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Radio-chemotherapy associations in non operable localized non small cell lung carcinoma: actualities and perspectives


Bulletin du Cancer. Volume 89, Number 6, 599-611, Juin 2002, Synthèses


Résumé   Summary  

Author(s) : Ali Hasbini, Fabienne Ozanne, Hanifa Ammarguellat , Jacky Crequit, Thierry Dolige, Eric Bouchaert, Jean-Luc Dutel, Catherine Durdux, Service de radiothérapie-oncologie, Centre hospitalier, avenue Léon-Blum, 60021 Beauvais Cedex..

Summary : Optimal treatment of non operable localized non small cell lung carcinoma (NSCLC) continues to evolve. Increasing overall survival must evolute through improving local tumoral control and eradication of probable occulte metastasis. Historically, median survival varies between 7 and 10 months with a standard conventionnal fractionnated radiotherapy (RT). Induction chemotherapy (CT) followed by RT has demonstrated its superiority over RT alone, modality which is widely utilised. Other studies revealed best results with decreasing metastatic relapses. Three independent meta-analysis confirmed benefit obtained with cisplatin based CT followed by RT that allowed to consider this association as a gold standard. Other authors demonstrated an improvement of local control and survival with concomitant RT-CT or hyperfractionnated accelerated RT. Results of all of these new therapeutic modalities still poor. Implication of new CT drugs has conducted for an emergence of new studies finding to demonstrate more encouraging results. Randomized trials are conducted in this way.

Keywords : radiotherapy, chemotherapy, association, non small cell lung carcinoma.

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ARTICLE

Les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent 80 % des tumeurs bronchiques, dont 50 à 70 % des formes cliniques localisées sont inopérables au diagnostic en raison de l'extension tumorale et/ou d'une fonction respiratoire insuffisante. Ils constituent la première cause de mortalité par cancer chez l'homme. Depuis la fin des années 1960, leur traitement repose sur la radiothérapie (RT) du site tumoral et des aires ganglionnaires locorégionales, l'irradiation apportant un bénéfice clinique par rapport à une simple surveillance ou aux soins palliatifs [1, 2]. Malgré les progrès techniques enregistrés, les résultats de la RT classique exclusive restent décevants en termes de contrôle tumoral (taux de rechute jusqu'à 80 % des cas) et de survie (40 % et 13 % à 1 et 2 ans respectivement) [3]. Ces résultats médiocres ont fait considérer la RT comme une approche palliative et non curative.

Le contrôle tumoral modeste est lié d'une part à la tolérance des tissus sains qui n'autorisent pas à dépasser la dose totale de 60 à 70 Gy en fractionnement conventionnel standard et d'autre part à l'implication de facteurs de radiorésistance comme la réparation cellulaire des lésions radio-induites ou la présence de cellules tumorales hypoxiques [4-7].

Cependant, le mauvais pronostic reste aussi lié à un taux élevé de métastases à distance (60 % à 2 ans) [8]. Ces dernières années ont vu l'émergence de nouvelles stratégies, marquées notamment par l'intégration précoce de la chimiothérapie (CT) pour agir immédiatement sur la dissémination métastatique occulte.

L'introduction de la CT dans la séquence thérapeutique a permis ainsi de réduire de 13 % le risque de décès et d'améliorer la survie avec un bénéfice absolu chiffré à 4 % et 2 % à 2 ans et 5 ans respectivement aboutissant à l'émergence d'un nouveau standard thérapeutique [8]. Néanmoins, aucun consensus concernant le schéma optimal de la RT et de la CT associée n'est actuellement établi, malgré la diversification des approches thérapeutiques testées.

À travers cet article, nous présentons une revue de la littérature des différentes modalités d'associations de la RT à la CT testées dans les CBNPC localement avancés inopérables.

Radio-chimiothérapies séquentielles

De multiples essais utilisant une CT d'induction à base de cisplatine (CDDP) suivie d'une RT ont montré une amélioration de la survie dans les tumeurs inopérables [9-12]. Théoriquement, la CT d'induction pourrait améliorer la survie en diminuant le volume tumoral avant la RT, et permettant d'agir immédiatement sur l'éventuelle dissémination métastatique occulte.

En 1990, Dillman et al. [13] ont publié les résultats d'un large essai randomisé du groupe CALGB incluant 155 patients porteurs de tumeurs de stade IIIA-B avec un indice de performance (PS) inférieur à 2. Cet essai a montré l'apport favorable d'une CT d'induction par CDDP-vinblastine et une amélioration significative de la survie globale impliquant un arrêt précoce de la randomisation. Les résultats, actualisés 7 ans plus tard, mettent toujours en évidence une différence significative en faveur de la CT [12]. Aucun décès toxique n'a été rapporté. La fréquence des toxicités radiques œsophagienne et pulmonaire était similaire dans les deux bras (1 %). Ces résultats ont été confirmés par un deuxième essai conduit par l'intergroupe (RTOG/ECOG) et rapportés par Sausse et al. [3] retrouvant un gain de survie en faveur de la CT. Un troisième bras comportant une radiothérapie hyperfractionnée accélérée (RTHA) a été rajouté à cet essai dont les résultats ont été réactualisés [10]. La CT d'induction a amélioré la survie médiane avec une diminution significative du taux de métastases à distance autres que cérébrales en comparaison avec la RT à fractionnement standard ou la RTHA. Le taux de rechutes locales est resté identique dans les trois bras : 52 %, et la différence sur la survie à 5 ans n'était pas significative [10]. Cette réduction de la présence des métastases, particulièrement marquée pour les carcinomes épidermoïdes (p = 0,0015), ne semble pas améliorer la survie à long terme. En 1991, Le Chevalier et al. [9] ont rapporté les résultats d'un essai randomisé portant sur 353 patients et comparant une CT d'induction par CDDP-vinblastine-CCNU-cyclophosphamide suivie d'une RT séquentielle puis d'une CT adjuvante contre une RT exclusive. Les résultats étaient en faveur de la CT en termes de survie et du taux de métastases (49 % versus 70 %, p < 0,001). Le taux de rechutes locales était là aussi inchangé dans les deux bras (92 % à 5 ans) (tableau I).

Par ailleurs, 5 autres essais randomisés n'ont pas retrouvé d'avantage significatif en survie de la CT d'induction. Ces essais portaient sur de plus petits effectifs ou utilisaient une CT sub-optimale avec une faible dose de CDDP, voire sans sels de platine [14-18].

Globalement, trois méta-analyses ont étudié le rôle de la CT d'induction [19-21]. Le groupe NSCLCCG a revu 22 essais randomisés comparant l'association RT-CT à la RT seule. Il a actualisé les données individuelles de 3 033 patients. Parmi ces essais, 11 (1 780 patients) ont utilisé une CT séquentielle à base de CDDP en traitement d'induction, alors que les anciens essais utilisaient des agents alkylants ou des anthracyclines. Les résultats ont montré un bénéfice statistiquement significatif de la CT. Les essais utilisant une CT à base de CDDP ont obtenu le plus grand bénéfice chiffré à une réduction de 13 % du risque de mortalité et un bénéfice absolu en survie de 4 % à 2 ans et 2 % à 5 ans.

Marino et al. et Pritchard et al. ont retrouvé un bénéfice similaire [20, 21]. L'analyse de Pritchard et al., faite sur des données de la littérature et non sur des données individuelles, conclut que l'association d'une CT à la RT améliorait la survie médiane de 10,3 à 12 mois [21]. Cependant, l'impact d'une CT prolongée dite de consolidation n'a pas été mis en évidence. L'ordre d'administration de la CT dans le traitement n'est pas précisé.

Si le bénéfice de ces associations séquentielles apparaît faible mais réel, deux remarques sont cependant à formuler : la plupart de ces essais testait des protocoles de CT dont l'efficacité est probablement moindre que les protocoles actuels ; le bénéfice de ces associations n'a clairement été mis en évidence que pour une population sélectionnée (patients avec perte de poids < 5 % et PS < 2).

Radio-chimiothérapies concomitantes

Bases générales des associations RT-CT

L'efficacité de la CT précoce sur la dissémination métastatique a incité à poursuivre l'étude des associations RT-CT selon d'autres modalités dont le schéma concomitant a paru le plus attractif.

L'association concomitante de RT-CT consiste à délivrer simultanément les deux traitements. Elle est actuellement la plus étudiée et conceptuellement la plus intéressante. Son objectif principal est d'améliorer le contrôle locorégional, par synergie entre RT et cytostatiques, et de réduire l'incidence des métastases. Cette approche permet d'autre part de réduire la durée totale du traitement. Néanmoins, elle impose d'utiliser des produits n'augmentant pas la toxicité des irradiations au niveau pulmonaire ou cardiaque. Le facteur limitant devient, outre la toxicité hématologique, celui de la tolérance œsophagienne.

De nombreux mécanismes d'interaction entre la RT et la CT observés in vitro rendent compte de la potentialisation des effets cytotoxiques qui sont observés dans une association RT-CT concomitante [22]. L'exposition à un produit cytotoxique peut modifier la relation dose-réponse à l'irradiation in vitro comme en témoigne les modifications de la courbe de survie cellulaire clonogéniques observées avec de multiples agents cytotoxiques. La synchronisation des cellules par certains cytostatiques permettrait d'exposer à l'irradiation des cellules tumorales dans des phases du cycle cellulaire plus radiosensibles (G2-M) [23].

La CT pourrait par ailleurs limiter la repopulation cellulaire tumorale ou altérer les capacités de réparation des lésions induites par l'irradiation telles les lésions sub-létales ou potentiellement létales dues à des cassures double brin ou le plus souvent à l'accumulation des cassures mono-brin observées sur l'ADN cellulaire [24]. La réduction rapide du volume tumoral après 1 ou 2 cycles de CT néoadjuvante lors de l'association RT-CT concomitante est responsable d'une meilleure oxygénation du lit tumoral et peut induire une radiosensibilisation du tissu tumoral lors de l'irradiation ultérieure. Ainsi, l'interaction peut s'observer selon un mode infra-additif, additif ou supra-additif.

Il est possible que la CT d'induction sélectionne des clones chimiorésistants susceptibles de devenir secondairement radiorésistantes, ou qu'elle modifie la biologie tumorale en stimulant la repopulation cellulaire, expliquant ainsi l'absence de bénéfice de cette stratégie en termes de contrôle local. L'association RT-CT précoce permettrait d'éviter théoriquement l'apparition d'un tel phénomène.

Contrairement à la CT d'induction, la RT-CT concomitante serait susceptible d'améliorer le contrôle local par une action cytotoxique directe due à une potentialisation de l'action de la RT sur les cellules tumorales.

Quels radiosensibilisants

Les principales drogues utilisées dans un but de radiosensibilisation dans les cancers bronchiques sont les sels de platine, l'étoposide, la vinorelbine, les taxanes, l'irinotecan, la gemcitabine et la tirapazamine. Leurs mécanismes d'interaction avec la RT ne sont pas complètement élucidés à ce jour.

* Sels de platine

Leurs propriétés radiosensibilisantes ont été décrites chez l'animal [25]. Ils forment des liaisons covalentes avec l'ADN, génèrent des adduits sur les bases puriques ainsi que des ponts intra- et inter-caténaires. Ils induisent une modification des lésions radio-induites et inhiberaient les mécanismes cellulaires de réparation de l'ADN. Dans les cancers bronchiques, en clinique, l'effet radiosensibilisant du CDDP a été démontré dans l'étude de Schaake-Koning et al. en 1991 [26]. Dans cette étude, une action maximale a été observée lorsque le CDDP est administré 1 à 3 h avant la RT à fractionnement standard pour une dose optimale de 6 mg/m2/j. La dose maximale tolérée en association avec une RTHA est de l'ordre de 7,5 mg/m2 dans un essai de phase I de Schild et al. [27].

Le carboplatine (CBDCA), administré 3 h avant la RT, provoque un retard significatif de la croissance cellulaire in vitro dans l'étude de Schwachöfer et al. [28]. Dans l'étude de Shov et al. [29], la durée d'incubation doit être plus prolongée et la radiosensibilisation ne semble être obtenue que s'il est administré 4 à 16 h avant l'irradiation in vitro. La dose optimale est soit de 15 à 25 mg/m2 durant toute la durée de la RT, soit de 100 mg/m2 de J1 à J3 (J1 = J29) dans deux études de phase I [30, 31].

* Étoposide (VP16)

Il s'agit d'un inhibiteur de topo-isomérase II, créant des cassures double brin. Il a une action maximale en phase S du cycle cellulaire et entraîne un blocage prolongé en phase G2-M, phase la plus radiosensible du cycle. Il induit aussi une inhibition de la réparation des lésions sub-létales. In vitro, l'association VP16-RT entraîne un effet supra-additif, lorsque l'irradiation est effectuée en même temps que l'exposition au VP16 [32].

* Vinorelbine

Elle est capable de potentialiser les effets des radiations ionisantes par blocage des cellules en phase G2-M [33]. Ses taux de réponses en association avec le CDDP dans les formes métastatiques l'ont fait proposer dans l'étude de phase I de Masters et al. [34]. La dose recommandée en association quotidienne avec la RT est de 4 mg/m2 dans l'essai de phase I de Gridelli et al. [35].

* Taxanes

Le docétaxel et le paclitaxel, qui agissent par stabilisation des microtubules, ont des propriétés radiosensibilisantes démontrées in vitro, puis dans des essais de phases I et II. Ils potentialiseraient l'effet de l'irradiation en bloquant les cellules en phase S (docétaxel), surtout en phase G2/M (paclitaxel), et par une réoxygénation des cellules hypoxiques tumorales [36]. Néanmoins, ce mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé. Dans l'expérience de Hennequin et al. [37], les taxanes induisent in vitro un effet radiosensibilisant variable et peut-être agoniste ou antagoniste en fonction de la concentration des drogues. Les études in vitro ont conduit à proposer les schémas d'administration hebdomadaire pour obtenir une concentration cellulaire nécessaire à cette radiosensibilisation. Les doses recommandées du paclitaxel en perfusion de 3 h seraient de l'ordre de 10 mg/m2/j ou de 45 à 70 mg/m2 hebdomadaire ou de 100 à 120 mg/m2 tous les 21 jours, 8 h au moins avant la RT [38, 39]. Le paclitaxel en perfusion continue a été testé durant les 7 semaines de radiothérapie dans les tumeurs de la tête et du cou : la dose recommandée est de 10 mg/m2/j [40]. La dose recommandée du docétaxel serait de 20 à 30 mg/m2 6 à 8 h avant la RT [41].

* Irinotecan

Il s'agit d'un dérivé synthétique analogue de la camptothécine, inhibiteur de la topo-isomérase I, bloquant les cellules en phase S du cycle. Il inhibe la réparation des lésions de l'ADN et a une activité radiosensibilisant, probablement en inhibant la réparation potentielle des lésions radio-induites [42]. L'administration 4 h avant la séance de RT, à la dose de 40 mg/m2 en 1 h, hebdomadaire a été le schéma le plus utilisé [43].

* Gemcitabine

C'est un analogue de la déoxycitidine ayant des propriétés radiosensibilisantes très puissantes, par inhibition des réparations de l'ADN. L'effet maximal est obtenu quand il est administré 2 heures avant la RT. Les premiers essais cliniques ont mis en évidence un risque élevé de pneumopathie post-radique responsable de décès précoces lors de l'administration hebdomadaire à la dose de 1 000 mg/m2 (J1, J8 et J15) [44, 45]. De ce fait, les essais ultérieurs ont été conduits avec une réduction sensible de la posologie [46]. Actuellement, la dose recommandée n'est pas totalement déterminée et plusieurs schémas sont à l'étude. Selon un essai de phase I conduit récemment par Fossella et al. [47], la dose maximale tolérée en concomitance avec la RT est de 190 mg/m2/sem sur 7 semaines. L'utilisation parallèle à la RT de la gemcitabine ne peut se concevoir que dans le cadre d'essais thérapeutiques. En pratique quotidienne, cette association est interdite.

* Tirapazamine

C'est un agent cytotoxique imidazolé, radiosensibilisant les cellules hypoxiques, principal facteur de radiorésistance [48]. Il a montré une efficacité dans les CBNPC dans un essai randomisé comparant CDDP contre CDDP + tirapazamine (essai Catapult I) en améliorant le taux de réponse et la survie médiane [49]. La dose recommandée serait de 260 mg/m2 administrée en 30 à 60 minutes avant la RT 3 fois par semaine pendant 4 semaines [50]. Les études de phase II sont en cours pour tester l'efficacité de l'association concomitante à la RT.

Essais cliniques de phase II

* Sels de platine en monothérapie

Les premiers essais utilisaient le CDDP associé en monothérapie à faibles doses quotidiennes à titre de radiosensibilisation ou à pleine dose (100 mg/m2) fractionnée sur 3 à 5 jours par mois avec une RT concomitante. La tolérance était globalement bonne et l'on ne notait pas de majoration de la toxicité œsophagienne par rapport à une RT seule, mais un taux accru de nausées et vomissements. Le taux de contrôle local variait de 60 à 85 % avec des schémas de RT à fractionnement classique ou une RTHA [51-57].

Deux essais ont rapporté les résultats de l'association du CBDCA en monothérapie à la RT : Bardet et al. [30] ont testé un schéma à faibles doses quotidiennes (15 mg/m2/j) concomitant à une RT (60 Gy) après 2 cycles de CT d'induction par CBDCA + VP16 sur une série de 40 patients. Le taux de réponses était faible, 11 %, et la médiane de survie de 10 mois. La tolérance était correcte, notamment sur le plan œsophagien [30]. Belani et al. [31] ont testé un schéma hebdomadaire à dose modérée (100 mg/m2/sem) permettant d'obtenir un contrôle local dans 34 % des cas avec une survie médiane de 13 mois [31] (tableaux II et III).

* Sels de platine en bi- ou trithérapie

Dans les CBNPC, l'attitude communément répandue en CT est l'utilisation de deux drogues, dont un sel de platine. Dans cet esprit, les études cherchaient à tester une polychimiothérapie associée à la RT en fractionnement standard ou hyperfractionnée accélérée incorporant en particulier, à côté des sels de platine, les poisons du fuseau (vindésine, vinblastine), habituellement utilisés dans les CBNPC, mais également le 5FU ou la mitomycine C. Les doses de platine utilisées variaient des doses faibles dites radiosensibilisantes aux doses élevées dites cytotoxiques [58-60].

Reddy et al. [58] ont traité 129 patients par 5FU en perfusion continue et CDDP associés à une RT en split course (10 Gy en 5 fractions, toutes les 3 semaines). Certains patients ont été opérés (64 %) avec des stérilisations histologiques (27 %). La tolérance de ce schéma a été bonne et a permis une amélioration de la survie à 3 ans chez les patients rendus opérables (40 %) par rapport à ceux considérés comme non opérables (19 %) (p = 0,003). Furuse et al. [61] ont testé l'association concomitante de CDDP, vindésine et mitomycine toutes les 4 semaines avec une RT standard. La survie à 2 ans a été de 37 %.

Enfin, on retient l'essai RTOG 90-15 rapporté par Byhardt et al. [62] qui a testé une RTHA associée à une CT concomitante par CDDP-vinblastine sur 42 patients. Cette association a été très toxique et 53 % des patients seulement ont pu mener leur traitement à terme, mais les critères de sélection des patients n'étaient pas limitatifs (76 % des patients avaient une perte de poids de plus de 5 %).

* Sels de platine-VP16

La synergie de l'association CDDP-VP16 a bien été démontrée in vitro avec un effet radiosensibilisant supra-additif, ce qui a poussé à son utilisation large en clinique [32].

Parmi les études publiées, la plus ancienne est celle de Friess et al. [63] qui avait montré un taux de réponse de 80 % à l'issue d'une association RT (60 Gy) et CT concomitante avec 4 cycles de CDDP-VP16 avec une survie à 2 ans de 30 % (médiane 16 mois). Depuis le début des années 1990, les résultats d'une dizaine d'études pilotes rapportés sont globalement convergents (taux de réponses objectives de 50 à 80 %), témoignant d'un rapport tolérance/efficacité intéressant de cette association et faisant espérer une survie à 2 ans aux alentours de 40 % (27 à 64 %). Ce schéma est devenu un des plus utilisés en association de CT et de RT standard ou en RTHA [52, 63-69] (tableaux II et III).

L'étude de Shaw et al. [64] de la Mayo Clinic a associé une RTHA (60 Gy) avec 2 cycles de CDDP-VP16. Sur 23 patients traités, le contrôle local était élevé (96 %) et le taux de survie à 2 ans était de 51 % (médiane 26 mois). Deux toxicités sévères ont été rapportées, une pneumopathie radique de grade 4 et une sténose œsophagienne de grade 3.

Parmi les études les plus récentes, Albain et al. [65, 66] ont rapporté les résultats de deux essais du groupe SWOG. Dans le premier essai (SWOG 8805), les patients recevaient 2 cycles de CDDP (50 mg/m2 à J1 et J8), VP16 (50 mg/m2 de J1 à J5) tous les 28 jours concomitants à une RT thoracique à 45 Gy ayant permis le recours à un geste opératoire qui a pu être proposé dans 70 % des cas afin d'améliorer le contrôle local [65]. Même si la survie à 3 ans était encourageante (26 %), la morbi-mortalité était élevée (10 % de décès toxiques). Le bénéfice a été surtout observé chez les patients porteurs de tumeurs classées IIIB dont la survie a été équivalente à celle des patients porteurs de tumeurs de stade IIIA. Dans le second essai (SWOG 9019), la chirurgie a été remplacée par deux cycles supplémentaires de CT compte tenu de la mortalité observée dans le premier essai. La dose de RT utilisée était de 60 Gy. La survie médiane était sensiblement comparable, même si le contrôle local était moins bon [66].

Chez les patients dont l'état général est altéré (PS > 1), les résultats sont médiocres avec la combinaison CBDCA-VP16 concomitante à la RT en termes de contrôle local (29 %), mais la survie à 2 ans (21 %) semble être équivalente à celle observée chez les patients en bon état général (PS < 2) [70].

La toxicité limitante de l'association RT-CDDP-VP16 est l'œsophagite de grade 3-4 touchant jusqu'à 30 % des patients. Elle est cependant de courte durée et le plus souvent réversible sans séquelles. Cependant, cette toxicité peut être notable en cas de RTHA avec jusqu'à 50 % d'œsophagite de grade 3-4 (RTOG 91-06) [71].

* Nouvelles drogues

Les résultats modestes des associations de CT classiques à la RT sont à l'origine du développement des nouvelles drogues. L'association CDDP-VP16 avec la RT a permis d'améliorer le contrôle local, mais sans amélioration substantielle de la survie (40 % à 2 ans). La toxicité pulmonaire et œsophagienne sont les deux facteurs limitants, surtout en cas de RTHA (tableaux IV et V).

Devant la supériorité de l'association CDDP-paclitaxel par rapport au CDDP seul [72] et celle de l'association paclitaxel-cisplatine par rapport au CDDP-téniposide (VM26) dans les formes métastatiques [73], plusieurs essais combinant une RT et une CT ont utilisé le paclitaxel seul ou en association avec les sels de platine dans les formes localement avancées avec des schémas de RT standard ou de RTHA [38, 39, 74-76].

L'association concomitante de la RT au paclitaxel-sels de platine a été étudiée à travers plusieurs essais rapportés récemment [39, 74, 77]. Elle donne un taux de réponse encourageant allant de 56 à 78 % et une survie médiane de 16 à 20 mois. Selon Choy, la toxicité œsophagienne, qui est la principale toxicité observée, varie entre 17 % et 44 % [78]. Elle est corrélée au taux de réponse et dépend par ailleurs de la longueur d'œsophage irradié [78]. L'analyse de la toxicité pulmonaire relève un taux de pneumopathie de grade 2 de 70 % et 3 décès toxiques sur une série de 38 patients rapportée par Robert et al. à travers les essais du RTOG [79]. Il existait une corrélation significative entre cette toxicité et le volume pulmonaire irradié.

Il est difficile, en l'absence d'essai comparatif, de savoir si l'efficacité de cette association est supérieure à celle de l'association classique platine-VP16 [63, 74]. Ainsi, deux essais de phase II randomisés (groupe de cancérologie Paris-Nord, SWOG) tentent de répondre à cette question en comparant CDDP-VP16 au paclitaxel-carboplatine pour tester la place réelle du paclitaxel comme nouvelle drogue radiosensibilisante.

Les essais associant docétaxel et RT sont en cours et quelques résultats préliminaires suggèrent une activité intéressante [80-83]. Un essai de phase II du groupe français GFPC en cours teste le docétaxel hebdomadaire concomitant à la RT (66 Gy) à la dose de 25 mg/m2 après 2 cycles de CT d'induction par CDDP-vinorelbine. L'irinotecan semble donner aussi des résultats intéressants en association concomitante avec la RT [84].

Enfin, peu d'essais randomisés ont clairement évalué la place des nouvelles drogues dans le traitement.

Un essai randomisé de phase II, rapporté par Antonadou et al. [85], a comparé l'association concomitante à une RT standard (60 Gy) d'une CT hebdomadaire par paclitaxel (60 mg/m2) ou par CBDCA (AUC = 2) sur une série de 85 patients. Le paclitaxel a permis d'obtenir un taux de réponses complètes plus élevé (58 % contre 29 %) sans différence en termes de survie ou de toxicité.

L'essai rapporté par Vokes et al. du CALGB comparant une CT d'induction suivie d'une RT-CT concomitante associant CDDP + vinorelbine ou paclitaxel ou gemcitabine n'a retrouvé aucune différence entre les bras testés en faveur de l'une des trois nouvelles drogues en association avec le CDDP en termes de contrôle local (50 à 61 %) ou de survie (médiane 18 mois). Les toxicités hématologique et œsophagienne pendant le traitement concomitant étaient significativement moins marquées dans le bras comportant la vinorelbine [86]. L'association concomitante de la vinorelbine à la RT, qui était peu évaluée jusque-là, paraît donc également intéressante.

Essais cliniques de phase III : RT contre RTHA contre RT-CT

* RT contre RT-CT

Trois grands essais sont en faveur d'un bénéfice significatif de la RT-CT concomitante sur la RT seule [26, 87, 88] (tableau VI). L'essai de l'EORTC, rapporté par Schaake-Koning et al. [26], est le premier à avoir démontré un avantage significatif en survie dans l'association du CDDP à la RT. Ses 333 patients ont été randomisés entre trois bras : sans CT, avec une CT hebdomadaire (30 mg/m2), ou quotidienne (6 mg/m2), avec une dose totale de CDDP identique dans les deux derniers bras (180 mg/m2). Tous les patients ont reçu une RT concentrée (30 Gy/10 f/14j suivis de 25 Gy/10 f/14 j après un repos de 3 semaines). Le gain en survie a été observé dans le bras comportant une CT quotidienne (p = 0,009). La tolérance digestive a été significativement moins bonne lors de l'administration de CDDP. Les taux d'œsophagites et de pneumopathies radio-induites étaient similaires dans les trois bras. Si les doses de CDDP utilisées semblent adéquates pour l'obtention d'une radiosensibilisation, elles sont moins importantes que celles utilisées à visée systémique, expliquant peut-être l'absence de différences observées dans le taux de métastases à distance dans les trois bras. Le bénéfice obtenu avec la CT quotidienne est imputé à une amélioration du contrôle local.

Trois autres essais randomisés ont été conduits par Soresi et al., Trovo et al. et Blanke et al. comparant une RT standard associée ou non à une CT par CDDP [88-90]. Leurs résultats étaient négatifs sur la survie, mais les doses de CDDP utilisées en concomitance avec la RT étaient faibles (90 mg/m2 sur la durée totale du traitement).

* RTHA contre RT-CT

En 1997, la méta-analyse de Stuschke et Thames [91] et l'essai multicentrique européen Chart de Sanders et al. [92] ont conclu à un bénéfice significatif en survie de l'hyperfractionnement (avec augmentation de la dose pour le premier) et de l'accélération de la RT (avec plutôt une diminution de la dose totale pour le deuxième) par rapport à une RT à fractionnement standard malgré une toxicité accrue. De ce fait, les essais ultérieurs ont évalué une RTHA associée à une CT concomitante. Trois essais ont évalué l'impact d'une association concomitante d'une RTHA et une CT combinant VP16 et sels de platine.

Jeremic et al. [87] ont rapporté les résultats d'un essai portant sur 131 patients et comparant une RTHA avec ou sans carboplatine-VP16 concomitant, à faibles doses quotidiennes. Le taux de survie à 3 ans était en faveur de l'association (23 % versus 11 % ; p = 0,022) et lié à l'amélioration du contrôle local. Dans une étude rapportée par les mêmes auteurs, 169 patients ont été randomisés en trois bras entre une RTHA seule, une RTHA concomitante à une CT hebdomadaire par CBDCA-VP16 et une RTHA avec carboplatine-VP16 bimensuel. Le taux de contrôle local et la survie ont été améliorés par l'association d'une CT, mais sans différence entre les deux schémas de CT [93].

Dans le troisième essai, rapporté par Bonner et al. du groupe NCCTG [94], l'association de la CT concomitante à une RTHA comparée à une RTHA seule ou à une RT standard seule n'apporte pas un gain substantiel en survie malgré un meilleur contrôle local obtenu avec la RTHA. La faiblesse des effectifs testés (33 patients dans chaque bras) a diminué vraisemblablement la puissance statistique de cette étude.

Un essai australien récent rapporté par Ball et al. [95] a randomisé 208 patients entre quatre bras : RT standard (60 Gy) avec ou sans CT par CBDCA, RTHA avec ou sans CT. Aucune différence en termes de survie n'a été retrouvée entre les quatre bras, probablement en raison d'une morbi-mortalité élevée et d'un nombre de patients inclus insuffisant (204 patients).

Enfin, un dernier essai rapporté récemment par Stella et al. [96] comparait une RT-CT concomitante associant CDDP-VP16 à une RT standard (60 Gy) contre une RTHA en split course avec 2 semaines de repos. Aucune différence n'a été retrouvée en termes de survie ou de contrôle local.

Par ailleurs, le CBDCA utilisé en monochimiothérapie ne semble pas posséder les vertus radiopotentialisatrices observées avec le CDDP. Ainsi, l'effet favorable noté avec le CDDP en perfusion quotidienne avec la RT dans l'étude de Schaake-Koning et al. [26] n'a pas été reproduit avec le CBDCA dans l'essai randomisé de Groen et al. [97] portant sur 143 patients malgré une dose totale de 840 mg/m2 (tableau VI). Dans un autre essai rapporté par Clamon et al. du CALGB [98], le CBDCA hebdomadaire (100 mg/m2/sem, dose totale = 600 mg/m2) concomitant à la RT standard a été testé contre une RT seule après une CT d'induction par CDDP-VBS dans les deux bras sur 283 patients. Là non plus, aucun avantage en survie n'a été observé, malgré une amélioration du contrôle local de 10 % (tableau VI).

Comparaison : radio-chimiothérapie concomitante contre séquentielle

L'amélioration du contrôle local et de la survie par association RT-CT a conduit à la réalisation d'essais cherchant l'ordre d'administration optimal de la CT par rapport à la RT. Peu d'études randomisées ont été publiées comparant CT d'induction suivie de RT contre une association RT-CT concomitante d'emblée.

Un essai randomisé japonais du WJLCG, rapporté par Furuse et al. [99], a comparé une RT-CT concomitante de type MVP (mitomycine C, vindésine, cisplatine) contre la même CT en induction suivie d'une RT en split course à 58 Gy. Le taux de réponses était élevé : 84 % versus 66 % avec une survie médiane de 16,5 versus 13,3 mois respectivement restant toujours en faveur du bras concomitant (p = 0,0398). Si la toxicité hématologique a été supérieure dans le bras concomitant, la toxicité œsophagienne a été identique, cela peut-être du fait du repos introduit dans le schéma d'irradiation.

Un deuxième essai multicentrique français a été rapporté récemment par Mornex et al. [100] randomisant une CT d'induction par CDDP-vinorelbine (2 cycles) suivie d'une RT standard (66 Gy) contre une RT concomitante d'emblée à 2 cycles de CT par CDDP-VP16 sur une série de 207 patients. Aucune différence en termes de survie n'a été observée, mais une tendance en faveur du schéma concomitant se dégageait (13,8 contre 15 mois). Les toxicités dans les deux schémas étaient comparables, à l'exception de la toxicité œsophagienne de grade 3-4 qui était absente dans le bras séquentiel et retrouvée dans 19 % des cas dans le bras concomitant (tableau VII).

Les autres études ont évalué l'intérêt d'une CT néoadjuvante précédant une RT-CT concomitante. L'essai du RTOG 92-04 a porté sur 162 patients randomisés entre deux traitements : dans le premier bras, 2 cycles de CT (CDDP-vinblastine) suivis d'une RT standard (64 Gy) avec CDDP concomitant mensuel ; dans le second bras, les patients recevaient d'emblée une RTHA (69 Gy/6 sem) concomitante à une CT par CDDP + VP16. La survie médiane était identique dans les deux bras (15,5 et 14,4 mois respectivement), mais la survie sans progression était meilleure à 1 an dans le bras comportant une RTHA sans CT néoadjuvante (68,3 % contre 80,2 % ; p = 0,042) au prix d'un taux significativement plus élevé d'œsophagites de grade 3-4 (6 % contre 38 % ; p < 0,0001) [101].

Byhardt et al. [102] ont analysé les résultats de 5 essais du groupe RTOG comparant une CT d'induction suivie d'une RT-CT concomitante et une RTHA-CT concomitante d'emblée à une RT standard (60 Gy/6 sem), précédée d'une CT d'induction. Il existait une différence non significative en termes de survie sans progression (15-15 % contre 7 %) et en survie globale (17-25 % contre 15 %) respectivement en faveur des deux bras comportant la RT-CT concomitante. Les œsophagites radiques de grade 3 étaient significativement plus fréquentes dans le groupe RTHA (p = 0,0001) et les pneumopathies radiques de grade 3 significativement plus fréquentes dans les schémas concomitants.

Associée à la CT concomitante, l'introduction précoce de la RT thoracique semble diminuer significativement le risque de rechutes métastatiques cérébrales de 39 à 20 % (p < 0,04) par rapport à une RT retardée après une CT d'induction à travers une étude rétrospective rapportée par Robnett et al. [103].

Une conclusion définitive sur l'avantage de l'approche concomitante par rapport à la séquentielle reste à établir, et d'autres études sont en cours pour tenter de le démontrer. On signale néanmoins une tendance à l'amélioration de la survie médiane mais avec une toxicité majorée avec la RT-CT concomitante.

Perspectives d'avenir

À ce jour, les stratégies thérapeutiques de RT-CT se distinguent dans les CBNPC inopérables de la façon suivante :

- L'association RT-CT séquentielle : cette option améliore significativement la survie globale en diminuant le taux de rechute à distance en comparaison avec une RT exclusive et peut être considérée comme un standard thérapeutique.

- L'association concomitante de RT-CT : cette option paraît attractive en raison d'une potentielle radiosensibilisation et d'une action conjointe sur la maladie locale et systémique lorsque la CT est administrée à des doses dites cytotoxiques. Mais si le principe de synergie est bien décrit in vitro, il est plus difficile à prouver en pratique clinique. Les essais du WJLCG et du RTOG suggèrent sans certitude une amélioration de la survie par cette approche par rapport au schéma séquentiel avec cependant une majoration de la toxicité surtout au niveau œsophagien [99, 102].

- La RTHA : cette option, qui a pour but de combattre la repopulation tumorale en cours de traitement, en augmentant le nombre de fractions et en raccourcissant l'étalement de la RT, semble augmenter l'effet tumoricide en améliorant le contrôle local et, par ce biais, la survie, mais au prix d'une toxicité pulmonaire et œsophagienne importante. Cette toxicité est encore accrue lors de l'association à une CT. Elle reste de ce fait du domaine de l'investigation clinique [92].

- La RT délivrée sur un mode conformationnel reposant sur un calcul informatique précis d'administration de la dose sur la cible tumorale évaluée en trois dimensions permet de délivrer une dose homogène sur le volume cible tout en protégeant au maximum les tissus sains environnants. Cette nouvelle technique devrait à terme s'intégrer dans les schémas d'association CT-RT et autoriser des doses d'irradiation plus élevées sur la tumeur et donc augmenter le contrôle local.

- Enfin, le rôle d'un geste chirurgical après une association RT-CT par CDDP-VP16 rendant les tumeurs opérables devrait être défini par des essais randomisés dont un qui est actuellement en cours par le groupe SWOG.

Pour tenter de définir la meilleure stratégie à entreprendre, plusieurs essais thérapeutiques sont activés :

- Le groupe français de pneumo-cancérologie (GFPC) compare, après une CT d'induction, une RT standard exclusive ou associée à la combinaison CDDP-VP16.

- Le groupe RTOG compare une CT d'induction par CDDP-vinorelbine suivie d'une RT standard à une CT avec les mêmes drogues, concomitante d'emblée à une RT standard contre une CT par CDDP-VP16 concomitante d'emblée à une RTHA.

- Un essai en cours du groupe NCCTG compare une CT par CDDP-VP16 concomitante à une RT standard d'emblée contre la même CT associée à une RTHA.

- L'EORTC compare une CT d'induction par deux cycles de CDDP-gemcitabine suivie d'une RT standard contre une RTHA accélérée d'emblée associée au CDDP quotidien selon le schéma de Schaake-Koning.

- La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) teste, dans un essai comparatif, l'apport du CBDCA à faible dose en concomitance avec une RT standard après une CT d'induction.

Cependant, les patients traités dans les études présentées sont hautement sélectionnés (bon état général : PS < 2, perte de poids < 5 %). Quelle serait donc la reproductibilité des résultats des combinaisons RT-CT chez les patients en état général médiocre qui représentent près de 35 % des cas ?

CONCLUSION

La question de la meilleure prise en charge des tumeurs de stade III reste non résolue. Elle associe deux problématiques, celle du contrôle local de la maladie et celle du contrôle de la maladie métastatique occulte sous-jacente.

Les approches de RT-CT concomitante, ainsi que les protocoles de RT hyperfractionnée semblent les plus prometteurs en termes de survie : néanmoins, leur toxicité n'est pas à négliger chez des patients volontiers fragiles.

La recherche du meilleur standard d'association de la RT à la CT dans les stades inopérables des CBNPC est à l'ordre du jour. L'amélioration des résultats pourrait provenir des nouvelles drogues de CT et l'amélioration des techniques d'irradiation, telle l'utilisation d'une RT conformationnelle ou d'une RT avec modulation d'intensité concourant à optimiser la distribution de dose et à minimiser la dose délivrée au niveau des tissus sains, ce qui permet une escalade dans la dose d'irradiation. Les essais dans ce sens sont en cours.

Les radioprotecteurs et chimioprotecteurs, tel l'amifostine, pourraient représenter un atout thérapeutique supplémentaire pour améliorer la tolérance au traitement.

Article reçu le 15 octobre 2001, accepté le 28 mars 2002.

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