ARTICLE
Auteur(s) :, Mariane de
Montalembert*
Service de pédiatrie générale, hôpital Necker Enfants Malades,
149 rue de Sèvres, 75015 Paris
Les hémoglobinopathies nécessitant les apports transfusionnels les
plus élevés sont les syndromes thalassémiques et drépanocytaires
majeurs. Dans ces pathologies caractérisées par un défaut de
production de l’hémoglobine et responsables d’une anémie
hémolytique chronique, la disponibilité et la qualité des apports
transfusionnels jouent un rôle pronostique considérable. Des
apports transfusionnels insuffisants, la transmission d’infections
virales, la surcharge en fer sont en grande partie responsables de
la morbidité et de la mortalité des ces affections. La stratégie
transfusionnelle chez les patients thalassémiques s’est peu
modifiée ces dernières années, alors que les indications
transfusionnelles chez les patients drépanocytaires ont très
substantiellement changé. Les complications des transfusions
répétées ont aussi évolué, avec notamment dans les pays développés
une diminution considérable du risque de contamination virale. Les
risques résiduels justifient toutefois la recherche active
d’alternatives, tant aux transfusions ponctuelles qu’aux programmes
de transfusions mensuelles.
Thalassémies
Physiopathologie
Les syndromes thalassémiques regroupent des anomalies quantitatives
plus ou moins sévères de la synthèse des chaînes de globine. Ils
prédominent dans le Bassin méditerranéen et en Asie, où leur
fréquence les met au premier rang mondial des maladies monogéniques
[1]. Leur transmission est le plus souvent de type autosomique
récessif. Selon la chaîne de globine insuffisamment synthétisée, on
distingue les α- et β-thalassémies. Les syndromes thalassémiques
sont la conséquence du déséquilibre de synthèse entre les chaînes α
et non α : une α-thalassémie est caractérisée par un
rapport α/non α inférieur à 1, une β-thalassémie par
un rapport α/non α supérieur à 1. Dans les formes
symptomatiques de thalassémie, l’excès relatif de chaînes
« célibataires » forme des polymères peu solubles dans
l’érythroblaste, responsables d’une érythropoïèse inefficace. Il en
résulte une hypersécrétion d’érythropoïétine qui stimule
l’érythropoïèse et suscite une hyperplasie avec expansion
érythroblastique caractéristique des thalassémies. L’anémie est la
résultante de deux mécanismes : une dysérythropoïèse et une
hyperhémolyse. L’importance de ces manifestations est très variable
suivant les patients, conséquence tant de l’anémie chronique
(pâleur, asthénie) que de l’hyperplasie érythroïde compensatrice
(hépatosplénomégalie, déformations osseuses…). Les transfusions
peuvent donc avoir deux objectifs, corriger l’anémie et réduire
l’érythropoïèse inefficace.
Sur le plan clinique, on distingue les patients thalassémiques
atteints :
- – d’une forme majeure de la maladie (certaines
thalassémies β homozygotes et hétérozygotes composites) : leur
production spontanée d’hémoglobine (Hb) est très faible.
L’espérance de vie des malades thalassémiques majeurs non ou
insuffisamment transfusés n’excède pas une ou deux décennies,
- – d’une forme intermédiaire (certaines thalassémies β
homozygotes et hétérozygotes composites, les thalassémies α avec
déficience de 3 gènes ou hémoglobinose H, les hétérozygotes
composites E-β thalassémiques) ; les formes intermédiaires
conservent une petite production d’Hb et les indications
transfusionnelles sont plus nuancées. On en rapproche aussi les
β-thalassémies intermédiaires de transmission dominante, dues à des
mutations de type hyperinstable, qui ont le plus souvent un tableau
clinique de thalassémie intermédiaire.
La France a été le siège d’une émigration assez importante de
personnes originaires de pays à forte prévalence du trait
thalassémique. Une analyse récente [2] recensait 362 patients
β−thalassémiques, 249 porteurs d’une forme majeure,
81 d’une forme intermédiaire, 32 E-β−thalassémiques.
Parmi les 249 patients atteints d’une forme majeure, 42
avaient bénéficié d’une greffe de moelle, et 207 étaient transfusés
régulièrement. L’allongement de l’âge moyen des malades
thalassémiques majeurs, 20 ans dans cette étude française, est
expliqué par l’amélioration des thérapeutiques, la diminution des
flux migratoires, et aussi l’existence d’un diagnostic prénatal
proposé aux couples identifiés « à risque ».
Traitement transfusionnel
La caractérisation du défaut moléculaire au niveau du génome
β-globine ne permet pas, en règle générale, de prédire la sévérité
clinique, qui dépend de nombreux autres facteurs tels que le nombre
de gènes α et le niveau de synthèse des gènes γ. De ce
fait, la classification repose avant tout sur les besoins
transfusionnels. Les hémogrammes sont surveillés régulièrement dans
les premières semaines qui suivent le diagnostic de thalassémie, et
la décision de transfuser un patient régulièrement est prise quand
le taux d’Hb descend en dessous de valeurs compatibles avec une
activité normale. On a proposé que le critère de β-thalassémie
majeure soit la nécessité de 8 transfusions ou plus par an
[3].
Syndromes thalassémiques majeurs
La majorité des patients thalassémiques majeurs sont transfusés
régulièrement dès leur première année de vie. L’observation de la
réponse clinique et hématologique aux premières transfusions permet
de déterminer l’importance et la fréquence des apports
transfusionnels. On sait qu’en règle générale le maintien en
permanence d’un taux d’Hb au-dessus de 10 g/dL permet des
activités scolaires, ludiques ou professionnelles normales, et
empêche l’apparition de l’hyperplasie érythroïde responsable des
déformations morphologiques. Ce seuil est respecté en général grâce
à l’apport de 15 mL/kg de concentrés érythrocytaires toutes
les 3 semaines ou de 20 mL/kg toutes les 4 semaines.
Les risques immunologiques, infectieux et de surcharge en fer liés
à la transfusion ont conduit à ne pas choisir de valeur plus élevée
pour le taux d’Hb, alors que cela avait été proposé par les
partisans de stratégies « supertransfusionnelles ». À
l’inverse, chez l’adulte, le seuil transfusionnel peut être un peu
moins haut (8 à 9 g/dL). L’évolution des taux d’Hb pré- et
post-transfusionnelles doit être analysée par rapport aux quantités
sanguines transfusées. Une consommation de l’ordre de
150-200 mL/kg/an de concentrés érythrocytaires maintient
normalement le taux d’Hb moyen proche de 12 g/dL. Une
consommation supérieure à 200 mL/kg/an doit faire rechercher
la cause de l’inefficacité transfusionnelle, souvent due à un
hypersplénisme, qui conduit habituellement à pratiquer une
splénectomie. La consommation en concentrés érythrocytaires peut
être diminuée de 30 % par une splénectomie motivée par un
hypersplénisme [4]. L’apparition d’un auto-anticorps est possible
et peut aussi se traduire par une majoration des besoins
transfusionnels.
La sélection de globules rouges jeunes (néocytes), envisagée
pour espacer l’intervalle entre les transfusions, a été abandonnée
car elle multipliait le nombre de donneurs de sang, et donc le
risque infectieux. Le même problème complique l’utilisation de
l’érythraphérèse chez les patients thalassémiques majeurs, alors
que cette technique limite l’accumulation du fer [5].
Syndromes thalassémiques intermédiaires
Les patients atteints de thalassémie intermédiaire ont une
production résiduelle d’hémoglobine de l’ordre de 6-11 g/L ne
requérant pas de transfusions mensuelles. Une infection, une
érythroblastopénie, une carence en folates peuvent nécessiter une
transfusion ponctuelle. On peut proposer des transfusions
régulières, souvent trimestrielles, si l’anémie chronique retentit
sur le niveau d’activité, la scolarité, le développement
staturo-pondéral, le modelage osseux. Des transfusions sont parfois
nécessaires pendant la grossesse. L’apparition de besoins
transfusionnels peut aussi traduire un hypersplénisme qui sera
traité par splénectomie.
Alternatives à la transfusion sanguine
Quelques observations, incluant en règle générale peu de malades,
ont rapporté la possibilité de sevrage transfusionnel chez des
patients thalassémiques intermédiaires, voire majeurs, sous agents
réactivant la synthèse d’hémoglobine fœtale (l’hydroxyurée
principalement) [6, 7]. L’étude des déterminants de la réponse à ce
type de thérapeutique est en cours.
Drépanocytose
La transfusion sanguine est un traitement essentiel de la
drépanocytose, tant par la correction d’une éventuelle aggravation
de l’anémie chronique que par la possibilité de remplacer des
hématies falciformes circulant mal par des hématies déformables
circulantes.
Plus de 60 % des patients homozygotes SS ont été transfusés
au moins une fois avant l’âge de 18 ans, et respectivement
17 % et 45 % de ceux SC et S/β-thalassémiques [8]. Les
indications transfusionnelles ont été largement modifiées ces
dernières années, mais tout patient drépanocytaire peut nécessiter
un jour une transfusion et doit avoir des documents
immunohématologiques appropriés et mis à jour.
La transfusion a trois modes d’application : la transfusion
sanguine simple, l’échange transfusionnel ponctuel, l’échange
transfusionnel chronique.
Transfusion sanguine simple
Le taux moyen d’hémoglobine des patients drépanocytaires
homozygotes est de 8 ± 1 g/dL. Les réticulocytes
sont supérieurs à 200 000/mm3. Cette valeur permet une
croissance et une activité normales. À l’état basal, les variations
individuelles du taux d’Hb sont assez faibles, et chaque patient
est caractérisé par une certaine valeur de son Hb. On a montré que
les personnes ayant les taux les plus hauts d’Hb ont plus de crises
douloureuses, alors qu’en revanche, le risque d’accident vasculaire
cérébral et la mortalité sont plus élevés chez celles ayant à
l’état basal pendant la deuxième année de vie une Hb inférieure à
7 g/dL [9]. En conséquence, on a proposé de diminuer le taux
d’Hb par des saignées chez les patients souffrant de fréquentes
crises douloureuses ayant plus de 12 g/dL, essentiellement des
patients SC. On discute l’utilisation de l’hydroxyurée, qui majore
en moyenne d’1 g/dL le taux d’Hb, chez les patients souffrant
d’une anémie profonde.
Une diminution du taux d’Hb par rapport à l’état basal peut
relever de plusieurs mécanismes : une carence en fer ou en
folates, une accentuation de l’hémolyse, une infection à parvovirus
B19, une séquestration splénique. Ces trois dernières causes sont
abordées plus en détails ci-dessous.
Accentuation de l’hémolyse
Elle survient lors d’un épisode infectieux ou d’une crise
douloureuse par exemple. L’hyperréticulocytose est maintenue.
L’indication transfusionnelle est discutée en fonction de la
tolérance de l’anémie et de l’amplitude de la réponse
réticulocytaire.
Infection à parvovirus B19
L’incidence des infections à parvovirus B19 en pédiatrie est de
11,3/100 patients-années. La contagiosité intrafamiliale est
importante. Cinquante-neuf pour cent des patients âgés de plus de
15 ans ont une sérologie positive pour ce virus. Soixante-sept
pour cent des infections à parvovirus B19 induisent une
érythroblastopénie, les modifications hématologiques étant mineures
dans les autres cas. En cas d’érythroblastopénie, la
réticulocytopénie conduit au diagnostic et la transfusion est
indispensable, car il n’y a pas de correction spontanée rapide de
l’anémie. L’association à l’érythroblastopénie d’une séquestration
splénique aiguë ou d’un syndrome thoracique aigu n’est pas rare
(respectivement 19 % et 12 % des cas). Beaucoup d’équipes
préconisent une surveillance annuelle de la sérologie du parvovirus
B19 [10, 11].
Séquestration splénique
Elle survient exclusivement chez l’enfant dans la forme SS, parfois
plus tard dans la forme SC. Elle peut être aiguë : le
diagnostic repose sur l’association d’une augmentation franche du
volume de la rate (par définition de plus de 2 cm) et d’une
diminution d’au moins 2 g/dL du taux d’Hb. Une séquestration
splénique aiguë est une urgence où la rapidité de la mise en place
de la transfusion conditionne le pronostic vital. Près de 10 %
des épisodes ont un pronostic fatal. Le taux d’Hb
post-transfusionnel peut être plus élevé que les apports sanguins
ne le faisaient prévoir, car la transfusion peut s’accompagner d’un
relargage brutal des hématies séquestrées par la rate.
La séquestration peut se faire aussi sur un mode chronique. La
splénomégalie s’accompagne d’une diminution du taux d’Hb par
rapport à sa valeur basale, et souvent d’une thrombopénie. L’anémie
chronique sévère est souvent bien tolérée, mais il existe un risque
d’aggravation aiguë. De plus, une séquestration aiguë a tendance à
récidiver, parfois sur un fond de séquestration chronique. Il
n’existe aucune étude contrôlée sur la prévention des récidives, si
bien que les attitudes se fondent sur des expériences plus ou moins
consensuelles. Il est de règle, après un premier épisode de
séquestration aigu, de se limiter à une éducation répétée des
parents, leur enjoignant de se rendre en urgence à l’hôpital en cas
d’accentuation de la pâleur et/ou d’augmentation du volume de la
rate. Beaucoup d’équipes recommandent en cas de récidive la mise en
œuvre d’un régime de transfusions mensuelles jusqu’à ce que
l’enfant atteigne un âge où la splénectomie est moins grevée de
risque infectieux, 2 ans pour certains auteurs, 5 ans pour les
autres. Toutefois, les transfusions mensuelles mettent
incomplètement l’enfant à l’abri des récidives de séquestration
[12, 13].
L’échange transfusionnel ponctuel
Il s’agit d’un acte transfusionnel associant une saignée et une
transfusion, dont l’objectif est de diminuer le taux d’HbS tout en
n’augmentant pas, ou peu, l’hématocrite. On sait, en effet, que la
viscosité sanguine, déjà supérieure à la normale chez les
drépanocytaires, s’élève proportionnellement à l’hématocrite. La
distribution d’oxygène aux tissus diminue quand l’hématocrite
dépasse 40 % [14]. On a observé en effet des accidents
vaso-occlusifs, voire des accidents vasculaires cérébraux (AVC)
secondaires à une augmentation post-transfusionnelle franche du
taux d’Hb au-dessus de sa valeur habituelle [15].
L’échange transfusionnel est parfois prescrit en urgence, pour
enrayer l’extension d’un processus occlusif, ou de façon
programmée, pour préparer un patient à un acte chirurgical.
Échange transfusionnel ponctuel urgent
Son indication dans certaines complications est l’objet d’un
consensus, sans toutefois que cette thérapeutique n’ait fait
l’objet d’études randomisées.
Il s’agit essentiellement des accidents vasculaires cérébraux,
ischémiques ou hémorragiques, et des occlusions rétiniennes. Un
échange transfusionnel doit en urgence abaisser la proportion d’HbS
en dessous de 30 %. Un échange doit aussi être effectué chez
un patient devant subir une artériographie cérébrale.
Une détérioration viscérale brutale implique aussi la
réalisation d’un échange. Certains patients présentent un tableau
de défaillance polyviscérale, où l’évolution fatale ne peut être
enrayée que par un échange [16].
D’autres situations font aussi souvent discuter un échange
transfusionnel [17](tableau 1)( Tableau 1 ) : une cholestase hépatique
aiguë, une crise douloureuse résistante aux antalgiques usuels. Un
syndrome thoracique aigu est une indication transfusionnelle, mais
on peut parfois se contenter d’une transfusion simple quand le taux
d’Hb initial est inférieur à 7-8 g/dL. L’efficacité de
l’Effortil® à réduire les priapismes aigus a limité les
indications des échanges transfusionnels aux priapismes résistants
au traitement par Effortil®.
Tableau 1 Principales indications des échanges
transfusionnels
|
En situation aiguë
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Programmes d’échanges
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Accident vasculaire cérébral (AVC)
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Prévention primaire et secondaire des AVC
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Syndrome thoracique aigu
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Crises vaso-occlusives et/ou syndromes thoraciques aigus
répétés : échec ou refus d’hydroxyurée
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Thrombose de l’artère centrale de la rétine
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Défaillance viscérale (rein, cœur, poumons...)
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Défaillance viscérale
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Programmes courts : ulcère de jambe, retard staturo-pondéral,
prégreffe...
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Cholestase intrahépatique
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Priapisme si échec étilefrine
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Crise vaso-occlusive résistant aux antalgiques usuels
|
Cas particulier : grossesse
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Priapisme si échec étilefrine
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Échange transfusionnel ponctuel pour préparer un patient à un
acte chirurgical
Le risque de complications postopératoires, vaso-occlusives ou
infectieuses, est élevé chez les patients drépanocytaires. La
pratique des équipes spécialisées est de procéder à un échange
transfusionnel préparatoire abaissant le taux d’HbS en dessous de
30 à 40 %, selon la longueur du temps d’anesthésie.
Une controverse a été suscitée par une étude randomisée
recherchant quelle était la meilleure préparation transfusionnelle
à une anesthésie : transfusion simple ou échange
transfusionnel ponctuel [18]. Un tirage au sort a déterminé
2 groupes : l’un a été traité par échange transfusionnel
(nécessitant en moyenne 5 concentrés érythrocytaires), ses
taux moyens préopératoires d’Hb et d’HbS étaient respectivement de
11 g/dL et de 31 % ; l’autre groupe a été simplement
transfusé (en moyenne de 2,5 concentrés érythrocytaires), ses
taux moyens préopératoires d’Hb et d’HbS étaient respectivement de
10,6 g/dL et de 59 %. Le même pourcentage de
complications (environ 30 %) a été trouvé dans les
2 groupes. On pourrait en conclure qu’une transfusion simple
prépare aussi bien qu’un échange transfusionnel à une anesthésie.
Cette étude est toutefois discutable à deux égards : le
pourcentage de complications postopératoires, 30 %, est
inhabituellement élevé, puisqu’il est habituellement chiffré autour
de 10% [19] ; le taux d’Hb post-transfusionnel des
2 groupes est sensiblement supérieur à celui
prétransfusionnel ; l’augmentation de la viscosité secondaire
a peut-être masqué les bénéfices réels des préparations
transfusionnelles. Il semble que cette enquête devrait être
complétée par une étude incluant des patients ayant bénéficié d’un
échange transfusionnel aboutissant à une diminution du taux d’HbS
tout en n’augmentant pas l’hématocrite.
Échanges transfusionnels chroniques
Environ 5 à 7 % des patients drépanocytaires sont traités par
des échanges transfusionnels chroniques. L’objectif est de réduire
le pourcentage d’HbS en dessous d’un certain seuil, afin d’assurer
une proportion suffisante d’hématies ayant une déformabilité
normale, aptes à circuler dans des vaisseaux remaniés. En effet,
les données s’accumulent pour montrer que la physiopathologie de la
drépanocytose n’est pas restreinte à la polymérisation
intra-érythrocytaire de la désoxyHbS mais associe également (cause
ou conséquence ?) une atteinte vasculaire complexe [20].
Ainsi, les anomalies de l’endothélium vasculaire contribuent à
l’adhésion cellulaire excessive des globules rouges et blancs
drépanocytaires et au défaut de réactivité vasculaire [21]. Les
examens histopathologiques montrent une hyperplasie de l’intima,
des zones plus ou moins diffuses de sténose voire d’occlusion. La
vasculopathie peut atteindre aussi bien les microvaisseaux que les
gros troncs vasculaires, ce phénomène ayant été particulièrement
bien montré au niveau du cerveau [22]. La meilleure compréhension
de la physiopathologie ouvre des perspectives thérapeutiques
prometteuses (telles que l’utilisation de NO ou de ses précurseurs
par exemple), mais pour l’instant deux voies seulement s’offrent
pour tenter de réduire les symptômes d’un patient présentant une
vasculopathie : la transfusion sanguine chronique,
thérapeutique palliative amenant des globules rouges normaux dans
les vaisseaux pathologiques, ou l’hydroxyurée. Cette dernière
jouerait sur les deux partenaires : elle améliore la
déformabilité des globules rouges drépanocytaires et réduit les
processus d’hyperadhésion cellulaire à l’endothélium vasculaire.
Cependant, les bénéfices induits semblent insuffisants dans les
situations évoluées, telles que les occlusions vasculaires
cérébrales, ce qui ferait plutôt réserver l’hydroxyurée aux
vasculopathies débutantes. En fait, il n’existe aucune étude
randomisée comparant l’hydroxyurée à la transfusion chronique, et
les indications thérapeutiques suivantes ne sont fondées que sur
des consensus professionnels relatifs. Bien entendu, ces
recommandations thérapeutiques ne sont qu’indicatives et sont à
interpréter en fonction de l’acceptation par les patients des
risques réels ou redoutés de ces deux traitements.
Les indications des échanges transfusionnels chroniques sont la
prévention primaire et secondaire des accidents vasculaires
cérébraux (AVC), les suites d’un AVC, et le cas particulier de la
grossesse.
La prévention primaire et secondaire des accidents vasculaires
cérébraux
La prise en charge des enfants chez lesquels un Doppler
transcrânien a mis en évidence une élévation de la vitesse des
flux, indicateur d’un risque plus élevé d’AVC, ne fait l’objet que
d’un consensus partiel. Une étude randomisée incluant
130 enfants drépanocytaires chez lesquels les vitesses des
flux des artères carotides internes ou cérébrales moyennes
excédaient 200 cm/seconde a montré que les enfants bénéficiant
de transfusions mensuelles avaient très significativement moins de
risque de faire un AVC que le groupe contrôle non transfusé
(p < 0,001) [23]. La mise sous échanges
transfusionnels au long cours (ou la greffe de moelle si l’enfant a
un donneur intrafamilial HLA-compatible) est donc assez
consensuelle si l’enfant a un flux supérieur à 200 cm/seconde
et une sténose avérée à l’artériographie ou à l’angio-IRM. En
revanche, quand le flux vasculaire est plus modérément accéléré
(entre 170 et 200 cm/seconde) et que l’imagerie ne montre pas
de remaniement vasculaire sévère, il n’existe pas encore de
consensus. Certains discutent aujourd’hui un traitement par
hydroxyurée. Des protocoles d’étude sont en cours d’élaboration.
Après un AVC clinique
La survenue d’un AVC, voire a minima d’un accident ischémique
transitoire, signe la sévérité de la vasculopathie cérébrale et le
risque de récidive [24]. Les régimes transfusionnels maintenant en
permanence le taux d’HbS en dessous de 30 % réduisent à moins
de 10 % ce risque, l’interruption des transfusions le faisant
remonter à 50 % [25].
L’hydroxyurée ne paraît pas une alternative envisageable dans
ces situations, puisque des accidents ont déjà été constatés chez
des patients traités. Une étude a récemment tenté de traiter par
hydroxyurée des enfants ayant fait un AVC chez lesquels les
transfusions mensuelles étaient arrêtées. Un recul encore faible et
un nombre significatif de récidives (3 sur 16 enfants
inclus) conduisent à considérer cette étude comme encore
préliminaire [26]. Un AVC patent chez un enfant, qui a un risque
élevé de récidive, est avant tout une indication de greffe de
moelle si l’enfant dispose d’un donneur de moelle HLA-compatible
dans sa famille. Sinon, c’est une indication à un programme
d’échange transfusionnel, à vie, maintenant en permanence le taux
d’HbS en dessous de 30 %.
Hormis la vasculopathie cérébrale, des programmes d’échanges
transfusionnels sont également proposés dans d’autres indications
(tableau 1). Les transfusions chroniques étaient un traitement
classique des patients présentant des crises douloureuses
itératives et/ou des syndromes thoraciques répétés. Une étude
contrôlée incluant des enfants soumis à des transfusions mensuelles
indiquées pour prévenir un AVC a effectivement montré la
raréfaction de la douleur et des STA [27]. Chez les patients
souffrant de crises douloureuses et/ou de STA répétés, les
indications des transfusions chroniques sont maintenant limitées à
la fraction de ceux ne répondant pas ou ne souhaitant pas être
traités par hydroxyurée. Les phénomènes douloureux s’estompent en
dessous de seuils d’HbS variables selon les patients, en règle
générale proches de 50 %. Le seuil optimal pour prévenir les
STA est généralement empiriquement fixé en dessous de
30-40 %.
Enfin, les échanges transfusionnels mensuels sont proposés lors
de détériorations viscérales sévères (insuffisance respiratoire,
rénale, hépatique, cardiaque). Des programmes d’échanges pendant 6
à 12 mois ont été proposés chez des adolescents ayant un
retard staturo-pondéral, ou des patients souffrant d’ulcères de
jambe persistant malgré les soins locaux, ou en attente de greffe
d’organe. L’efficacité de cette thérapeutique dans ces différentes
indications n’a pas été prouvée par des études randomisées.
Cas particulier de la femme enceinte
La grossesse est une situation à risque, tant pour le bébé que pour
la mère drépanocytaire. Un consensus existe sur l’intérêt de la
transfusion systématique à partir de la 22e semaine
d’aménorrhée, voire dès la fin du premier trimestre chez les
patientes ayant les antécédents les plus sévères ; en
revanche, la ligne de conduite est moins claire chez les patientes
peu ou pas symptomatiques [28, 29].
Complications de la transfusion
Quatre types de complications sont à considérer chez les patients
polytransfusés. La surcharge en fer est jusqu’à présent la
conséquence la plus inéluctable. L’allo-immunisation
antiérythrocytaire est particulièrement à redouter chez les
patients drépanocytaires du fait de leur fréquente disparité de
groupes sanguins avec les donneurs de sang. Les infections virales
post-transfusionnelles ont particulièrement grevé le pronostic des
malades thalassémiques, mais sont devenues exceptionnelles. Enfin,
les voies d’abord peuvent être difficiles à ponctionner chez des
patients très prélevés, et des dispositifs intraveineux peuvent
être sources d’iatrogénie surajoutée.
La surcharge en fer
Elle conditionne aujourd’hui le pronostic des malades
thalassémiques [30, 31] et ajoute sa morbidité et mortalité propres
au pronostic des formes sévères de drépanocytose qui relèvent de
transfusions répétées [32]. L’apport quotidien en fer est de 0,3 à
0,6 mg/kg/jour chez les patients thalassémiques majeurs qui
reçoivent en moyenne une trentaine de concentrés érythrocytaires
par an. La quantification de la surcharge en fer est difficile. La
ferritinémie est le paramètre le plus simple, une valeur supérieure
à 1000 ng/mL indiquant de commencer un traitement chélateur.
Toutefois, il s’agit d’un marqueur non spécifique des variations du
stock martial puisque la ferritinémie augmente en cas de cytolyse,
d’inflammation et/ou d’infection, situations relativement
fréquentes, surtout chez les patients drépanocytaires. La meilleure
estimation des dépôts de fer est fournie par la quantification du
fer intrahépatique, une quantité supérieure à 15 mg par gramme
de poids sec étant significativement associée à la survenue
d’atteinte cardiaque et hépatique. La ponction biopsique hépatique
reste l’examen de référence, mais n’est pas dénuée de risque. Les
appréciations de la surcharge en fer par susceptibilité magnétique
(SQUID ou super conducting quantum interference device, dont il
existe très peu d’appareils de mesure dans le monde) et par
résonance magnétique nucléaire sont en cours d’évaluation. La
surcharge en fer est responsable d’atteintes cardiaques (qui
menacent le pronostic vital), hépatiques et endocriniennes (retard
de croissance, ostéoporose, hypothyroïdie, hypoparathyroïdie,
diabète). Leur sévérité est corrélée au nombre de transfusions, à
l’âge de début de la chélation, et sans doute aussi à des facteurs
de variabilité génétiques. Le chélateur du fer le plus utilisé est
le Desféral® (deferoxamine). On l’administre le plus
souvent par voie sous-cutanée pendant 8-10 heures, à la dose
de 40 mg/kg/jour. Le Desféral® peut être délivré
par une seringue reliée à une pompe portable, ou par un diffuseur,
ce dernier dispositif ayant un volume de perfusion plus important
et permettant donc de réduire le nombre d’injections par semaine.
Il faut toutefois veiller à ne pas dépasser la dose d’environ
80 mg/kg/injection, pour éviter la toxicité du produit. On
surveille l’efficacité de la chélation en mesurant la ferritinémie,
qui doit être maintenue entre 500 et 1000 ng/mL, et on surveille sa
toxicité en contrôlant annuellement la vue et l’audition. Si le
Desféral® a prouvé son efficacité quand il est
administré régulièrement, ce traitement est extrêmement
contraignant, occasionnant souvent des arrêts de traitement par des
patients qui le jugent inacceptable et s’exposent alors aux risques
de la surcharge en fer [2]. Des chélateurs oraux sont donc
développés. La molécule pour laquelle on a le plus de recul
aujourd’hui est le Ferriprox® (défériprone : 1, 2
diméthyl-3-hydroxypyridin-4-one : L1). Son efficacité
chélatrice en monothérapie semble inférieure à celle du
Desféral®. À la dose habituelle de 75 mg/kg/jour,
elle induit un risque d’agranulocytose de
0,6/100 patients-années, et de neutropénie de
5,4/100 patients-années [33]. Ses indications ont de ce fait
été restreintes aux patients thalassémiques majeurs pour lesquels
un traitement par Desféral® est contre-indiqué ou
inadapté. Plusieurs équipes ont associé le Desféral® et
le Ferriprox®, en posant pour hypothèse l’existence
d’une synergie entre le Ferriprox®, qui a une meilleure
pénétration intracellulaire, et le Desféral®, qui
élimine ensuite le fer capté dans les selles et les urines (effet
shuttle). De fait, cette association paraît assurer une chélation
efficace [34, 35]. Enfin, on attend les résultats d’une vaste série
d’études contrôlées comparant le Desféral® à un nouveau
chélateur oral, l’ICL 670 [36].
Chez les patients drépanocytaires nécessitant des transfusions
répétées, on préfère pour prévenir la surcharge en fer réaliser des
échanges transfusionnels plutôt que des transfusions simples. En
cas d’apports transfusionnels manuels, la surcharge en fer est de
ce fait retardée, mais elle est en règle générale quand même
observée après plusieurs mois d’échanges transfusionnels. La
pratique de l’érythraphérèse (échange transfusionnel à l’aide d’une
machine séparatrice de cellules) paraît éviter cet inconvénient
grave [37], mais requiert deux accès veineux de gros calibre, ou, à
défaut, la création d’une fistule artérioveineuse.
L’allo-immunisation antiérythrocytaire
On rapporte une prévalence d’allo-immunisation antiérythrocytaire
plus élevée chez les patients polytransfusés pour une drépanocytose
que pour une autre pathologie, ce qu’on explique par la disparité
d’expression des antigènes de groupe sanguin à la surface des
hématies des donneurs de sang, majoritairement caucasiens, et des
receveurs, majoritairement afro-antillais [38]. On doit d’autre
part considérer la possibilité de phénotypes érythrocytaires rares
chez ces patients [39]. L’immunisation antiérythrocytaire peut
avoir une expression immédiate, elle peut aussi être différée. Un
tableau d’hyperhémolyse retardée a été individualisé chez les
patients drépanocytaires. L’anémie, souvent décalée de quelques
jours par rapport à la transfusion, est volontiers profonde ;
le taux d’Hb post-transfusionnel, bien inférieur à celui
prétransfusionnel, traduit l’hémolyse non seulement des hématies
transfusées mais aussi de celles propres du sujet ; une
réticulocytopénie est possible ; le test de Coombs direct et
la recherche d’agglutinines irrégulières sont inconstamment
positifs. Des améliorations sous corticoïdes ou des
immunoglobulines intraveineuses ont été rapportées [40, 41]. Une
stratégie préventive de l’allo-immunisation antiérythrocytaire doit
donc être appliquée :
- – Le phénotype étendu (Rhésus, Kell, Duffy, Kidd, MNS,
Lewis) des patients est déterminé dès le début de la prise en
charge. On peut ainsi repérer certains patients ayant des groupes
sanguins rares. Ils bénéficieront d’études moléculaires recherchant
des variants particulièrement immunogènes. Une enquête familiale
permet parfois de trouver des donneurs de sang potentiels. Des
produits sanguins compatibles peuvent être congelés dans des
banques de sangs rares (tel le Centre national de Référence des
Groupes Sanguins en France) ;
- – En dehors de ces cas difficiles, en cas de transfusion
chez un patient sans agglutinines irrégulières,
l’antigénocompatibilité est généralement limitée aux groupes Rhésus
et Kell, d’une part du fait de la relative rareté des donneurs
d’origine Afro-antillaise, d’autre part parce que l’essentiel des
allo-immunisations rapportées concerne effectivement ces
antigènes ;
- – De plus en plus, les Sites Transfusionnels préfèrent
effectuer systématiquement avant toute transfusion une épreuve
directe de compatibilité des produits sanguins au laboratoire.
Afin de réduire encore la prévalence de l’allo-immunisation
antiérythrocytaire, on discute le recrutement sélectif de donneurs
de sang Afro-antillais. Enfin, des essais prometteurs étudient la
possibilité de masquer les antigènes de groupes sanguins par du
methoxypoly(éthylène glycol) qui ne paraît pas altérer
significativement la structure et la fonction du globule rouge
[42].
Infections post-transfusionnelles
Les patients atteints de maladies de l’hémoglobine sont parmi les
populations les plus exposées au risque de contamination virale
post-transfusionnelle, en particulier les patients thalassémiques,
qui reçoivent des apports considérables en concentrés
érythrocytaires. Un travail publié en 1990 réunissant
305 patients thalassémiques multitransfusés montrait que
3 % des patients avaient une antigénémie hépatite B
positive et 34 % des patients avaient des anticorps
antihépatite C [43]. Dix pour cent des patients
drépanocytaires adultes aux États-Unis ont une sérologie positive
pour l’hépatite C, près de 30 % d’entre eux ayant une
atteinte hépatique [44]. Le risque de transmission virale a été
massivement réduit, notamment par la systématisation du diagnostic
génomique viral sur les dons de sang. On estimait en 2002 que
le risque résiduel de transmission d’infection par le VIH est de 1
sur 2 500 000 dons, par le VHC de 1 sur
6 650 000 dons, par le VHB de 1 sur 400 000 dons
[45].
Les voies d’abord
La multiplication des ponctions veineuses appauvrit parfois
considérablement le capital veineux des patients atteints
d’hémoglobinopathies. Cette complication est plus fréquente chez
les patients drépanocytaires. Le maintien du capital veineux passe
d’abord par la restriction des examens sanguins à ceux réellement
indispensables, et par le choix de la voie orale pour l’hydratation
et la prescription d’antalgiques chaque fois que possible. Les
patients les plus sévères, notamment ceux soumis à des transfusions
mensuelles, peuvent nécessiter un dispositif d’accès veineux. La
création de fistules artérioveineuses permet la réalisation
d’érythraphérèse [46], mais impose la surveillance régulière du
débit de la fistule. Les chambres implantables sont souvent plus
esthétiques que les fistules mais sembleraient se compliquer plus
fréquemment chez les patients drépanocytaires d’infections et de
thrombose que chez ceux atteints d’autres pathologies [47]. Les
chambres implantables d’autre part permettent un débit trop faible
pour réaliser une érythraphérèse.
Conclusion
La transfusion est un élément majeur du traitement des patients
atteints de maladies de l’hémoglobine. Les patients thalassémiques
majeurs ont des apports massifs en concentrés érythrocytaires. La
quasi-normalisation de leur taux d’hémoglobine leur permet d’avoir
une activité normale mais la surcharge martiale transfusionnelle
peut être à son tour responsable de complications sévères en
l’absence de chélation adéquate. Les besoins transfusionnels sont
beaucoup plus variables chez les patients drépanocytaires. La
transfusion chez ces patients peut avoir deux buts : 1)
corriger ponctuellement une aggravation de l’anémie chronique, 2)
réduire la proportion d’HbS en dessous d’un seuil critique. Les
indications des programmes transfusionnels mensuels dans ce dernier
cas ont largement varié ces dernières années. Elles sont aussi à
mettre en balance avec les autres traitements des formes graves de
la drépanocytose : l’hydroxyurée et la greffe de moelle
allogénique pour les enfants et adolescents disposant d’un donneur
HLA-identique intrafamilial.
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