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Bone and mineral metabolism disorders in renal insufficiency patients: diagnosis and treatment


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 30, Number 4, 235-42, Décembre 2011, Dossier

DOI : 10.1684/jpc.2011.0196

Résumé   Summary  

Author(s) : Jacques Rottembourg, Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris.

Summary : Disturbances in mineral and bone metabolism are prevalent in chronic kidney disease (CKD) and an important cause of morbidity, decreased quality of life, and extra skeletal calcifications that have been associated with increased cardiovascular mortality. The recent recommendations of the kidney disease improving global outcomes (KDIGO) were to reserve the term of renal osteodystrophie to define the alterations in bone morphology on the basis of bone biopsy, and the term of CKD-mineral and bone disorder (CKD-MBD) to describe the clinical syndrome, the biological abnormalities, and the bone perturbations. CKD-MBD is manifested by an abnormality of any one or a combination of the following: laboratory with perturbations of calcium, phosphorus, parathormone and vitamin D; bone with changes in bone turnover, mineralization, volume, linear growth or strength; calcifications on vascular wall or soft tissues. Therapeutic applications and recommendations are described in details.

Keywords : mineral metabolism disorders, bone metabolism disorder, chronic kidney disease

Pictures

ARTICLE

jpc.2011.0196

Auteur(s) : Jacques Rottembourg jacques.rottembourg@wanadoo.fr

Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris

Tirés à part : J. Rottembourg

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé publique qui atteint 5 à 10 % de la population mondiale, avec semble-t-il une prévalence en augmentation et une issue compliquée par la perte progressive de la fonction rénale, des complications cardiovasculaires et la mort. La mortalité d’origine cardiovasculaire est prédominante au cours de l’IRC à tous les stades de l’IRC, y compris chez les transplantés rénaux, d’où la nécessité de prendre en compte dès le début de l’IRC les troubles du métabolisme phosphocalcique [1].

Les différents stades de l’IRC (tableau 1) sont définis par les différents degrés de filtration glomérulaire. Moins de 1 % de la population, présentant une insuffisance rénale, bénéficie de dialyse et/ou de transplantation rénale. Les risques de mortalité cardiovasculaire augmentent avec le stade de l’IRC [2]. Les troubles minéraux et osseux de la maladie rénale chronique (TMO-MRC) associés aux calcifications vasculaires représentent les principaux facteurs de morbidité et mortalité cardiovasculaire. Les TMO-MRC par eux-mêmes représentent une cause de morbidité importante réduisant la qualité de vie des IRC. Récemment la terminologie de ce qui était avant l’ostéodystrophie rénale (OR) est devenue sous l’impulsion d’un panel de spécialistes (KDIGO : kidney disease improving global outcomes) les TMO-MRC (tableau 2) [3].

Tableau 1 Stades de la maladie rénale chronique.

Description DFG (mL/min/1.73 m2 Traitement
1 Lésions rénales avec DFG normal ou ↑ ≥ 90 1-5T s’il s’agit d’un patient transplanté rénal
2 Lésions rénales acev légère ↓ du DFG 60-89
3 ↓ modérée du DFG 30-59
4 ↓ sévère du DFG 15-29
5 Insuffisance rénale terminale < 15 (ou dialyse) 5D s’il s’agit d’un patient dialysé (HD ou DP)

MRC : maladie rénale chronique, DFG : débit de filtration glomérulaire, ↑ : augmenté : ↓ : diminué.

Tableau 2 Définitions par les KDIGO des troubles du métabolisme osseux associés aux maladies rénales chroniques et de l’ostéodystrophie rénale.

Définitions des TMO-MRC
C’est un trouble systémique du métabolisme minéral et osseux secondaire à l’IRC se manifestant par une ou plusieurs des manifestations :
- anomalies du métabolisme du calcium, phosphore, parathormone ou vitamine D
- anomalies dans le turn over osseux, la minéralisation, le volume, la croissance et la solidité osseuse
- les calcifications vasculaires ou des tissus mous
Définitions de l’OR
- L’OR est une altération de la morphologie osseuse présente chez l’insuffisant rénal chronique
- Il s’agit de la composante osseuse des TMO-MRC quantifiable par une biopsie osseuse

Les manifestations cliniques des TMO-MRC

Les anomalies biologiques aggravent la morbidité-mortalité

Dès les années 1990, la plupart des études ont montré une issue défavorable chez les patients dont le produit phosphocalcique était élevé. Plus récemment, les études se sont plutôt orientées vers le phosphore comme paramètre présentant le plus haut risque individuel de mortalité parmi les minéraux et perturbations engendrées par l’insuffisance rénale (figure 1) [4]. L’hyperphosphatémie par elle-même majore le risque de mortalité de 12 % et la combinaison des troubles du métabolisme phosphocalcique (hyperphosphatémie, hypercalcémie, hyperparathyroïdisme) augmente les risques de mortalité de 17,5 %. Associés aux risques de surmortalité par hyperphosphatémie on retrouve aussi l’épaississement des parois vasculaires, les calcifications vasculaires, les calciphylaxies, les calcifications valvulaires, la pathologie coronarienne.

L’homéostasie de la vitamine D participe aussi aux complications cliniques des TMO-MRC. L’apport des différents types de vitamine D diminue le tonus vasculaire, l’activation du système rénine-angiotensine, la fibrose myocardique, et améliore le contrôle tensionnel tout en réduisant la masse ventriculaire gauche [5]. On observe également une augmentation des fractures en rapport avec un déficit en vitamine D

Les anomalies osseuses dans l’IRC

Les TMO-MRC sont aussi associés à des troubles osseux : à côté du risque de fractures, existent d’importants troubles histomorphométriques que nous décrirons sans trop les détailler.

L’idéal pour l’os est sa capacité de résister à la fracture malgré les contraintes. La qualité de l’os est modifiée au cours de l’IRC, comme le montre l’augmentation des fractures de la hanche dans la population dialysée, par rapport à la population générale à tout âge. Les risques de mortalité par fractures et leurs complications sont doubles dans la population dialysée par rapport à la population générale. Dans les facteurs de risque, dans ce cas de figure, il y a en plus l’âge, le sexe, la durée en dialyse, la présence de calcifications vasculaires, un taux très bas ou très élevé de parathormone (PTH). À côté des fractures au niveau de la hanche on note également des fractures vertébrales et costales.

Les troubles osseux réunis sous le terme d’ostéodystrophie rénale (OR) nécessitent le plus souvent une biopsie pour une évaluation correcte [6]. Les indications pour une biopsie osseuse sont résumées sur le tableau 3. Le tableau 4 rappelle les principaux paramètres histomorphométriques osseux, leur évolution, et principales modifications observées. Les paramètres histodynamiques nécessitent un double marquage préalable de l’os par la tétracycline.

Tableau 3 Indications pour une biopsie osseuse chez le patient en IRC.

Anomalies particulières des paramètres biologiques qui ne rentrent pas dans un cadre bien défini
Fractures osseuses inexpliquées ou douleurs osseuses
Hypercalcémie inexpliquée
Progression rapide des calcifications vasculaires
Avant une parathyroïdectomie
Suspicion d’une intoxication aluminique ou une thésaurismose inexpliquée
Avant un traitement par biphosphonates

Tableau 4 Paramètres histomorphométriques et dynamiques selon le type d’ostéodystrophie rénale.

Paramètres Ostéite fibreuse Ostéomalacie Ostéopathie mixte Ostéopathie adynamique
Volume osseux N ou ↑ N N ou ↑ N
Volume ostéoïde ↑↑↑ ↑↑ N ou ↓
Surface ostéoïde ↑↑ ↑↑ N ou ↑
Épaisseur ostéoïde N ↑↑ ↑↑ N ou ↓
Surface ostéoblasique ↑↑ N ou ↓ N
Surface de résorption ↑↑ N
Surface ostéoclastique ↑↑ N
Vitesse de minéralisation N ou ↑ ↓↓ N ou ↑
Formation osseuse ↑↑ ↓↓
Fréquence moyenne 30-70 % 5-20 % 10-50 % 10-30 %

L’ostéite fibreuse

C’est l’aspect le plus fréquent : il existe un remodelage osseux, avec un taux de formation osseuse élevé, un important degré de fibrose médullaire et une hyperrésorption ostéoclastique. Les taux de PTH sont élevés. Les ostéoclastes sont hyperactifs. Le volume ostéoïde est toujours augmenté, parallèlement à l’augmentation des surfaces. Ces lésions souvent même existent avant le stade de la dialyse à de moindres degrés. L’ostéite fibreuse est secondaire à des taux plasmatiques élevés de PTH. Les mécanismes osseux qui engendrent la fibrose sont stimulés par des facteurs systémiques contrôlables : hypocalcémie, rétention phosphorée avant même l’hyperphosphorémie, hypocalcitriolémie, baisse relative en 25OH vitamine D, acidose métabolique. L’action de la PTH sur l’os est médiée par son récepteur ostéoblastique, et est modulée par des facteurs de croissance locaux : insuline growth factor, les macrophages, et les protéines ostéogéniques.

L’ostéomalacie

Elle est caractérisée par une augmentation considérable du volume ostéoïde, due à un défaut primaire de minéralisation, qui est diminuée comme le traduit la fusion des deux marquages à la tétracycline. La carence en vitamine D et par le passé l’intoxication aluminique sont les principaux facteurs impliqués dans l’ostéomalacie ; elle se voit au plan radiologique par les stries de Looser-Milkmann. L’acidose et l’hypocalcémie y participent également.

L’ostéopathie mixte

Elle décrit des ostéopathies à remodelage osseux élevé et volume ostéoïde augmenté ; on la considère parfois comme une association d’ostéite fibreuse et d’ostéomalacie. Le taux de formation osseuse reste habituellement élevé, ce qui n’est pas le cas dans l’ostéomalacie. On l’observe souvent quand il existe une ostéite fibreuse d’origine parathyroïdienne pure et une intoxication aluminique secondaire.

L’ostéopathie adynamique

Elle se caractérise par une diminution du taux de formation osseuse aboutissant à une moindre production d’ostéoïdes par les ostéoblastes. La minéralisation secondaire est réduite. L’épaisseur des bordures ostéoïdes est diminuée. Les travées osseuses sont raréfiées. On retrouve cet aspect dans l’intoxication aluminique plus rare de nos jours. D’autres situations conduisent à cette entité : hypoparathyroïdie, favorisée par la ménopause, l’hyperglycémie secondaire au diabète et plus fréquent au cours de la dialyse péritonéale, la prise antérieure de corticoïdes, l’hypothyroïdie, et peut-être l’âge.

Les calcifications vasculaires

Dès les débuts de la transplantation rénale, l’on s’était aperçu que les patients dialysés présentaient des calcifications des artères iliaques avec un athérome augmenté, et une maladie de l’intima. De plus, il existe fréquemment une médiacalcose vasculaire. Dès que les moyens actuels d’opacification ont été largement utilisés, on s’est aperçu que les patients en dialyse à âge égal avaient deux à cinq fois plus de calcifications coronaires. Cette majoration des calcifications coronaires a été reliée à la prise des chélateurs calciques. Il a même été montré de telles calcifications chez des enfants et des adultes jeunes ; l’intensité de ces calcifications était reliée à la prise de chélateurs calciques et au produit phosphocalcique. Près de 50 à 60 % des patients qui démarrent la dialyse présentent des calcifications. Par contre, plusieurs études ont trouvé un lien entre calcifications coronaires et âge, durée de dialyse ; apparaissent également comme facteurs de risque les anomalies minérales : hyperphosphatémie, produit phosphocalcique élevé, apport de calcium surtout sous forme de carbonate de calcium. Des calcifications valvulaires plus fréquentes ont été décrites. Les calcifications vasculaires périphériques sont aussi fréquentes : calcifications de l’intima et calcifications de la média qui semblent venir d’un autre mécanisme. Une relation inverse semble exister entre la minéralisation osseuse et les calcifications vasculaires [7].

Les manifestations biologiques des TMO-MRC et leurs conséquences

Les principales anomalies biologiques concernent le phosphore, le calcium, la parathormone, les dérivés de la vitamine D ; leurs prévalences en fonction du degré de filtration glomérulaire sont représentées sur la figure 2. Nous en étudierons les principales recommandations dans la pratique des mesures et les conséquences des anomalies observées [8].

Recommandations des TMO-MRC sur la mesure des anomalies biologiques

Dès le stade 3 de la MRC, il est opportun d’avoir un suivi régulier des taux de calcium, phosphore, PTH sériques et phosphatases alcalines. Au stade 3 un suivi semestriel est suffisant ; au stade 4 un suivi trimestriel est judicieux sauf pour la PTH où un dosage semestriel suffit. Chez les patients insuffisants rénaux non dialysés au stade 5 et chez les patients dialysés un contrôle trimestriel s’impose. Le contrôle des dérivés de la vitamine D peut être fait dès le stade 3 de la MRC et un complément thérapeutique souvent s’impose. Les décisions thérapeutiques peuvent se faire sur un suivi, plus que sur une valeur. Les méthodes de dosage des différents paramètres sont à prendre en compte, en particulier pour la PTH.

Conséquences cliniques des anomalies biologiques

Conséquences liées au taux de phosphore

Plusieurs études épidémiologiques ont trouvé un lien entre mortalité et concentrations sériques de phosphore mesuré avant dialyse (figure 3). Ces études ont permis de mieux comprendre l’intérêt de normaliser les paramètres biologiques. Des études internationales faites dans plusieurs pays ont corroboré ce risque. De telles études doivent néanmoins être analysées avec le souci de comprendre si le taux de phosphore élevé ne reflète pas simplement une non-compliance du patient. Néanmoins la répétition dans de nombreuses études de tels résultats semblent être en faveur d’un tel risque, les précautions d’analyse également. Des analyses plus précises ont permis de mieux cerner le risque : 10 à 15 % de sur-risque de mortalité pour une phosphorémie entre 1,94 et 2,26- mmol/L, et 30 à 50 % pour une phosphorémie allant jusqu’à 2,58 mmol/L. De façon parallèle, le sur-risque existe aussi pour des phosphorémies basses, traduisant une dénutrition ou une malnutrition, avec une surmortalité de 30 à 50 % pour une phosphorémie constamment inférieure à 1 mmol/L. À côté du risque de mortalité, certaines études ont lié le taux de phosphore au risque d’hospitalisation, aux maladies cardiovasculaires, aux fractures, à la pratique nécessaire d’une parathyroïdectomie.

Conséquences liées au taux de calcium

Un lien a été fait dans certaines études entre une concentration élevée en calcium et la mortalité. D’autres n’ont pas montré ce lien. Néanmoins la tendance est de maintenir la concentration en calcium de 2 à 2,6 mmol/L. De même, certains auteurs ont stigmatisé les concentrations basses en calcium, parfois expliquées par des concentrations basses en albumine traduisant la fuite urinaire ou la dénutrition. L’on sait néanmoins que la calcémie ne reflète que très mal le stock calcique total et ne représente que 1 % de ce stock. Pendant longtemps l’étude du produit phosphocalcique a été à l’honneur, il semble actuellement plutôt oublié : rappelons qu’il était souhaité entre 4 et 4,4 mmol2/L2.

Conséquences liées aux taux de parathormone

L’analyse des résultats concernant la PTH est beaucoup délicate, compte tenu des imprécisions de dosages liées aux techniques employées : de très nombreuses techniques existent donnant des résultats très différents et parfois peu reproductibles. Une attention particulière doit donc être apportée au dosage utilisé. Néanmoins une surmortalité semble exister pour deux cas de figure : taux de PTH inférieur à 200 pg/mL et taux de PTH supérieur à 700 pg/mL.

Conséquences liées aux taux de vitamine D

Deux formes de vitamine D existent, le calcidiol ou 25OH vitamine D, fabriqué au niveau du foie, forme de stockage de la vitamine D ; circulant ce calcidiol est hydroxylé au niveau du rein en calcitriol ou 1.25(OH2) D3 ; c’est ce calcitriol qui est lié aux protéines actives. Toutes les études ont montré un important déficit en vitamine D chez la plupart des patients atteints d’IRC. Un apport de vitamine D que ce soit par voie orale ou parentérale améliore la survie des patients. Mais l’on a décrit d’autres bénéfices de la vitamine D que l’os et le taux de parathormone : amélioration de la dysfonction ventriculaire gauche, avec néanmoins le risque de développement de calcifications.

Les modalités thérapeutiques des TMO-MRC

L’approche thérapeutique des TMO-MRC a beaucoup changé au cours des trente dernières années, en même temps que notre compréhension de la pathogénie de ces troubles et que les interrelations entre la maladie osseuse, les perturbations biologiques du calcium, phosphore PTH, et vitamine D, la révélation des calcifications et les études de mortalité ont été connues. Vers la fin des années 1970 l’objectif était de contrôler la PTH par des apports de vitamine D et de contrôler le phosphore par des chélateurs à base de sels d’aluminium. La toxicité osseuse, médullaire et encéphalique de l’aluminium lui a fait substituer le calcium. Dans les années 1980, la combinaison de calcitriol injectable et de chélateurs calciques a généré beaucoup d’hypercalcémie. Au début des années 1990, c’est le début des dérivés actifs de la vitamine D réduisant les hypercalcémies et ayant une action suppressive sur la PTH. Vers la fin des années 1990 c’est le début des grandes études épidémiologiques, l’importance du produit phosphocalcique, l’émergence des calcifications, et l’apparition (retardée à 2003 en France) des chélateurs non calciques. Le néphrologue dispose désormais d’une panoplie à la fois de stratégies et de médicaments pour lutter contre les TMO-MRC. Récemment ont été publiées les recommandations des KDIGO que nous allons détailler [3, 9].

Traitement des TMO-MRC pour réduire l’hyperphosphorémie et maintenir le calcium sérique normal

Chez les patients aux stades 3-5 de MRC, nous suggérons de maintenir le phosphore sérique dans l’intervalle des valeurs normales. Chez les patients MRC au stade 5D, nous suggérons de ramener les phosphorémies élevées vers la normale. Chez les patients MRC aux stades 3-5D, nous suggérons de maintenir le calcium sérique dans l’intervalle des valeurs normales. Chez les patients au stade 5D de MRC, nous suggérons d’utiliser une concentration de calcium dans le dialysat comprise entre 1,25 et 1,50 mmol/L. Chez les patients aux stades 3-5 et 5D de MRC, nous suggérons d’utiliser des agents chélateurs du phosphore dans le traitement de l’hyperphosphorémie. Il est raisonnable que le choix de l’agent chélateur tienne compte du stade de MRC, de la présence d’autres TMO-MRC, des traitements associés et du profil des effets secondaires. Chez les patients aux stades 3-5D de MRC présentant une hyperphosphorémie, nous recommandons de limiter la dose des chélateurs calciques du phosphore et/ou la dose de calcitriol ou d’analogues de la vitamine D en cas d’hypercalcémie persistante ou récidivante. Chez les patients aux stades 3-5D de MRC présentant une hyperphosphorémie, nous suggérons de réduire la dose des chélateurs du phosphore à base de calcium lorsqu’il y a des calcifications artérielles et/ou une maladie osseuse adynamique et/ou un taux de PTH continuellement bas.

Chez les patients aux stades 3-5D de MRC, nous recommandons d’éviter l’utilisation prolongée des chélateurs du phosphore contenant de l’aluminium, et chez les patients au stade 5D de MRC, nous recommandons d’éviter la contamination du dialysat par l’aluminium, afin d’éviter une intoxication à l’aluminium. Chez les patients aux stades 3-5D de MRC, nous suggérons de limiter l’apport alimentaire en phosphore pour traiter l’hyperphosphorémie, soit comme mesure isolée, soit en association avec d’autres traitements. Chez les patients au stade 5D de MRC, nous suggérons d’augmenter l’extraction du phosphore par la dialyse pour traiter l’hyperphosphorémie persistante.

Traitement des taux anormaux de PTH en cas de TMO-MRC

Chez les patients aux stades 3-5 de MRC non dialysés, le taux idéal de PTH n’est pas connu. Néanmoins, nous suggérons que l’évaluation des patients ayant une PTH intacte (PTHi) au-dessus de la limite normale pour la méthode de dosage commence par la recherche d’une hyperphosphorémie, d’une hypocalcémie et d’un déficit en vitamine D. Il est raisonnable de corriger ces anomalies à l’aide de tout ou partie des mesures suivantes : diminuer l’apport alimentaire en phosphore et administrer des chélateurs du phosphore, des suppléments de calcium et/ou de la vitamine D native. Chez les patients aux stades 3-5 de MRC non dialysés, chez qui le taux de PTH sérique s’élève progressivement et reste au-dessus de la limite de la normale malgré la correction des facteurs modifiables, nous suggérons un traitement par le calcitriol ou les analogues de la vitamine D.

Chez les patients au stade 5D de MRC, nous suggérons de maintenir le taux de PTH sérique entre environ deux et neuf fois la limite supérieure de la normale. Nous suggérons que des changements importants du taux de PTH même à l’intérieur de cet intervalle déclenchent un traitement ou son changement en vue d’éviter la progression du taux de PTH en dehors de cet intervalle. Chez les patients au stade 5D de MRC dont le taux de PTH est élevé ou en hausse progressive, nous suggérons l’utilisation du calcitriol ou d’analogues de la vitamine D ou de calcimimétiques, ou d’une combinaison de calcimimétiques et de calcitriol ou d’analogues de vitamine D afin de réduire le taux de PTH. Il est raisonnable que le choix du traitement médicamenteux initial d’un taux de PTH élevé soit basé sur le taux de calcium et de phosphore sériques ou d’autres aspects des TMO-MRC. Il est raisonnable que le dosage des chélateurs du phosphore, calciques ou non, soit adapté de sorte que les traitements visant à un contrôle de la PTH ne compromettent pas les taux de phosphore ou de calcium.

Nous recommandons qu’en cas d’hypercalcémie, le calcitriol ou un autre dérivé de la vitamine D soit réduit ou arrêté. Nous suggérons qu’en cas d’hyperphosphorémie, le calcitriol ou un autre dérivé de la vitamine D soit réduit ou arrêté. Nous suggérons qu’en cas d’hypocalcémie, les calcimimétiques soient réduits ou arrêtés, en fonction de la sévérité de l’hypocalcémie, des médicaments concomitants et du tableau clinique. Nous suggérons que, si le taux de PTH intacte devient inférieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (pour la méthode de dosage utilisée), le calcitriol, les analogues de la vitamine D et/ou les calcimimétiques soient réduits ou arrêtés. Chez les patients aux stades 3-5D de MRC avec hyperparathyroïdie sévère, qui ne répondent pas à un traitement médical/pharmacologique, nous suggérons une parathyroïdectomie.

Traitement de la maladie osseuse par biphosphonates, autres médicaments contre l’ostéoporose, et hormone de croissance

Chez les patients aux stades 1-2 de MRC présentant une ostéoporose et/ou un risque élevé de fracture selon les critères de l’OMS, nous recommandons une prise en charge identique à la population générale. Chez les patients au stade 3 de MRC avec un taux de PTH normal, une ostéoporose et/ou un risque élevé de fracture selon les critères de l’OMS, nous suggérons un traitement identique à la population générale. Chez les patients au stade 3 de MRC avec des anomalies biologiques de TMO-MRC et une DMO basse et/ou des fractures de stress, nous suggérons que le choix du traitement tienne compte de l’ampleur et de la réversibilité des anomalies biologiques et de la progression de la MRC, en envisageant éventuellement une biopsie osseuse.

Conclusion

Les TMO-MRC représentent une association d’anomalies biologiques, d’anomalies osseuses, de calcifications extra-squelettiques, ayant des répercussions sur le pronostic vital des patients présentant une IRC. Notre challenge pour les années à venir est de déterminer quelles combinaisons thérapeutiques peuvent prévenir la morbidité et mortalité des patients atteints d’IRC. La meilleure compréhension de ces phénomènes, de nouveaux médicaments, une détection plus précoce permettraient aux patients atteints d’IRC, d’améliorer à la fois la qualité de vie et la durée de vie.

Conflits d’intérêts

Conférences pour les sociétés FMC et Shire.

Références

1. Eknoyan G, Lameire N, Barsoum R, et al. The burden of kidney disease : improving global outcomes. Kidney Int 2004 ; 66 : 1310-1314.

2. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004 ; 351 : 1296-1305.

3. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-related mineral and bone disorders (CKD-MBD). Kidney Int 2009 ; 76 (Suppl. 113s) : S1-S130.

4. Young EW, Albert JM, Satayathum S, et al. Predictors and consequences of altered mineral metabolism : the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2005 ; 67 : 1179-1187.

5. Achinger SG, Ayus T.C. The role of vitamine D in left ventricular hypertrophy and cardiac function. Kidney Int 2005 ; 67 : S37-S42.

6. Parfitt AM, Drezner MK, Glorieux FH, et al. Bone histomorphometry : standardization of nomenclature, symbols, and units. Report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee. J Bone Miner Res 1998 ; 2 : 595-610.

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8. Young E.W. Mineral metabolism and mortality in patients with chronic kidney disease. Adv Chronic Kid Dis 2007 ; 14 : 13-21.

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