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Acute leukemia and anti-tuberculosis treatment: therapeutic problems


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 21, Number 2, 137-40, Juin 2002, Cas cliniques


Résumé   Summary  

Author(s) : F. LAPORTE, V. FAVRE, K. SAVELLI, F. HUGUET, J.-M. CANONGE, M. VIE, J. PRIS, Unité de pharmacie clinique et oncologique, hôpital Purpan, place du Dr-Joseph-Baylac, 31059 Toulouse, France..

Summary : Mrs L., 59 years-old, is hospitalized for acute myeloblastic leukaemia (AML). At entry, a biopsy of clinically suspected cervical adenopathy does not allow the distinction between sarcoidosis and reactivation tuberculosis. An antituberculosis quadritherapy is added to the anti leukemic chemotherapy. It is therefore necessary to control hepatic function and biochemistry. Potential drug interactions imply a precision in the rythm of administration for some drugs, namely fluconazol and rifampicin. Three months later, negative microbiologic examinations allow to stop antituberculosis treatment. Thirty months after the start of treatment, the patient is still in a remission status for her AML.

Keywords : leukemia, adenopathy, interactions, liver toxicity, sarcoidosis.

ARTICLE

Les malades atteints de LAM sont particulièrement sensibles aux infections. Ces infections sont une cause majeure de décès, c'est pourquoi toute suspicion constitue une urgence diagnostique et thérapeutique [1].

Nous rapportons ici le cas d'une patiente hospitalisée pour le traitement d'une LAM 2, à laquelle s'ajoute une adénopathie difficile à interpréter laissant suspecter une réactivation tuberculeuse. Une quadrithérapie ant-tuberculeuse est mise en place. Dès lors l'équipe médicale se trouve confrontée à la gestion d'interactions médicamenteuses nombreuses.

Observation clinique

Le 12 août 1999 Mme L., 59 ans, est hospitalisée pour anomalies de l'hémogramme découvertes devant une asthénie. Le diagnostic de LAM est porté devant :

- à l'examen clinique, un bon état général (index de performance OMS 1), avec une pâleur, l'absence de syndrome tumoral hépatosplénique et de douleurs osseuses ;

- à l'hémogramme, une anémie normochrome normocytaire (hémoglobine à 10 g pour 100 mL), une thrombopénie modérée (100 000 g.L- 1), une formule normale avec des leucocytes à 4 300 g.L- 1 ;

- au myélogramme, 33 % de cellules blastiques myéloperoxydases positives dans une moelle riche. L'examen cytogénétique permet de conclure que cette LAM 2 est, selon la classification OMS, une LAM associée à une translocation cytogénétique récurrente, ici une inversion péricentrique du chromosome 16, concernant les gènes CBFbeta et MYH1.

Cette inversion et l'absence d'hyperleucocytose sont des critères de bon pronostic.

L'examen clinique met également en évidence une adénopathie jugulo-carotidienne moyenne droite de 3 cm de diamètre, dont la présence inhabituelle conduit à la réalisation d'une biopsie : on note une infiltration granulomateuse non spécifique, mais de nature giganto-folliculaire, sans nécrose suppurative importante. Cette absence de nécrose caséeuse est caractéristique du granulome tuberculoïde de la sarcoïdose et peut faire discuter une forme diffuse de sarcoïdose. Il peut s'agir également d'une maladie d'inoculation. Cependant, il n'y a pas d'autres arguments cliniques, radiologiques ou sérologiques en faveur de ces différents diagnostics. Aussi, l'existence d'une cuti-réaction phlycténulaire ainsi que des antécédents bacillaires familiaux sont en faveur, dans ce contexte hématologique, du diagnostic de tuberculose ganglionnaire.

Sur le plan thérapeutique, la patiente est incluse dans le protocole BGMT 95 sujets jeunes (étude prospective randomisée chez les patients de moins de 60 ans atteints de LAM) [2]. La chimiothérapie d'induction compare deux anthracyclines, la daunorubicine et l'idarubicine.

La patiente reçoit le bras de traitement daunorubicine (Cerubidine®) à la dose de 60 mg.m- 2.j- 1 de J1 à J3, en association avec la cytosine-arabinoside (Aracytine®) à la dose 100 mg.m- 2.j- 1 administrée de J1 à J10. Elle recevra comme traitement antiémétique de l'ondansetron (Zophren®) avant chaque chimiothérapie de J1 à J3, à la dose de 8 mg.

En attendant les résultats des cultures de Bacille de Koch (BK) dans les tubages gastriques, il est mis en place une quadrithérapie antituberculeuse associant isoniazide (Rimifon®) 5 mg.kg- 1.j- 1 ; rifampicine (Rifadine®) 10 mg.kg- 1.j- 1 ; pyrazinamide (Pirilène®) 20 mg.kg- 1.j- 1 ; éthambutol (Dexambutol®) 20 mg.kg- 1.j- 1. Ce traitement doit durer 6 mois avec arrêt de l'éthambutol et du pyrazinamide au bout de 2 mois. La prise a lieu le matin à jeun. Une surveillance biologique de la fonction hépatique s'impose.

La patiente reçoit également du fluconazole (Triflucan®) 50 mg.j- 1 en prévention des mycoses opportunistes, de l'allopurinol (Zyloric®) 100 mg.j- 1 pour limiter l'hyperuricémie induite par les cytotoxiques.

La patiente tolère relativement bien l'ensemble des traitements. Le bilan hépatique reste subnormal et n'empêche pas la poursuite de la quadrithérapie antituberculeuse.

Cependant, durant la période d'aplasie qui suit le traitement d'induction on note plusieurs problèmes.

À J10 on observe un syndrome infectieux au décours duquel les hémocultures et le reste du bilan bactériologique s'avèrent négatifs. Malgré l'association d'une double antibiothérapie par céfépime (Axépim®) et amikacine (Amiklin®) la patiente est toujours fébrile après 48 h, et la vancomycine (Vancocine®) est introduite.

À J14 on note une toxidermie dont l'étiologie semble être médicamenteuse, impliquant la cytosine-arabinoside, le fluconazole, l'allopurinol ou la floctafénine (Idarac®) prescrite entre-temps à visée antalgique.

À J18 des vomissements secondaires à la prise du pyrazinamide motivent l'interruption de ce médicament. Le traitement antituberculeux est alors poursuivi sous forme d'une trithérapie aux mêmes doses.

À J22 apparaît un nouveau syndrome infectieux, dont les prélèvements microbiologiques s'avèrent également négatifs. L'apyrexie est obtenue en 48 h grâce à une antibiothérapie associant imipénème (Tienam®), ciprofloxacine (Ciflox®) et vancomycine.

À J35 la patiente sort d'aplasie, et le myélogramme retrouve une moelle de densité normale de grade III sans aucune cellule blastique. Mme L. est donc en rémission complète après sa première cure de chimiothérapie. La patiente étant apyrétique elle quitte l'hôpital avec pour traitement la trithérapie antituberculeuse, ainsi que du Legalon® (sylimarine) utilisé pour son rôle hépatoprotecteur.

La patiente est réhospitalisée à J48 pour la prise en charge de sa LAM sous forme d'un cycle de chimiothérapie de consolidation. Elle présente un bon état général. Le bilan biochimique met en évidence une cytolyse hépatique prédominant sur les TGP à 3N. Par ailleurs, il existe un petit syndrome rétentionnel avec augmentation des gamma GT (4 N). Enfin il n'y a toujours pas de confirmation de tuberculose, les cultures réalisées restant stériles. Mme L. reçoit donc de la cytosine arabinoside à la dose 100 mg.m- 2.j- 1 de J45 à J52 et de la daunorubicine à la dose de 60 mg.m- 2.j- 1 de J45 à J46. De l'ondansétron est prescrit à J45 et J46. La tolérance de la patiente s'avère toujours très bonne. Elle regagne son domicile à la fin de cette cure.

Mme L. est à nouveau hospitalisée début décembre pour la reprise de son traitement anticancéreux. Son bilan hématologique est correct, il n'y a pas de blastose périphérique et le myélogramme montre une moelle normale. Le bilan biochimique montre une cholestase anictérique avec des gamma GT à 5 N, et une légère cytolyse associée centrée sur les TGP (2 N). Parallèlement, le traitement antituberculeux est arrêté devant la persistance des cultures de BK négatives. Elle reçoit donc sa deuxième cure de chimiothérapie d'entretien dans de bonnes conditions.

Par la suite, Mme L. a toujours très bien supporté les chimiothérapies administrées, à savoir les deux cures de consolidation en janvier et mars 2000. Actuellement, elle est toujours en rémission de sa LAM 2, 30 mois après le début du traitement.

Discussion

Le traitement des LAM

Il comporte deux phases : le traitement d'induction est destiné à entraîner une rémission complète, définie par la normalisation de l'hémogramme et la disparition de la blastose médullaire. Il entraîne une aplasie profonde, de 3 à 4 semaines, voire plus. La rémission est obtenue dans environ 70 % des cas. Dans 30 % des cas, survient soit une chimiorésistance, soit un décès de cause toxique, notamment complication infectieuse de l'aplasie.

Si une rémission est obtenue, un traitement de consolidation est réalisé, destiné à prévenir les rechutes, par allogreffe ou autogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou enfin des cures répétées de chimiothérapie.

Cependant, le risque de rechute reste élevé et la survie est de l'ordre de 20 % [3]. Ce taux de guérison est plus élevé chez les sujets jeunes, présentant des anomalies cytogénétiques favorables, et traités par allogreffe. Les protocoles thérapeutiques visent à améliorer ces résultats, en utilisant de nouvelles molécules ou en stratifiant les procédés thérapeutiques reconnus en fonction de leur toxicité et du bénéfice attendu dans chacun des sous-groupes pronostiques de la maladie.

L'adénopathie

La difficulté principale de ce tableau clinique est l'interprétation de l'adénopathie cervicale. De prime abord il est peu probable qu'il s'agisse d'une localisation secondaire de la LAM. En effet, ces localisations sont relativement rares et présentent des cellules blastiques caractéristiques à la biopsie. De même, on peut écarter une maladie d'inoculation qui se serait accompagnée de perturbations du bilan biologique signant un syndrome infectieux. La recherche de germes susceptibles d'être incriminés s'est avérée négative (Rickettsia conorii, Borrelia burgdorferii, Bartonella henselae, Bartonella quintana, Coxiella burnetii).

Cette interprétation est rendue délicate par la granulopénie reflet de l'insuffisance médullaire, propice au développement d'infections bactériennes et fongiques. La sémiologie de ces infections est profondément modifiée en l'absence de neutrophiles par l'aspect nécrotique et non suppuratif des lésions tissulaires [4]. Ainsi l'examen anatomo-pathologique de l'adénopathie cervicale semble montrer un granulome tuberculoïde typique de la sarcoïdose. Il a déjà été montré que la sarcoïdose pouvait être une réponse de l'organisme aux antigènes tumoraux de la LAM [5]. Pourtant, il n'y a pas d'autres signes de sarcoïdose retrouvés ailleurs.

On évoque donc à juste titre une tuberculose, car l'absence de nécrose caséeuse à l'adénopathie peut s'expliquer par la granulopénie. De plus cette hypothèse est renforcée par la cuti-réaction phlycténulaire et des antécédents familiaux. Enfin il est absolument nécessaire de couvrir tout risque infectieux. La prescription de la quadrithérapie semble donc parfaitement justifiée.

Les facteurs d'hépatotoxici

L'atteinte due à l'infiltrat blastique et qui se manifeste par un syndrome de rétention ou une cholestase se retrouve dans 30 % des cas [4].

La rifampicine prescrite seule entraîne une augmentation modérée, précoce (dès les premières semaines de traitement) et transitoire des transaminases sériques chez environ 10 % des sujets adultes. Elle peut également entraîner une augmentation de la bilirubine plasmatique par compétition au niveau biliaire. Le risque d'atteinte hépatique majeur est associé à la prescription simultanée d'isoniazide et de rifampicine. La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme par les enzymes microsomiales hépatiques, notamment du cytochrome P450 qui transforme le monoacétyl-hydrazine (métabolite de l'isoniazide) en diacétyl hydrazine extrêmement toxique. Celui-ci se fixe par des liaisons covalentes sur les macromolécules de la cellule hépatique et provoque une hépatite cytolytique [6].

Le pyrazinamide entraîne fréquemment l'apparition d'hépatite biologique non symptomatique. La fréquence des hépatites toxiques est de 1 à 3 % chez les malades traités par 20-30 mg.kg- 1.j- 1 [7]. L'apparition de signes digestifs (anorexie, nausées, vomissements, douleur abdominale), d'asthénie marquée ou de fièvre, ou a fortiori, un subictère doit alerter et faire vérifier le bilan hépatique. De rares cas d'hépatites très sévères ont été rapportés à la suite de la prise de pyrazinamide en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques, en particulier avec l'isoniazide. La surveillance des fonctions hépatiques durant le traitement antituberculeux impose un dosage des transaminases tous les 8 j pendant les deux mois du traitement avec le pyrazinamide. Une élévation supérieure à 3 N impose l'arrêt du pyrazinamide. En cas d'augmentation plus importante des transaminases avec des signes d'hépatite constituée, de type mixte, on stoppe l'isoniazide. L'atteinte hépatique régresse habituellement à l'arrêt du traitement.

L'arrêt du pyrazinamide à J18 reporte la durée du traitement antituberculeux à 9 mois, sous forme d'une trithérapie aux mêmes doses avec arrêt de l'éthambutol le deuxième mois. Le problème d'observance ne devrait pas se poser compte tenu du bon état de la patiente. Les vomissements cessèrent à l'arrêt du pyrazinamide. Son imputabilité semble donc certaine dans cet effet indésirable.

Les cytotoxiques sont un autre facteur d'hépatotoxicité [8]. La toxicité de la cytosine arabinoside est déterminée lors de perfusions de 7-10 j, surtout sous forme d'hépatite cholestatique réversible. On surveillera donc la bilirubinémie. Une cytolyse modérée et transitoire peut également être observée.

Aux doses utilisées, la daunorubicine n'a pas de toxicité hépatique.

Au final, la patiente est exposée à deux risques majeurs, la cytolyse et la cholestase. On s'attache donc au cours du traitement à surveiller régulièrement les marqueurs de la fonction hépatique (TGO, TGP, bilirubine, PAL, gamma GT, etc.). Ces valeurs biologiques, parfois limites, au cours des trois mois de traitement antituberculeux n'ont jamais mis en évidence d'atteintes hépatiques franches.

Une cytolyse ou une cholestase eurent sérieusement compromis la prise en charge de la patiente. En effet, il aurait fallu adapter le traitement anticancéreux en diminuant la dose de l'anthracycline [9] et de la cytosine arabinoside. Ces deux médicaments étant principalement métabolisés au niveau hépatique. De même le traitement antituberculeux aurait été remanié, par exemple avec une association rifampicine, streptomycine, et ethambutol sur 12 mois.

Le fluconazole étant faiblement métabolisé au niveau hépatique (11 %) sa posologie ne semble pas devoir être modifiée au cours des hépatopathies.

Afin de protéger la fonction hépatique il fut introduit de la sylimarine (Legalon®). Ce médicament dont le mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé a donné la preuve de son efficacité sur certains examens dans quelques hépatopathies agressives [10]. La sylimarine agirait par stabilisation membranaire en limitant la pénétration des substances toxiques dans l'hépatocyte. Il existe également une stimulation des enzymes entraînant une augmentation de la synthèse protéique favorisant la régénération de l'hépatocyte.

Les interactions médicamenteuses

Le cytochrome P450 (CYP 450) constitue une famille d'isoenzymes à fer intervenant dans le métabolisme oxydatif de nombreux médicaments. La rifampicine constitue un inducteur pour le CYP 3A4 responsable du métabolisme du fluconazole [11]. Ainsi la rifampicine induit une diminution des taux sériques de fluconazole, tandis que celui-ci diminue l'absorption intestinale de la rifampicine [12]. Ce dernier effet n'est pas décrit clairement dans la littérature, il est mentionné par référence à l'action du kétoconazole sur l'absorption de la rifampicine. La prise simultanée de rifampicine et de fluconazole entraîne une diminution de 20 % de la demi-vie du fluconazole et réduit de 25 % sa concentration sérique [13]. Il y a donc un risque d'inactivation des deux médicaments, d'où la nécessité de décaler la prise des deux traitements. La prise des antituberculeux a lieu obligatoirement le matin à jeun à 8 h, la prise de fluconazole est décalée le soir à 20 h toujours en référence aux précautions à prendre lors de l'association kétoconazole, rifampicine. Cependant, ce décalage ne permet pas de s'affranchir de l'effet inducteur de la rifampicine sur le fluconazole.

Parmi les autres interactions médicamenteuses mineures, notons que l'effet inducteur de la rifampicine sur le cytochrome P450 accroît le métabolisme de l'isoniazide, risquant ainsi d'accentuer ses effets indésirables. La neurotoxicité se manifeste par des neuropathies périphériques, une excitation neuropsychique. Elle résulte de l'effet antagoniste de l'isoniazide vis-à-vis de la vitamine B6. La carence en vitamine PP résulte de l'interférence de l'isoniazide avec le métabolisme du tryptophane, elle se manifeste par la pellagre, accentuée par le déficit en vitamine B [14]. Ainsi, il était prévu une supplémentation en vitamine B6 ou vitamine PP en cas d'apparition des effets indésirables cités ci-dessus. Les anticancéreux utilisés n'entraînent pas de déplétion en cofacteurs du métabolisme.

Les protocoles antibiotiques prescrits à J10 et J22 sont recommandés chez le patient neutropénique fébrile et validés par le comité anti-infectieux. À J10 lors du premier pic fébrile, on associe un aminoside et une céphalosporine de troisième génération (C3G) de large spectre, devant la persistance de l'état fébrile on ajoute un glycopeptide. À J22 l'association C3G-fluoroquinolone-glycopeptide correspond à la deuxième ligne de traitement chez le patient neutropénique fébrile.

Ces antibiotiques ne sont pas sujets à des interactions médicamenteuses avec les traitements déjà prescrits.

Seule une insuffisance hépatique sévère aurait nécessité de réadapter la posologie de la ciprofloxacine.

La toxidermie

La floctafénine est propice aux réactions anaphylactoïdes cependant il n'existe pas d'arguments exacts pour l'impliquer davantage que l'aracytine, l'allopurinol ou le fluconazole.

La littérature médicale rapporte de nombreux cas d'effets indésirables de floctafénine notamment de type cutané tels que des rashs ou des toxidermies. D'autres part cet effet qui se manifesta par un érythème maculo-papuleux apparut le jour même de la prescription de floctafénine.

CONCLUSION

Ce cas clinique est une illustration des difficultés diagnostiques et thérapeutiques rencontrées par les soignants dans des services lourds tels que l'hémato-oncologie. L'équipe médicale est non seulement confrontée à plusieurs pathologies mais doit également faire des choix thérapeutiques précis. Dans notre cas la patiente a toujours bien supporté les traitements administrés, bien que ceux-ci soient source d'interactions et de toxicité pour l'organisme.

Le pharmacien s'est vu impliqué à de nombreuses reprises dans la prise en charge de cette patiente, notamment en participant à l'analyse de la prescription qui permit de recenser les interactions médicamenteuses et d'optimiser la prise des médicament.

REFERENCES

1. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999 ; 341 : 893-900.

2. Association BGMT, laboratoire de greffe de moelle ; URA CNRS 1456 ; université de bordeaux II.

3. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 1994 ; 331 : 896-903.

4. Harousseau JL, Leporrier M. Aspects cliniques et thérapeutiques des leucémies aiguës. Hématologie, 13015 A20. Paris : Elsevier EMC, 1991 : 15 p.

5. Reich JM. Acute myeloblastic leukaemia and sarcoidosis. Sarcoidosis 1993 ; 10 : 4-8.

6. Giroud JP, Mathé G, Meyniel G. Pharmacologie clinique : bases de la thérapeutique. Paris : Expansion Scientifique Française, 1988.

7. Girling DJ. Adverse effects of antituberculosis drugs. Drugs 1982 ; 23 : 56-74.

8. Schorderet ?, et al. Pharmacologie : des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques. Paris : Frison-Roche, 1998 : 938-9.

9. Dobbs NA, Twelves CJ. Anthracycline doses in patients with liver dysfunction: do UK oncologists follow current recommendations? Br J Cancer 1998 ; 77 : 1145-8.

10. Wellington K, Jarvis B. Sylimarin: a review of its clinical properties in the management of hepatic disorders. Bio Drugs 2001 ; 15 : 465-89.

11. Pea F, Furlanut M. Pharmacokinetic aspects of treating infections in the intensive care unit: focus on drug interactions. Clin Pharmacokinet 2001 ; 40 : 833-68.

12. Dossier d'AMM 1990 « Triflucan® » laboratoire Pfizer.

13. Coker RJ, Tomlinson DR, Parkin J, Harris JR, Pinching AJ. Interaction between fluconazole and rifampicin. Bri Med J 1990 ; 301 : 818.

14. Funes A, et al. Guide des analyses spécialisées. Val-d'Oise : Cerba, 1993.


 

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