels) [42]. De même, les effets peuvent varier entre une prise unique, un traitement au long cours ou effets persistants à distance de l’arrêt (et en dehors du sevrage) [28]. Enfin, les altérations cognitives peuvent être aussi liées aux effets pharmacologiques recherchés : sédation et baisse de vigilance notamment.

En premier lieu, le lithium est utilisé depuis longtemps en thérapeutique, depuis la fin du XIXe siècle dans le traitement des accès maniaques et depuis 1968 dans la prévention de rechutes de la maladie bipolaire [43]. Alternativement, le lithium a pu être considéré comme neuroprotecteur ou neurotoxique. Un rôle possible de la lithiothérapie prolongée dans la constitution de syndromes démentiels (pseudo-démences régressives comme démences fixes) a été avancé [43], sans qu’un profil cognitif particulier ne soit identifié. À moindre titre, beaucoup de patients sous lithium se plaignent de lenteur idéatoire [44]. Une revue de la littérature de 1968 à 2000 a retenu l’existence de ralentissement idéomoteur en lien avec le lithium [44, 45], d’une tendance à l’altération de la mémoire verbale [44], et peut-être d’autres légers déficits de mémoire [45]. Cela a conduit à proposer la réalisation d’un bilan psychométrique avant la mise sous lithium [43]. La question de la corrélation entre le niveau des troubles observés et la lithémie (sérique ou érythrocytaire) est ouverte. La littérature apporte peu de réponses [46], en dehors des circonstances de surdosage ou d’intoxication [47]. L’idée d’utiliser les moindres posologies efficaces (à la place d’un objectif de niveau de lithémie) a été suggérée, notamment chez le sujet âgé [46].

À l’opposé, il existe un postulat d’effet neuroprotecteur du lithium [22, 45] et de stimulation de la neurogenèse hippocampique [48]. Des études de suivi longitudinal de patients sous lithium ont objectivé des profils cognitifs stables [11]. Parmi les différentes hypothèses physiologiques soutenant cet effet neuroprotecteur, l’augmentation de recapture du glutamate, amenant à diminuer sa concentration extra-cellulaire et de là une « excito-toxicité » induite, a été avancée [2]. Le lithium a été, par ailleurs, proposé comme option thérapeutique dans des maladies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer, de Huntington… Dans la maladie bipolaire, le lithium a aussi été proposé pour aider à prévenir les dommages neuronaux et tissulaires dans le cerveau des patients [2].

Les anticonvulsivants ont surtout été étudiés dans le cadre de l’épilepsie et, le plus souvent, les données ne sont qu’extrapolées aux troubles bipolaires [45]. Valproate (Dépakine®), carbamazépine (Tégrétol®), oxcarbamazépine (Trileptal®), ont des effets cognitifs modérés sur l’attention et la concentration [31] ou la mémoire verbale [45], mais les personnes âgées y seraient plus sensibles [28]. Les posologies qui sont utilisées dans les troubles bipolaires (et les taux sériques obtenus plus bas), inférieures à celles du traitement de l’épilepsie, pourraient expliquer une moindre présence de troubles cognitifs. La lenteur idéatoire constatée sous lithium disparaîtrait sous valproate [45]. Des observations de déclin cognitif marqué (pseudo-démence régressive) ont aussi été rapportées sous valproate [49]. À l’inverse, un effet neuroprotecteur du valproate a aussi été suggéré, car il atténuerait la progression clinique de maladies d’Alzheimer [50]. Les nouveaux anticonvulsivants , essentiellement lamotrigine (Lamictal®) et gabapentine (Neurontin®), n’auraient que très peu ou pas d’effets cognitifs délétères, voire amélioreraient la cognition dans les troubles bipolaires [45]. Toutefois, des atteintes cognitives reliées au topiramate (Epitomax®) ont aussi été rapportées [45]. Un profil d’innocuité de la lamotrigine dans les troubles bipolaires a été suggéré par rapport aux autres médicaments de cette classe [51]. Quoiqu’il en soit, ces données contradictoires sont difficilement interprétables dans le cadre des maladies bipolaires. En corollaire, il est possible de suggérer l’intérêt de se méfier des effets sur la cognition des associations thérapeutiques dans cette classe et surtout à posologie élevée.

Les antidépresseurs ne seraient généralement pas associés à des atteintes cognitives, sauf les antidépresseurs tricycliques de par leurs effets anticholinergiques [29, 45] responsables de tableaux confusionnels aigus ou chroniques [42]. Les antidépresseurs à polarité sédative, par la baisse de vigilance induite, peuvent aussi avoir des conséquences néfastes sur la cognition (tricycliques : amitryptiline - Laroxyl® ou non tricycliques : miansérine - Athymil®, mirtazapine - Norset®) [28]. Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRSS) augmenteraient la consolidation mnésique et les performances de la mémoire à long terme [45]. Tout comme les inhibiteurs spécifiques de la monoamine oxydase, ils ont moins d’effets secondaires [52, 53] et pourraient améliorer le fonctionnement cognitif global par des mécanismes différents de l’effet antidépresseur [53]. Parmi les IRSS, certains travaux suggéreraient la supériorité de la sertraline (Zoloft®). Peu de choses sont connues des effets à long terme des antidépresseurs [54, 55], l’essentiel des travaux sur la tolérance ne portant que sur le court terme. Les effets latéraux des antidépresseurs à long terme existent, parmi lesquels des atteintes cognitives avec apathie et dysfonctionnement de la mémoire de travail ont été décrits [55]. Là encore les IRSS et les antidépresseurs atypiques (venlafaxine - Effexor®) auraient une meilleure tolérance à long terme que les antidépresseurs tricycliques [55].

Pour les antipsychotiques, la situation est plus complexe et les données de la littérature sont parfois contradictoires. Ils ont des effets délétères sur la mémoire, l’attention, les apprentissages et les fonctions exécutives [56]. Ces atteintes doivent être considérées en fonction des troubles cognitifs liés à la pathologie sous-jacente elle-même. Ils seraient surtout observés dans la schizophrénie, mais beaucoup moins dans les troubles bipolaires [45, 56]. Le fonctionnement cognitif de malades bipolaires a pu aussi être considéré comme inchangé sous neuroleptiques conventionnels [31]. Les déficits constatés seraient plutôt liés aux traitements anticholinergiques associés (correcteurs) qu’aux neuroleptiques eux-mêmes [28, 31]. Les neuroleptiques peuvent toutefois avoir, par eux-mêmes, des effets anticholinergiques, même parmi les antipsychotiques atypiques (clozapine - Leponex® ou olanzapine - Zyprexa®[28]), ou des effets sédatifs propres, délétères sur la cognition. Plusieurs études indiquent que les neuroleptiques de seconde génération n’auraient pas les mêmes inconvénients que les neuroleptiques de première génération. Des différences significatives en faveur de la rispéridone (Risperdal®) ont été montrées dans des troubles bipolaires stables, notamment sur le trail making test et les capacités occupationnelles [45]. Ils pourraient même améliorer les performances cognitives (attention, langage, fonctions exécutives) [45, 56], essentiellement, là encore, dans le cadre de la schizophrénie et pas forcément dans les troubles bipolaires. Les troubles bipolaires nécessitant des antipsychotiques au long cours conservent de meilleures capacités de flexibilité cognitive et d’adaptation occupationnelle sous rispéridone par comparaison avec des neuroleptiques conventionnels [57]. Le mécanisme de cette amélioration n’est pas univoque et de multiples hypothèses existent [45]. Par ailleurs, rappelons que les antipsychotiques (même de seconde génération) ont un profil moins favorable que les normothymiques habituels (anticonvulsivants ou lithium) dans la prévention des rechutes de troubles bipolaires [45, 56] et ils ne sont pas recommandés dans ce but [56]. Il a enfin pu être préconisé de réaliser une évaluation neuropsychologique sommaire avant la mise en route d’un traitement neuroleptique, puis de manière semestrielle ou annuelle. Cette évaluation donnant des indications précieuses quant à la capacité du sujet à affronter des problèmes quotidiens, il est nécessaire d’en tenir compte dans l’adaptation du traitement [56]. N’oublions pas non plus que, dans un cadre voisin, celui de la démence dégénérative, il a été démontré que les neuroleptiques conventionnels induisaient un déclin cognitif [58].

Toutes les benzodiazépines, essentiellement celles qui possèdent une demi-vie longue, ont été incriminées dans la survenue de troubles mnésiques [28] et peuvent développer ou aggraver une démence [42, 52]. Même si la notion de tolérance a pu rassurer sur ces effets lors d’administrations répétées, de fortes doses pendant une période prolongée ont un effet délétère sur la mémoire, les performances visuospatiales et l’attention. Après arrêt du traitement, la persistance de troubles mnésiques chez des patients usagers chroniques a été observée dans une méta-analyse, 6 mois après sevrage de traitements prolongés [28].

Les correcteurs des neuroleptiques, anticholinergiques, ont des effets néfastes sur la cognition [28], et ne devraient plus être utilisés.

À l’opposé des effets cognitifs des psychotropes, et pour être exhaustif, évoquons les hypothétiques effets psycho-actifs sur l’humeur des anticholinestérasiques. Si certaines observations le suggèrent à travers des variations thymiques qui leur ont été reliées [59, 60], rien n’est démontré à ce propos. Les anticholinestérasiques pourraient avoir des effets sur l’humeur à travers leurs résultats sur l’attention. De là, rien ne permet d’affirmer qu’une part de l’effet des anti-démentiels pourrait être liée à leur effet sur la thymie ou sur la motivation, ce qui améliorerait les performances cognitives.

Quelles conséquences pour le thérapeute ?

Si l’existence de troubles cognitifs pouvant aller jusqu’à des syndromes démentiels est reconnue dans l’évolution de troubles bipolaires, la question de leur approche de soins se pose : soins préventifs, soins curatifs ? Notons d’emblée que si la littérature aborde la description et l’épidémiologie de ces troubles cognitifs, très rares sont les publications abordant leur traitement.

Le soin adapté du trouble bipolaire, avec déjà les conséquences en terme de bien-être du malade, apparaît primordial. La prévention des troubles cognitifs de la maladie bipolaire par les normothymiques et le lithium a été proposée. Le mécanisme en est inconnu entre effet neuroprotecteur, effet pharmacologique direct ou bénéfices liés simplement à l’équilibre de la maladie bipolaire, n’exposant pas aux variations de l’humeur et à d’éventuels dommages induits [48].

Des anticholinestérasiques ont été essayés dans diverses indications. D’abord dans le traitement des épisodes maniaques résistants [61] (donépézil - Aricept® essentiellement ou galantamine - Reminyl®), sans résultats décisifs. Par ailleurs, le donépézil a aussi été incriminé dans la survenue d’épisodes maniaques [59, 60]. Le donépézil a été employé dans une série limitée pour la prévention des troubles de mémoire induits par les psychotropes chez des patients présentant un trouble de l’humeur stabilisé [60]. La galantamine a été utilisée dans une série « pilote » de quatre patients bipolaires avec troubles cognitifs [62] avec un bénéfice suggéré. Les études de validation restent à conduire et, actuellement, il n’y a pas d’indication ni d’éléments allant vers une indication des anticholinestérasiques dans le traitement ou la prévention des atteintes cognitives en lien avec des troubles bipolaires (ou plus largement affectifs).

Dans toute la littérature revue, un seul article évoque dans sa conclusion, sans en développer les modalités, le bénéfice éventuel à proposer pour ces patients une « réhabilitation neuropsychologique, afin de minimiser les effets des dysfonctionnements cognitifs sur le fonctionnement global» [31]. Cette approche clinique non pharmacologique pourrait cependant, et pas seulement selon des techniques neurocognitives, avoir une place dans les soins à ces patients présentant au premier chef un trouble psychopathologique.

Conclusion

L’observation décrit un tableau démentiel évoluant sur au moins 6 ans dans le cadre d’une maladie bipolaire connue depuis au mois 30 ans. Le profil cognitif est particulier, avec atteinte de la mémoire, du langage, syndrome dysexécutif et symptomatologie frontale où l’apathie prédomine.

La littérature décrit des atteintes cognitives dans le cadre de troubles bipolaires. Les profils cognitifs peuvent concorder avec l’observation présentée, mais la littérature est assez pauvre sur le degré des atteintes cognitives et leur retentissement depuis des troubles infracliniques jusqu’à un syndrome démentiel constitué. Seule une communication fait état de « démence spécifique aux troubles bipolaires, peu évolutive, de type sous-cortical [30] ». Le rapprochement avec certaines dégénérescences lobaires fronto-temporales a aussi été proposé. L’aspect en imagerie fonctionnelle pourrait corroborer cette hypothèse. Il demeure nécessaire de conduire des études cliniques sur la filiation de ces troubles. La reconnaissance d’atteintes cognitives dans l’évolution de maladies bipolaires est importante pour ne pas négliger ces signes en les qualifiant de traits hypocondriaques ou phobiques… Si l’existence de troubles cognitifs est reconnue dans l’évolution de maladies bipolaires, des syndromes démentiels constitués sont supposés pouvoir en découler.

Cette démence spécifique serait caractérisée par une atteinte cognitive centrée sur l’attention, les fonctions exécutives, la mémoire verbale et le langage, ainsi qu’une fréquente atteinte comportementale essentiellement de type frontale. Le support anatomique serait localisé dans les régions fronto-temporales et sous-corticales.

Le diagnostic repose donc sur celui d’un syndrome démentiel et certaines spécificités du profil cognitif. L’absence d’autre cause de démence retrouvée, même avec le recul est un élément contributif.

L’approche thérapeutique ne semble pas laisser de place aux anticholinestérasiques et l’apport de traitements non médicamenteux mériterait d’être étudiée. L’approche thérapeutique du trouble bipolaire semble beaucoup plus pertinente. Stabiliser l’humeur, éviter les accès thymiques, pourrait être un important élément d’intervention et de prévention des atteintes cognitives dans les troubles bipolaires. Ce n’est qu’une extrapolation à cette heure et des études sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse. L’intérêt de conduire de manière optimale un traitement normothymique entre anticonvulsivants de seconde génération ou lithium, et plutôt sans antipsychotiques de nouvelle génération (dans cette indication), peut apparaître nécessaire.

L’importance de l’intrication avec les effets des médicaments psychotropes nous semble particulièrement forte. C’est peut-être là l’enjeu essentiel de ce tableau démentiel spécifique, s’il doit être retenu. Connaître et optimiser le maniement des médicaments psychotropes, appliquer les recommandations habituelles, notamment sur l’absence d’intérêt d’associer des psychotropes de même classe, privilégier les psychotropes de seconde génération (antidépresseurs, antipsychotiques voire anticonvulsivants), bannir les anticholinergiques et limiter au maximum (voire exclure) les psychotropes à effets anticholinergiques (au premier rang desquels les antidépresseurs tricycliques) sont autant de propositions utiles. Les démences liées aux troubles bipolaires ne peuvent pas se réduire à la seule iatrogénie, mais la part iatrogène à court, moyen ou long terme des traitements classiquement employés peut être grande. Elle se surajoute et précipite l’évolution de l’atteinte cognitive spécifique sous-jacente.

En dernier lieu, la première hypothèse soulevée d’une association simplement fortuite de deux affections fréquentes ne peut pour autant être exclue. Cependant, elle limite à elle seule l’attention, les précautions et la démarche médicale. Ce ne pourrait être qu’un diagnostic d’exclusion, si aucun lien neuropathologique ne pouvait être confirmé, et si toute iatrogénie était exclue de la pratique clinique.

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