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Recent advances in the treatment of hypotension


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 21, Number 2, 104-8, Juin 2002, Pharmacothérapie


Résumé   Summary  

Author(s) : V. MAYNIAL, S. JORON, Service pharmacie, Centre hospitalier de Calais, 11, quai du commerce, BP 339, 62107 Calais cedex, France..

Summary : Postural hypotension is defined as a fall in blood pressure of over 20 mmHg systolic or 10 mmHg diastolic on head-up postural change. It may be a presenting feature in primary or in secondary neurogenic failure. The therapeutic strategie includes both non-pharmacological and pharmacological measures. The goal of treatment is to obtain a target blood pressure and an improvement of patient's functional capacity. A large selection of pharmacological agents allows to stabilize the disease process in autonomic disorders such as midodrine, fludrocortisone... The management of orthostatic hypotension is dependent upon an individual approach.

Keywords : postural hypotension, autonomic dysfonction, treatment.

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ARTICLE

On parle d'hypotension orthostatique lorsque le passage de la position couchée à la position debout entraîne une chute de pression artérielle systolique au moins égale à 20 mmHg (et/ou de la pression artérielle diastolique d'au moins 10 mmHg). Cette diminution de la pression artérielle doit apparaître au-delà de la première minute d'orthostatisme et se maintenir au moins 5 min [4, 8].

Les signes cliniques de l'hypotension orthostatique apparaissent le plus souvent immédiatement après le lever, et sont liés à l'hypoperfusion cérébrale qui en découle : vertiges, sensation de faiblesse avec flou visuel, voire syncope avec perte de connaissance et crise convulsive [1, 5].

Physiopathologie

Lors du passage de la position couchée à la position debout, le sang est redistribué vers les membres inférieurs, entraînant une diminution du retour veineux, d'où une baisse du débit cardiaque par réduction du remplissage du cœur droit. Normalement l'organisme réagit par la mise en jeu de mécanismes adaptatifs immédiats (stimulation du système nerveux sympathique avec vasoconstriction des vaisseaux et augmentation de la fréquence cardiaque) puis retardés (activation du système rénine angiotensine, sécrétion d'hormone antidiurétique, sécrétion de catécholamines) [5]. Il en résulte au final une légère augmentation de la pression artérielle diastolique, une faible diminution de la pression artérielle systolique, une augmentation du volume sanguin circulant et une rétention hydrosodée [1].

Étiologies

Les deux principales causes d'hypotension orthostatique sont l'hypovolémie (hémorragie, vomissements, diarrhée, polyurie) et les dysautonomies (atteintes au niveau de l'arc baro-réflexe) [1, 5, 11].

Les dysautonomies primaires

Les dysautonomies primaires connues sont les suivantes.

L'hypotension orthostatique idiopathique ou syndrome de Bradbury et Eggleston

Il s'agit d'une maladie dégénérative touchant dans un premier temps les systèmes nerveux sympathique et parasympathique, puis la médullosurrénale : il se produit une déplétion en noradrénaline entraînant une hypersensibilité aux catécholamines. Les symptômes sont uniquement périphériques. La maladie se révèle chez l'adulte d'âge moyen à élevé puis devient progressivement invalidante. Outre l'hypotension orthostatique, on peut observer une hypertension artérielle de décubitus, une hypohydrose, une obstruction nasale, ou encore une anémie. L'évolution de la maladie peut durer pendant une vingtaine d'années, la mort survenant le plus souvent par embolie pulmonaire.

La dysautonomie multifocale ou syndrome de Shy-Drager

Cette forme d'hypotension orthostatique se distingue de la précédente par la présence de manifestations centrales du fait de lésions cérébrales étendues. Le tableau clinique comporte une ataxie, une rigidité et une bradykinésie. Les taux plamatiques de noradrénaline sont normaux mais comme dans le syndrome de Bradbury et Eggleston, ils n'augmentent pas lors du passage à la position debout. Le pronostic est moins favorable puisque le décès survient au bout d'une dizaine d'années d'évolution.

La dysautonomie familiale ou syndrome de Riley-Day

C'est une dysautonomie congénitale récessive autosomique rare due à un déficit en dopamine-beta hydroxylase, enzyme nécessaire à la transformation de dopamine en noradrénaline. Les symptômes sont très marqués dès le plus jeune âge (hypothermie, hypoglycémie, hypotension) et se poursuivent à l'adolescence par une hypotension posturale majeure.

Les dysautonomies secondaires

Elles peuvent être secondaires à de nombreuses pathologies parmi lesquelles on trouve :

- des maladies métaboliques : diabète sucré, amylose, alcoolisme, porphyrie, insuffisance rénale, maladie de Biermer, hypothyroïdie... ;

- des maladies auto-immunes : syndrome de Guillain-Barré, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde... ;

- la maladie de Parkinson ;

- des polyradiculonévrites ;

- des accidents vasculaires cérébraux ;

- des encéphalites, des tumeurs cérébrales ;

- des traumatismes médullaires (tétraplégies...).

L'origine iatrogène est la cause la plus fréquente d'hypotension orthostatique. Les médicaments concernés sont :

- les antihypertenseurs : inhibiteurs calciques (vérapamil, bépridil, diltiazem, nifédipine, amlodipine...), inhibiteurs de l'enzyme de conversion (captopril, énalapril, lisinopril...), antihypertenseurs centraux (clonidine, alpha-méthyl-dopa), vasodilatateurs (prazosine, hydralazine...), diurétiques ;

- les dérivés nitrés ;

- les antiparkinsoniens (lévodopa, bromocriptine, amantadine) ;

- les neuroleptiques (surtout les phénothiazines : chlorpromazine), les butyrophénones, le métoclopramide ;

- les antidépresseurs tricycliques (clomipramine, imipramine, amitryptiline...) et les IMAO ;

- les barbituriques ;

- l'ergotamine, le disulfirame, et l'alcool.

Traitements de l'hypotension orthostatique

Avant d'instaurer un traitement, il faut en tout premier lieu étudier la possibilité d'une iatrogénie. Si tel est le cas, tous les médicaments favorisant une hypotension orthostatique doivent être exclus. La diminution de posologie du médicament incriminé n'est pas envisageable, car souvent l'effet indésirable survient à dose thérapeutique. Si le médicament est indispensable au patient et non substituable, il vaut mieux maintenir la dose efficace et modifier l'horaire de prise (à distance des repas si possible) [1].

Les mesures non pharmacologiques sont également à envisager en priorité, en corrigeant les anomalies hydro-électriques (déplétion sodée, potassique ou magnésienne), en éduquant le patient au changement de position progressif. Des mesures simples, comme la surélévation de la tête pendant le sommeil permettent parfois de diminuer l'intensité des symptômes (diminution de la diurèse nocturne responsable de la chûte tensionnelle au lever, par augmentation de la libération de rénine). Le port de bas de contention juste avant le lever et jusqu'en fin de journée, peut également s'avérer efficace, car il favorise le retour veineux.

Pendant la période post-prandiale, il est recommandé de ne pas rester immobile en position assise ou debout. L'alcool et les repas trop copieux devraient être évités car il favorisent la vasodilatation. Une récente étude a montré que l'absorption d'eau (environ 500 mL en moins de 5 min) serait efficace dans l'hypotension orthostatique post-prandiale [14].

Lorsque ces mesures sont insuffisantes et que l'hypothèse d'une origine iatrogène a été éliminée, on peut recourir aux traitements médicamenteux. Ceux-ci sont multiples, leur efficacité reste limitée, surtout dans les formes neurogènes graves. De plus, ils favorisent pour la plupart d'entre eux une hypertension artérielle en position couchée. Cependant ils permettent d'améliorer les symptômes et par conséquent la qualité de vie des patients. L'objectif du traitement est de normaliser les chiffres tensionnels, de favoriser l'autonomie, de prévenir les chutes et de diminuer les symptômes désagréables (tableau I).

Fludrocortisone comprimés 10 mug et 50 mug

Ce minéralocorticoïde [8, 11, 12] habituellement prescrit en première intention, augmente le volume extracellulaire et donc le volume sanguin circulant par réduction des pertes hydro-sodées. Il potentialise également le tonus vasoconstricteur périphérique en stimulant les récepteurs alpha-adrénergiques. La posologie est augmentée progressivement par paliers de 1 à 2 semaines, en commençant par 50 mug.j- 1 jusqu'aux environs de 200 mug deux fois par jour. Sa longue durée d'action présente l'inconvénient de favoriser les effets indésirables : hypertension de décubitus, œdème pulmonaire ou périphérique, du fait de la surcharge sodée. Il n'existe actuellement que sous forme de préparation pharmaceutique (AP-HP) sans autorisation de mise sur le marché (AMM).

Midodrine = Gutron® 2,5 mg

La midodrine [2, 3, 6-8, 12] est un agoniste alpha-1-adrénergique efficace dans l'hypotension orthostatique, qui agit en augmentant les résistances vasculaires périphériques, et qui n'exerce pas d'effet direct au niveau cardiaque. Elle améliore les symptômes d'orthostatisme même chez les patients où elle n'a pas réussi à augmenter la tension artérielle. Ses effets indésirables, peu nombreux, sont la conséquence de son action alpha-agoniste (tableau II), mais le risque d'hypertension de décubitus persiste. La présence d'une ischémie coronarienne peut toutefois augmenter le risque d'accident vasculaire cérébral [11].

Le schéma posologique est de 1 à 4 comprimés 3 à 4 fois par jour, de préférence avant le lever et en fin d'après-midi, en évitant toute prise au coucher (maximum 16 comprimés par jour). La posologie sera ajustée par paliers de 2,5 mg par prise sous surveillance de la TA en position couchée et debout, jusqu'à obtention d'une dose optimale, sans hypertension en position couchée. Le produit n'est disponible qu'à l'hôpital. La forme injectable est réservée aux troubles de l'érection.

Yohimbine = Yohimbine Houde® 2 mg

La yohimbine [1, 10, 15, 17], par son action sympathomimétique indirecte est indiquée dans l'hypotension orthostatique à raison de deux comprimés à 2 mg, trois fois par jour, en dehors des repas. Son action hypertensive serait due au blocage des récepteurs alpha2-présynaptiques et donc à l'augmentation de la libération de noradrénaline au niveau de la synapse. Elle est donc inefficace chez les sujets présentant un déficit périphérique complet. Ses effets indésirables relativement fréquents tels que nausées, vomissements, confusions, hallucinations ainsi qu'une hypertension de décubitus font préférer ce médicament dans les hypotensions orthostatiques réfractaires ou chez les patients dont la transmission de l'influx nerveux sympathique est diminué. Par ailleurs, sa biodisponibilité est sujette à une grande variabilité interindividuelle, d'où des réponses hétérogènes selon les patients.

La yohimbine est également efficace dans les hypotensions orthostatiques iatrogènes sous antiparkinsoniens ou antidépresseurs tricycliques [11].

Étilefrine = Effortil Gouttes®

Ce médicament [1, 17] a fait l'objet d'une réévaluation en juin 2001 de son service médical rendu dans l'hypotension orthostatique. Celui-ci a été jugé insuffisant, il est donc désormais non remboursé par la Sécurité sociale et n'est plus agréé aux collectivités. Par conséquent, il est disponible uniquement en ville. Les formes comprimés et injectables sont totalement retirées du marché. La posologie indiquée dans l'AMM est de 20 gouttes 3 fois/j.

Heptaminol = Hept-A-Myl® Cp 190 mg, solution buvable 300 mg.mL- 1

La posologie utilisée dans l'hypotension orthostatique est de 1 à 2 comprimés 3 fois/j ou 30 à 50 gouttes 3 fois/j. La même remarque concernant l'évaluation du service médical rendu est valable pour ce médicament, mais il n'est pas déremboursé jusqu'à présent. La forme injectable couramment utilisée dans les états d'hypotension iatrogène a été supprimée depuis plusieurs années [1, 17].

Caféine et apparentés

La caféine à raison de 250 mg/j (environ deux tasses de café) est efficace pour augmenter la tension artérielle matinale en position assise, mais aucune étude versus placebo ne l'a réellement prouvé [11, 17]. Il existe une forme injectable à 250 mg.mL- 1 de caféine. Bien qu'utilisée par certains, la caféine injectable n'a pas d'AMM dans le traitement de l'hypotension orthostatique.

La spécialité Praxinor® = cafédrine + théoadrénaline a une action analeptique cardio-vasculaire avec augmentation de la pression artérielle, d'où son AMM dans l'hypotension orthostatique. La réévaluation du service médical rendu a conduit aux mêmes conclusions que pour les spécialités Effortil et Hept-A-Myl.

Autres principes actifs utilisés (pas d'AMM)

Dihydroergotamine : Ikaran®, Seglor® Cp 5 mg LP, Lyocs 5 mg, Gttes Seglor®, Tamik® Caps 3 mg [11, 17]

À la posologie de 10 à 40 mg/j, la dihydroergotamine augmente le tonus veineux, sans entraîner d'hypertension artérielle en clinostatisme. L'inconvénient majeur est que sa biodisponibilité présente une grande variabilité inter-individuelle mais aussi intra-individuelle, ce qui peut expliquer sa quasi-inefficacité en traitement oral prolongé. Par voie parentérale, la dihydroergotamine a un effet presseur efficace pendant environ 90 min, aussi bien en orthostatisme qu'en décubitus [1, 3, 8, 12]. Elle entraîne peu d'effet sur l'hypotension post-prandiale.

Éphédrine

L'éphédrine agit par effet direct sur les récepteurs alpha-1-adrénergiques post-synaptiques, en libérant la noradrénaline. Les spécialités d'éphédrine par voie orale disponibles en France étant des formes associées, ce principe actif est peu utilisé. Il peut cependant s'avérer efficace lorsque la lésion du système nerveux autonome n'entrave pas la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Certains auteurs recommandent une posologie de 15 à 45 mg trois fois/j [11, 17].

Desmopressine : Minirin® Spray (10 mug/pulv) ou Cp 0,1 et 0,2 mg

C'est un analogue de la vasopressine [8, 11, 17] qui agit sur les récepteurs tubulaires rénaux V2 en réduisant la polyurie nocturne et en diminuant la chute de pression matinale.

La desmopressine est administrée le soir au coucher sous forme de pulvérisation nasale à raison de 10 à 40 mug/prise, ou sous forme de comprimés à la dose de 100 à 400 mug.

Érythropoïétine : Eprex®, Néorecormon®

Un tiers des patients présentant une hypotension orthostatique avec un déficit autonome primitif sévère sont anémiques [11, 17]. Dans ces cas, l'injection de 50 U/kg trois fois par semaine pendant 6 à 10 semaines, permet d'augmenter la masse globulaire, et chez certains patients d'augmenter la pression artérielle en position debout par augmentation des résistances périphériques. L'hypertension artérielle recherchée avec l'érythropoïétine peut constituer un effet indésirable dans les indications admises. Cette thérapeutique doit être réservée uniquement aux patients anémiques souffrant d'insuffisance rénale chronique et réfractaires aux traitements classiques.

Indométacine : Indocid® Cp 25 mg

À raison de 1 ou 2 comprimés/j, l'indométacine peut être efficace, mais ses effets indésirables gastriques et rénaux en limitent l'utilisation. Son mécanisme d'action est mal élucidé : l'inhibition des prostaglandines augmenterait la sensibilité vasculaire à l'angiotensine II et à la noradrénaline [11].

Octréotide : Sandostatine®

Par voie SC à la posologie de 25 à 50 mug une demi-heure avant chaque repas, l'administration d'octréotide permet d'atténuer la baisse de tension artérielle post-prandiale, ou liée à la posture sans entraîner d'hypertension nocturne. Elle agirait en produisant une vasoconstriction des territoires splanchniques et serait plus efficace en association avec la midodrine [3]. L'inconvénient est la douleur au moment de l'injection, qui peut malgré tout être diminuée en injectant lentement après réchauffement de l'ampoule à température ambiante [11].

Clonidine : Catapressan® [11, 17]

Il s'agit d'un agoniste alpha-2-adrénergique qui normalement diminue la tension grâce à une action alpha-2-sympathomimétique centrale. Chez les patients présentant une dysautonomie sévère, la clonidine agit en stimulant les récepteurs alpha-2-adénergiques vasculaires. Bien que ceux-ci soient majoritairement localisés au niveau veineux, une étude très récente a montré que la clonidine se comporte plutôt comme un vasoconstricteur artériel pur chez les patients présentant une hypotension orthostatique [16].

La clonidine peut être efficace dans des cas d'hypotension idiopathique sévère, à raison de 0,4 mg deux fois par jour, mais sa tolérance est parfois mauvaise [11].

Noradrénaline

En administration ambulatoire à l'aide d'une pompe ou d'une chambre implantable, elle s'avère efficace chez les patients présentant une hypotension orthostatique due à une dysautonomie primaire rebelle aux autres traitements [10, 13].

L-thréo DOPS (L-thréo-3,4-dihydroxyphénylsérine)

Cette molécule, métabolisée en noradrénaline par la dopa-décarboxylase, s'est montrée efficace dans les très rares cas de déficit en cette enzyme [9, 11].

CONCLUSION

Dans le traitement de l'hypotension orthostatique, un grand nombre de molécules sont utilisées, mais peu d'études comparatives ont été réalisées. L'éphédrine serait moins efficace que la midodrine pour augmenter la pression artérielle en cas de dysautonomie [16], et la clonidine moins efficace que la dihydroergotamine [16]. La récente réevaluation du Service Médical Rendu de l'étiléfrine et de l'heptaminol a remis en cause leur utilisation dans l'hypotension orthostatique.

Les épreuves fonctionnelles ou les dosages de catécholamines ne permettant pas de prédire l'efficacité des traitements, il est difficile de standardiser la prise en charge thérapeutique. Par conséquent, chaque médicament devra être testé empiriquement, conjointement à un suivi clinique rigoureux du patient.

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