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Pathophysiological aspects of S-100beta protein


Annales de Biologie Clinique. Volume 57, Number 3, 261-72, Mai - Juin 1999, Revues générales


Résumé   Summary  

Author(s) : J.-L. Beaudeux, L. Dequen, M.-J. Foglietti, Laboratoire de biochimie C, Hôpital La Pitié, 83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris.

Summary : S-100 protein is an acidic calcium-binding protein with a molecular weight of 21 kDa consisting of two submits alpha and beta, which are combined to give alphaalpha (S-100a), alphabeta (S-100a) and betabeta (S-100b) dimeric forms. S-100 protein is much more abundant in the brain than in other tissus and is present as a mixture of S-100a and S-100b (named S-100beta). These two isoforms are predominantly synthesized and secreted by glial cells. Structural damage of these cells causes leakage of S-100beta protein into the extracellular compartment and into cerebrospinal fluid, further entering the bloodstream. We provide here an overview of the physicochemical properties of S-100beta protein, of its pathological aspects and of possible interest in measuring this protein in biological fluids during cerebral diseases and brain damage occurring after surgical events.

Keywords : S-100 protein – Central nervous system – Cerebral disease – Melanoma.

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ARTICLE

La protéine S-100 beta est une holoprotéine dimérique de 21 kDa, dont la sous-unité b est synthétisée par certaines cellules du tissu cérébral, mais aussi lors de certaines proliférations cellulaires tumorales. Comme toutes les protéines S-100, c'est une molécule cytosolique fixant le calcium ; cependant, son rôle physiologique reste méconnu. Son intérêt en biologie clinique est lié à sa libération au niveau extracellulaire soit lorsque son gène est surexprimé, au cours de certaines pathologies neurologiques, soit au cours d'un état de souffrance, d'origine vasculaire ou traumatique, du tissu cérébral. L'objectif de cette revue est de faire le point sur les connaissances actuelles des propriétés physicochimiques et des fonctions biologiques de la protéine S-100 beta, et d'aborder son utilisation en biologie clinique pour le diagnostic et/ou le pronostic de pathologies associant une souffrance cérébrale et de pathologies au cours de laquelle elle est surexprimée.

Découverte

La protéine S-100 a été découverte par Moore en 1965 au cours de l'étude électrophorétique d'extraits protéiques de cerveaux humains et animaux [1]. Au cours de ses travaux, Moore met en évidence une bande de migration électrophorétique qui n'est retrouvée que sur les extraits de tissus cérébraux. La protéine correspondant à cette bande a une migration anodique rapide ; la dénomination de « protéine S-100 » lui est attribuée en raison de la solubilité originale de cette protéine dans une solution saturée (100 %) de sulfate d'ammonium.

La protéine S-100 est caractérisée par une masse moléculaire d'environ 21 kDa et par l'absence de groupements lipidiques et glucidiques. Elle est particulièrement riche en acides aminés acides (acide aspartique, acide glutamique), expliquant la migration électrophorétique rapide en milieu alcalin. Une importante homologie de structure a été observée entre les espèces animales : cette conservation et la neurospécificité de la protéine S-100 ont favorisé les études visant à préciser sa structure et ses fonctions. Ces études ont notamment permis d'apparenter la protéine S-100 à la grande famille des protéines fixant le calcium et de montrer qu'elle pouvait se présenter sous différentes isoformes.

Famille des protéines S-100

Le calcium intracytosolique exerce une fonction de second messager susceptible de générer une variété de processus physiologiques : croissance et division cellulaire, induction métabolique, contraction, sécrétion de produits cellulaires. Les signaux d'origine extracellulaire sont transmis aux différents compartiments cellulaires par l'intermédiaire de protéines liant le calcium qui agissent comme des récepteurs intracellulaires ; la principale de ces protéines est la calmoduline mais d'autres protéines, appartenant principalement à la famille des protéines S-100, ont été identifiées et assurent un contrôle complémentaire nécessaire à la régulation d'événements tels que la progression dans le cycle cellulaire et la différenciation [2].

L'étude de la fraction protéique isolée par Moore par des techniques de séparation et d'analyse plus résolutives a montré la présence de deux polypeptides de structures différentes : S-100A1 (sous-unité a) et
S-100 beta (sous-unité b). Ces sous-unités sont associées sous forme d'homodimères aa (protéine S-100a0) ou bb (protéine S-100 beta) ou sous forme d'hétérodimère ab (protéine S-100a) [3] (figure 1). La protéine S-100 beta correspond ainsi aux dimères renfermant au moins une unité b (bb et ab). Elle est particulièrement abondante au niveau cérébral [4, 5] où elle est localisée au niveau des cellules gliales, au sein desquelles coexistent la protéine S-100a et la protéine S-100 beta, et des cellules de la gaine de Schwann qui n'expriment que l'homodimère bb. La sous-unité b représente au total près de 90 % des chaînes S-100 retrouvées dans le système nerveux, se répartissant en 75 % de S-100 beta et 25 % de S-100a.

D'autres protéines que celles constituées des sous-unités S-100A1 et S-100 beta ont pu être rattachées aux protéines S-100 sur des critères structuraux et fonctionnels ; c'est pourquoi il existe une famille protéique S-100 regroupant au total 17 molécules, dont les propriétés communes sont les suivantes : faible poids moléculaire (10 à 11 kDa pour les monomères), caractère acide (pHi compris entre 4 et 5), fixation du calcium par l'intermédiaire de domaines de liaison de type « main EF ». Ces protéines présentent entre elles une homologie de leur structure primaire comprise entre 28 et 55 %. Leur poids moléculaire est approximativement moitié moindre de celui de la calmoduline ou de la troponine, et elles ne contiennent que deux « mains EF » de fixation du calcium par rapport aux quatre retrouvées dans ces deux protéines [6, 7]. Toutes les protéines S-100 ont une structure secondaire similaire, constituée de quatre domaines (figure 2) :

­ deux domaines hydrophobes aux extrémités N- et
C-terminales ; ces domaines apparaissent très conservés entre les espèces,

­ un domaine basique (proche du domaine hydrophobe N-terminal) renfermant une structure de type « main EF »,

­ un domaine acide (proche du domaine hydrophobe C-terminal) renfermant le second motif de type « main EF ». Ce dernier est équivalent au motif retrouvé dans la calmoduline.

Les régions de variabilité des protéines S-100 sont situées entre les deux sites de liaison du calcium et dans la portion C-terminale : ces régions pourraient conférer la spécificité de liaison aux différents effecteurs protéiques. Un motif de type hélice-boucle-hélice au sein de la protéine donne une conformation spatiale qui maintient les ligands de l'ion calcium et facilite le transfert de l'ion du ligand ainsi fixé sur la structure en boucle du domaine [8].

La régulation de la synthèse et de l'expression des gènes des protéines S-100 semble s'effectuer à deux niveaux. Il existe une spécificité tissulaire de l'expression des protéines S-100, contrairement par exemple à la calmoduline dont la distribution est ubiquitaire. Les mécanismes de cette spécificité semblent différer selon le type cellulaire et s'appliquent aux processus de transcription, traduction et stabilité des ARN messagers et des protéines [9]. Au niveau temporel, l'expression des gènes n'est pas identique entre les différentes protéines S-100, conduisant à l'expression de certaines de ces protéines à des périodes très précises de la vie exclusivement [10, 11].

Des modifications de l'expression de certaines protéines S-100 ont été observées au cours de processus tumoraux. Elles apparaissent liées à des réarrangements chromosomiques affectant les gènes S-100.

Structure et propriétés physico-chimiques

La sous-unité a humaine est constituée de 94 acides aminés (MM = 10,5 kDa) et présente une grande homologie de séquence avec la chaîne b (92 acides aminés), particulièrement au niveau des régions de liaison du calcium. La composition en acides aminés et la séquence peptidique des sous-unités a et b d'origine humaine ou bovine sont similaires ; ce haut degré de conservation entre les espèces est en faveur d'un rôle essentiel de cette molécule au niveau du tissu cérébral. Il faut cependant noter que la répartition de la protéine S-100 beta dans l'organisme diffère selon les espèces : la chaîne b représente environ 90 % en masse de la protéine S-100 cérébrale chez l'homme alors que dans le cas du bœuf, on retrouve 47 % de chaînes a et 53 % de chaînes b [12].

La structure secondaire de la protéine S-100 beta reprend l'organisation en domaines conservés des protéines
S-100 (figures 2 et 3) : deux domaines hydrophobes aux extrémités N et C terminales (séquences en acides aminés 7 => 15 et 74 => 84), et deux boucles précédées et suivies d'une hélice ( (hélice-boucle-hélice) définissant les « mains EF » (18 => 31 et 63 => 73) [7]. La première « main EF » (située dans le domaine basique) est caractéristique des protéines S-100 puiqu'elle regroupe 14 acides aminés au lieu des 12 caractérisant les domaines classiques de liaison du calcium (calmoduline...) [8]. Les études expérimentales ont montré que cette pseudo « main EF » a beaucoup moins d'affinité pour les ions Ca2+ (Kd = 200-500 mM) que le domaine classique (Kd = 20-50 mM) [13]. Le mode d'interaction avec les protéines cibles est équivalent à celui observé pour la calmoduline ou la troponine C : la fixation de l'ion calcium induit un changement conformationnel de la protéine de liaison, qui expose alors des sites hydrophobes en regard de domaines hydrophobes de l'effecteur protéique cible [2]. La diminution ultérieure de la concentration intracellulaire en Ca2+ dissocie les complexes protéine S-100 beta-protéine cible. L'existence de deux sites de liaison du calcium ayant des affinités différentes serait liée à une double fonctionnalité de la molécule : à faible concentration en calcium, seul le site de fixation localisé dans le domaine acide est occupé, permettant un changement conformationnel de la région hydrophobe
C-terminale ; à plus forte concentration, l'occupation du site de faible affinité (site du domaine basique) induit un nouveau changement de conformation permettant l'interaction avec une région différente de la même cible ou avec un autre effecteur protéique [14]. L'affinité de la protéine S-100 beta pour le calcium est inhibée par les cations monovalents (K+, Na+) qui modifient les changements conformationnels [15, 16]. Les concentrations extracellulaires en sodium et potassium étant nettement plus importantes que celle du calcium, l'activité extracellulaire potentielle de la protéine ne peut résulter que de la création d'un micro-environnement local riche en calcium (libération cellulaire) ou de propriétés fonctionnelles indépendantes du calcium.

Une caractéristique importante de la sous-unité b est la présence de deux groupements thiols portés par deux cystéines en position 69 et 85 qui peuvent induire la formation d'un pont disulfure intracaténaire et ainsi rendre impossible la liaison du calcium. La sous-unité b posséde également un site de liaison de haute affinité pour les ions Zn2+, distinct des sites de liaison au calcium.

Gène

Les gènes de la plupart des protéines de la famille
S-100 sont localisés sur le chromosome 1 (région 1q21). En revanche, le gène codant pour la sous-unité b se situe sur le chromosome 21, au niveau de la région 22.2 du bras long [17]. Cette région du chromosome 21 est particulièrement importante dans la trisomie 21 car sa présence en triple exemplaire est responsable de manifestations neuropathologiques de la maladie. Le gène de la chaîne b a été cloné et séquencé en 1990 par Allore et al. [18]. L'organisation génique est similaire à celles des autres protéines S-100 : le gène est constitué de trois exons, le premier définit la région 5' qui n'est jamais traduite, le deuxième et le troisième codent pour les deux domaines de liaison du calcium et la portion 3' non traduite.

Afin d'apprécier les mécanismes de contrôle transcriptionnel, le gène codant pour la protéine S-100 beta a été transfecté dans des cellules C6 de gliome de rat par l'intermédiaire d'un vecteur plasmidique. Les différentes lignées cellulaires ont exprimé la protéine de manière stable, suggérant donc que le gène renferme les éléments régulateurs susceptibles d'initier la transcription. La synthèse de protéine S-100 beta par les cellules transfectées a pu être induite par des analogues de l'AMPc ou des médiateurs (noradrénaline) utilisant l'AMPc comme second messager, indiquant que cette molécule permet une activation de la région promotrice du gène ; une séquence TGACATCA en position ­ 282 ne différant que d'une paire de base par rapport à la séquence consensus cible de la régulation par l'AMPc a été identifiée. La régulation transcriptionnelle pourrait également faire intervenir une séquence consensus de 12 paires de bases dans la région promotrice du gène, très caractéristique de la famille
S-100 [19].

Métabolisme

Lieux de synthèse

La protéine S-100 beta n'est pas rigoureusement spécifique au tissu nerveux puisque sa synthèse a été démontrée dans les cellules dendritiques de la peau et les mélanocytes dont l'origine embryologique (les cellules de la crête neurale) est commune avec les cellules nerveuses. Néanmoins, sa concentration cérébrale est 30 à 100 fois plus importante que dans les autres tissus [20]. Elle est principalement retrouvée dans le compartiment cytoplasmique des cellules gliales de l'ensemble du système nerveux central. Cette caractéristique la distingue de la protéine S-100a0, essentiellement synthétisée par les muscles squelettiques et le cœur [21].

Présence dans les fluides biologiques

Le développement de méthodes de dosage de plus en plus sensibles et spécifiques a permis d'établir la présence de la protéine dans les fluides biologiques. Nygaard a établi pour la première fois des valeurs de référence de la protéine S-100 beta dans le LCR chez des sujets sans atteinte neurologique [22]. La présence de la protéine dans le LCR à des concentrations significatives (entre 1 et 2 mg/l) traduit une excrétion cellulaire en faveur d'un probable rôle extracellulaire. Les concentrations plasmatiques de la protéine S-100 beta sont beaucoup plus faibles : une étude récente portant sur 200 sujets sains âgés de 18 à 65 ans a fixé l'intervalle des valeurs usuelles à 0,02-0,15 mg/l [23].

Catabolisme et élimination

Les données métaboliques concernant la protéine
S-100 beta n'ont pas été précisément établies ; celles fournies par la littérature concernent essentiellement la protéine S-100a0 (aa) pour laquelle la demi-vie d'élimination plasmatique est de l'ordre de 2 heures et l'élimination est rénale [24]. Les études cinétiques menées notamment au cours des interventions cardiaques avec circulation extracorporelle (CEC) permettent de penser que les caractéristiques métaboliques sont similaires pour la protéine S-100 beta.

Actions biologiques

La plupart des effets démontrés de la protéine S-100 beta résultent d'études in vitro, en culture cellulaire ou in vivo chez l'animal et suggèrent un caractère multifonctionnel de la protéine, exercé à la fois aux niveaux intracellulaire (croissance cellulaire, maintien du cytosquelette, métabolisme énergétique, transduction de signaux) et extracellulaire (communication intercellulaire). Ces actions physiologiques ne sont pas liées à une activité enzymatique, mais résultent d'une interaction protéine-protéine avec différentes molécules intracellulaires ou membranaires.

Interaction avec les protéines du cytosquelette

La protéine S-100 beta semble participer activement à la régulation de l'organisation structurale de la cellule en interagissant avec trois protéines du cytosquelette :

­ La tubuline. La protéine S-100 beta se lie à la tubuline (probablement aux dimères non polymérisés) et inhibe l'assemblage des microtubules [25]. Ce mécanisme est calcium-dépendant et nécessite la présence de la protéine associée aux microtubules de type 2 (protéine MAP2). La protéine S-100 beta apparaît également capable de favoriser la dissociation des microtubules.

­ La protéine tau (t) intervient dans la formation des filaments hélicoïdaux du cytosquelette et constitue une des protéines associées aux microtubules ; l'interaction protéine S-100 beta-protéine t conduit à une diminution de la phosphorylation de la protéine t par une protéine kinase C et donc à une augmentation de la polymérisation de la tubuline [13].

­ La protéine gliale fibrillaire acide (GFAP). La protéine S-100 beta est capable de se lier à la GFAP et d'inhiber sa polymérisation au sein des filaments intermédiaires.

Interaction avec les protéines des membranes cytoplasmiques

Bien que la protéine S-100 beta soit essentiellement cytosolique, une fraction (environ 5% du pool cellulaire total) est liée à la membrane cytoplasmique. À ce niveau, la protéine S-100 beta exerce différentes actions :

­ une activation des canaux calciques membranaires, induisant une sécrétion d'ions calcium par le réticulum endoplasmique [26],

­ une activation de l'adénylate cyclase (AC), qui semble résulter d'une cascade d'activation faisant intervenir les protéines G membranaires [27],

­ une inhibition de la phospholipase C, une diminution de la concentration intracellulaire en inositol triphosphate (IP3) [28].

La protéine S-100 beta semble également moduler les systèmes de transduction transmembranaire médiés par le calcium ; on observe en effet une augmentation significative des concentrations intracellulaires en calcium sur différents types cellulaires (cellules gliales, neurones...) incubés en présence de la protéine [29].

Interaction avec la protéine p53

La protéine p53 (protéine suppressive de tumeur) a un important rôle de régulateur négatif du cycle cellulaire. La forme active de la protéine p53 est le tétramère formé à partir de monomères de p53 préalablement phosphorylés par une protéine-kinase cytosolique. La protéine S-100 beta est capable de se lier à la protéine p53 et d'empêcher sa phosphorylation et donc sa tétramérisation en forme active [30]. Il en résulte une inhibition de la régulation négative de la multiplication cellulaire : une augmentation de la protéine S-100 beta, semble par exemple, par dérégulation de l'expression de son gène, pouvoir être responsable d'une prolifération cellulaire.

Action sur le métabolisme énergétique

La protéine S-100 beta interagit avec deux enzymes importantes du métabolisme du glucose :

­ l'aldolase : l'interaction de la protéine S-100 beta avec l'aldolase (fructose-1,6 diphosphate aldolase) accroît la vitesse maximale de cette dernière et donc stimule la production énergétique issue de la voie glycolytique ;

­ la glycogène phosphorylase : les sous-unités a et b de la protéine S-100 ont la capacité de se lier à cette enzyme, mais seule la chaîne a semble affecter l'activité de l'enzyme, en l'inhibant.

Action sur la croissance des cellules nerveuses

L'hypothèse d'une sécrétion extracellulaire de la protéine S-100 beta suivie d'actions physiologiques paracrines a été confirmée par les travaux de Kligman et Marshak, montrant que l'addition de protéine S-100 beta dans le milieu de cultures primaires de neurones corticaux d'embryons de poulets induit une extension neuritique significative [31]. La protéine S-100 beta pourrait donc être sécrétée par les cellules astrogliales et favoriser la croissance neuritique des neurones cérébraux (figure 4). Cette hypothèse a été confirmée par l'étude de Marshak qui a observé, au cours du développement embryonnaire du poulet, une corrélation entre la prolifération astrocytaire, la production de protéine S-100 beta et la croissance des neurones corticaux [32]. De même, plusieurs études ont montré que la protéine S-100 beta exerce un effet positif sur la survie des neurones in vitro et in vivo [33]. Les expérimentations animales étudiant le rôle de la protéine S-100 beta dans le développement cérébral ont confirmé les études réalisées in vitro. Stewart et Urban ont montré chez le rat que le niveau de synthèse de la protéine S-100 beta est multiplié par 4 au cours de la phase de développement du SNC [34].

L'ensemble de ces observations, conduit à donner à la protéine S-100 beta un rôle majeur dans le développement physiologique et le maintien du tissu nerveux cérébral, qu'il s'agisse des neurones eux-mêmes ou des cellules astrogliales. En fonction de ses cellules cibles et de sa concentration locale, la protéine S-100 beta aurait donc des actions sur la croissance, la différenciation, la prolifération cellulaire et l'apoptose. Il est probable que l'utilisation de souris transgéniques surexprimant le gène de cette protéine ou éteintes pour ce gène constituera un modèle d'études précieux pour les pathologies neurodégénératives impliquant la protéine S-100 beta.

Protéine S-100b et pathologies

Le dosage de la protéine S-100 beta dans les fluides biologiques (sang, LCR) a révélé une augmentation des concentrations de cette protéine au cours de certaines pathologies. Cette augmentation a deux causes principales (tableau 1) :

­ une surexpression génique avec augmentation de libération par les cellules du tissu cérébral (trisomie 21, maladie d'Alzheimer) ou tumorales (mélanome malin),

­ une libération de la protéine S-100 beta intracellulaire consécutive à une lyse cellulaire cérébrale (traumatisme cérébral, hémorragie cérébrale...).

Trisomie 21

L'intérêt de la protéine S-100 beta comme marqueur biologique de la trisomie 21 réside dans la présence du gène codant pour cette protéine sur le chromosome 21 (région 21q22.2-22.3). Le niveau d'expression de son gène dans les cellules de fœtus trisomiques est augmenté d'environ 50 % par rapport aux cellules de fœtus non trisomiques. Une technique de dépistage anténatal de cette maladie, basée sur une réaction de polymérisation en chaîne (PCR) quantitative réalisée sur l'ADN de cellules fœtales avec amplification d'un fragment de 216 paires de bases renfermant le gène de la chaîne b, a d'ailleurs été proposée [35]. Une augmentation intracellulaire des ARNm codant pour la protéine a également été mise en évidence sur des cellules cérébrales corticales prélevées post-mortem chez des sujets trisomiques adultes [36]. Il n'en est pas de même chez l'enfant dans les premiers mois de la vie au cours desquels l'évolution des concentrations de l'ARNm et de la protéine S-100 beta dans les cellules cérébelleuses (prélèvements autopsiques) apparaît similaire à celle d'enfants sains ; il est donc probable qu'après une maturation astrocytaire intense commune aux sujets atteints ou non de la maladie, la dérégulation dans l'expression du produit du gène n'intervienne que plus tardivement chez les trisomiques [37].

Maladie d'Alzheimer

Au niveau des plaques séniles caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, les taux de protéine S-100 beta et de son ARNm ont été retrouvés 10 à 20 fois supérieurs à ceux retrouvés sur les échantillons de patients-contrôle du même âge. Les études histologiques ont démontré que la surexpression de la protéine existe uniquement dans les régions cérébrales renfermant les plaques neuritiques (lobe frontal, lobe temporal, hippocampe) au niveau des astrocytes [38]. Par ailleurs, une corrélation entre la production de la protéine S-100 beta par les cellules astrogliales activées et le nombre de plaques séniles apprécié par l'immunoréactivité antiprotéine tau a été démontrée [39].

Maladie de Creutzfeldt-Jakob

La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est la plus répandue des maladies à prions (incidence : 1/106). L'apport potentiel du dosage plasmatique de la protéine S-100 beta dans cette maladie a été évalué selon deux critères :

­ Son intérêt en termes de diagnostic différentiel d'autres pathologies neurologiques, et en termes de pronostic. Une récente étude de Otto, portant sur 224 patients pour lesquels la MCJ était suspectée, a montré des concentrations plasmatiques de la protéine S-100 beta significativement plus élevées chez les sujets dont le diagnostic de MCJ a finalement été posé [40]. Dans cette même étude, une corrélation entre la concentration plasmatique de protéine S-100 beta et la durée de vie des patients a été observée, suggérant un intérêt pronostique de la protéine dans cette pathologie.

­ Son intérêt par rapport aux marqueurs biologiques déjà utilisés (protéine 14.3.3 et NSE) dans le LCR. L'élévation des concentrations en protéine S-100 beta dans le LCR de sujets définis ou probables MCJ a été mise en évidence ; une étude récente portant sur 135 patients dont 76 malades (définis ou probables MCJ) a montré une spécificité de 91 % et une sensibilité de 84 % pour un seuil de concentration de la protéine S-100 beta de 8 ng/ml dans le LCR ; ces caractéristiques sont comparables à celles de la NSE mais inférieures en terme de spécificité à celles de la protéine 14.3.3 [41].

Sclérose en plaques

La sclérose en plaques est la plus fréquente des affections démyélinisantes. Aucune différence significative de la concentration de la protéine S100 beta n'a été observée dans le LCR ou le plasma entre les sujets sains et les malades en phase de rémission de la maladie. En revanche, lors des phases d'acutisation, on observe une augmentation plasmatique de la protéine S-100 beta sur des prélèvements effectués dans les 7 jours suivant le début de l'exacerbation des signes cliniques ; passé ce délai, la concentration en protéine S-100 beta revient aux valeurs retrouvées chez les sujets sains [42]. La surveillance des concentrations plasmatiques de la protéine S-100 beta pourrait donc aider à suivre l'activité de la maladie, mais des études complémentaires apparaissent indispensables, notamment pour préciser l'intérêt de dosages de la protéine S-100 beta par rapport aux signes cliniques annonciateurs d'une nouvelle poussée de la maladie.

Mélanome malin

L'incidence du mélanome ne cesse d'augmenter depuis 40 ans, principalement en raison de nouvelles habitudes d'exposition aux rayonnements solaires. Une augmentation significative de la concentration intracellulaire de la protéine S-100 beta dans les lignées cellulaires issues de mélanomes par rapport à celles dérivées de mélanocytes normaux a été montrée [43]. Cette hyperexpression de la protéine S-100 beta par les mélanocytes tumoraux a été mise à profit pour le diagnostic et l'évolution clinique de la maladie, ainsi que pour le suivi de l'efficacité des traitements mis en œuvre.

­ Apport diagnostique. La majorité des tumeurs mélanocytiques sont facilement diagnostiquées par les méthodes immunohistochimiques classiques, mais il existe des formes amélanotiques à différencier de carcinomes ou de lymphomes. Dans ces cas, l'utilisation d'un panel d'anticorps monoclonaux (incluant un anti-S-100 beta) dirigés contre des antigènes épithéliaux, lymphoïdes et mélanocytiques permet de classer la tumeur. Les mélanomes malins atypiques pourront donc être identifiés par leur positivité pour la protéine S-100 beta et leur négativité vis-à-vis de marqueurs lymphoïdes et épithéliaux.

­ Apport dans l'évolution de la maladie. Les concentrations plasmatiques de protéine S-100 beta sont plus élevées chez les patients atteints de mélanome malin cutané par rapport aux valeurs retrouvées chez les sujets sains et les patients présentant des lésions cutanées bénignes. L'augmentation est significative dans les stades évolutifs du cancer (stade 3 et 4 de la classification TNM des mélanomes) [44, 45]. La protéine
S-100 beta plasmatique paraît donc être un marqueur d'agressivité de la maladie et son élévation reflète une prolifération maligne ne répondant plus aux traitements conventionnels ; une corrélation entre des concentrations élevées de la protéine S-100 beta et la survie du patient a pu être établie [44]. Lorsque la thérapeutique antitumorale est instituée, une élévation de la concentration plasmatique de la protéine S-100 beta est associée à une acutisation de la maladie. Les rémissions partielles s'accompagnent d'une simple diminution des concentrations sans normalisation, alors que les rémissions complètes normalisent le taux plasmatique. Par ailleurs, le suivi des patients à haut risque de récidives (tumeurs multiples, atteinte ganglionnaire...) a permis de montrer une corrélation entre le délai de survenue des rechutes et la concentration de la protéine [44, 45].

Au total, la détermination de la concentration plasmatique de la protéine S-100 beta au cours des mélanomes malins peut donc renseigner sur le degré de l'atteinte clinique, des réponses favorables ou non des traitements instaurés et du caractère évolutif de la pathologie. En outre, la mise en évidence de valeurs pathologiques, initiales ou subites au cours de l'évolution, pourrait être un argument pour la mise en route de thérapeutiques adjuvantes lourdes (interféron-a, interleukine 2) en révélant ou confirmant un pronostic sombre.

Autres pathologies tumorales

Une élévation de la concentration plasmatique de la protéine S-100 beta a été retrouvée au cours de processus tumoraux divers (en particulier d'origine neuroectodermique), soit par expansion clonale de cellules naturellement productrices de la protéine (glioblastomes, neurinomes, astrocytomes) soit par des dommages cellulaires consécutifs à l'envahissement malin (méningiomes, métastases cérébrales) [46]. L'apport de la protéine S-100 beta comme marqueur cellulaire de ces processus tumoraux est cependant trop faible pour être utilisé en pratique oncologique.

Pathologies cérébrales traumatiques et vasculaires

Les affections cérébrovasculaires et traumatismes crâniens sont des causes majeures de mortalité et de morbidité. En raison de sa neurospécificité, la protéine
S-100 beta pourrait constituer un outil diagnostique et pronostique des atteintes lésionnelles cérébrales d'étiologies diverses.

­ Mise en évidence de la libération de la protéine
S-100 beta.
L'augmentation des concentrations en protéine S-100 beta dans le LCR a été démontrée au cours de différentes pathologies cérébrales : accidents vasculaires cérébraux (AVC) de nature ischémique, hémorragies sous-arachnoïdiennes, hématomes cérébraux, méningo-encéphalites virales, tumeurs compressives de la moelle épinière. Les études réalisées chez l'animal ont montré que la cinétique de libération de la protéine S-100 beta dans le LCR intervient quelques heures après le traumatisme (7 à 8 heures après l'induction d'une contusion corticale chez le rat) et est suivie d'une décroissance régulière des concentrations. Au niveau systémique, Persson et al. ont montré une élévation concomitante des concentrations dans le LCR et dans le sérum de la protéine S-100 beta chez des patients présentant une ischémie cérébrale étendue ou une hémorragie méningée et ont observé une corrélation entre les concentrations sériques et la sévérité de l'atteinte cérébrale (valeur diagnostique du dosage) d'une part, et l'index de gravité clinique (score de Glasgow à valeur pronostique) d'autre part [47].

­ Traumatismes crâniens. Les études cliniques qui ont évalué l'intérêt du dosage plasmatique de la protéine S-100 beta au cours des traumatismes crâniens ont permis d'établir les observations suivantes [48, 49]. Dans plus de 80 % des cas, les patients atteints de traumatisme crânien sévère (score de Glasgow < 9) ont une concentration plasmatique de protéine S-100 beta significativement plus élevée à leur admission à l'hôpital que les sujets sains. Les patients dont les concentrations sont les plus élevées ont présenté l'évolution clinique la moins favorable. Le dosage précoce de la protéine semble donc être un bon indice pronostique au cours des traumatismes cérébraux sévères. Les déficits neurologiques secondaires à la commotion cérébrale sont plus fréquents chez les sujets pour lesquels une concentration plasmatique supérieure à 0,5 mg/l dans les 12 premières heures a été retrouvée. L'évolution neurologique 12 mois après un traumatisme crânien de faible gravité apprécié par un ensemble de tests neuropsychiques montre des déficits cognitifs plus fréquents chez les patients ayant présenté des concentrations de protéine S-100 beta à l'admission comprises entre 0,5 et 2 mg/l par rapport à un groupe contrôle (traumatisme mineur sans élévation de la protéine S-100 beta plasmatique). L'ensemble de ces résultats indique l'importance de la détermination précoce de la concentration plasmatique en protéine S-100 beta et son intégration parmi les autres éléments de diagnostic (d'imagerie notamment) pour apprécier la gravité du traumatisme et son évolution à court et long termes.

­ Hémorragies intracrâniennes. La survenue d'une hémorragie intracérébrale s'accompagne d'une élévation significative de la concentration de la protéine
S-100 beta dans le LCR [47] et le plasma [46]. Une relation entre l'évolution clinique des patients à trois mois et la concentration plasmatique de la protéine dans les jours ayant suivi l'installation de l'hémorragie cérébrale a également été observée : les patients pour lesquels les concentrations en protéine S-100 beta étaient les plus élevées avaient une évolution défavorable en terme de mortalité ou de séquelles irréversibles. Pour ces patients de mauvais pronostic, la concentration plasmatique élevée de la protéine au premier jour s'est maintenue au moins jusqu'au 4e jour : ce point est important car il permet un dosage à distance, au moins jusqu'à 4 jours après le début de l'hémorragie.

­ Ischémie cérébrale. L'augmentation de la concentration de la protéine S-100 beta dans le LCR secondairement aux ischémies aiguës post-infarctus cérébraux est établie [50]. Elle est retardée (2 à 4 jours après l'événement initial), suggérant qu'une partie importante des zones ischémiées ne se nécrosent pas immédiatement mais secondairement à des mécanismes toxiques (radicaux libres et autres médiateurs libérés par les neurones, les cellules gliales et les leucocytes). Les études cliniques menées chez l'homme évaluant la protéine
S-100 beta comme marqueur plasmatique de l'accident thrombotique cérébral ont confirmé la latence d'augmentation des concentrations plasmatiques de la protéine. Le pic de concentration était retrouvé en moyenne 3 jours après l'infarctus (1,80 ± 3,30 mg/l pour un seuil de positivité à 0,2 mg/l) suivi d'une décroissance sans normalisation après 10 jours ce qui, compte tenu de la demi-vie d'élimination relativement brève de la protéine, confirme un processus secondaire à l'ischémie initiale [51]. L'augmentation sanguine de la protéine résulte vraisemblablement d'une libération par les cellules gliales nécrosées et d'une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-méningée secondaire à l'œdème ischémique ; en effet, on note 3 jours après un infarctus cérébral une augmentation de l'albumine dans le LCR. Le délai à l'apparition de la protéine dans le LCR et le sang s'explique donc probablement par un processus évolutif en deux temps : œdème cytotoxique initial (afflux intracellulaire d'eau et de sodium) non associé à une libération de protéine S-100 beta, puis gliose réactionnelle et nécrose ischémique et toxique.

La comparaison de la cinétique d'évolution des concentrations plasmatiques de la protéine S-100 beta avec les données tomodensitométriques établies dans le cadre du diagnostic et du suivi de la pathologie ischémique cérébrale a permis de noter les points suivants [51] :

­ les patients pour lesquels l'ischémie cérébrale est détectée précocément par le scanner cérébral sont également ceux dont les concentrations maximales de protéine S-100 beta sont les plus élevées,

­ il existe une corrélation positive entre le volume de la zone cérébrale infarcie apprécié par l'imagerie et la concentration maximale de protéine S-100 beta,

­ il existe une corrélation négative entre les scores d'évolution neurologique (score de Glasgow en particulier) et la valeur maximale de la concentration de la protéine S-100 beta, qui n'est pas retrouvée avec la NSE.

La détermination du taux de protéine S-100 beta plasmatique peut donc, associée aux données cliniques et neuroradiologiques, permettre d'apprécier l'étendue des dommages cérébraux occasionnés par un accident ischémique aigu et éventuellement la récupération fonctionnelle ultérieure et l'effet de thérapeutiques neuroprotectrices.

­ Protéine S-100 beta et souffrances cérébrales per- et post-chirurgicales. Les troubles neurologiques secondaires aux interventions de chirurgie cardiaque constituent une complication fréquente survenant dans environ 1 % des cas. Cette fréquence est encore accrue au cours de l'intervention (3 à 5 %). De récentes études ont montré que la protéine S-100 beta pourraît être un bon marqueur de la souffrance cérébrale secondaire aux interventions cardiovasculaires réalisées avec ou sans circulation extracorporelle (CEC).

Interventions cardiaques non compliquées

L'étude des variations de la concentration plasmatique de la protéine S-100 beta au cours des interventions de chirurgie cardiaque avec CEC a permis de mettre en évidence deux phases (figure 5) : une augmentation des concentrations plasmatiques, à partir de concentrations basales faibles (< 0,15 mg/l), progressive dès la mise en place de la CEC, et culminant en fin de CEC (90 % des cas) en un pic pouvant atteindre 10 à 50 fois la concentration initiale ; un retour aux valeurs basales en 24 à 48 heures sous forme d'une décroissance régulière.

L'élévation des concentrations plasmatiques est retrouvée également au cours d'autres interventions cardiothoraciques (remplacements valvulaires, chirurgie pédiatrique des cardiopathies congénitales). Les pics de concentration atteints sont significativement plus importants qu'au cours des pontages aortocoronaires (PAC) [52], suggérant que la souffrance cérébrale serait plus importante au cours de la chirurgie intracardiaque, rendant ainsi les patients opérés plus vulnérables aux accidents neurologiques, notamment si d'autres facteurs de risque sont associés.

Une étude menée dans notre laboratoire a montré que différents facteurs influencent la valeur maximale de la concentration plasmatique de protéine S-100 beta observée en fin de CEC : la durée de CEC, qu'elle soit réalisée en normothermie ou en hypothermie, la durée de clampage aortique, l'âge du patient, les conditions techniques de réalisation de la CEC [52]. L'augmentation plasmatique de la protéine S-100 beta au cours des interventions avec CEC met en évidence l'action délétère de la CEC sur le tissu cérébral, probablement liée à des dommages cellulaires provoqués par une ischémie partielle temporaire et une modification de la perméabilité de la barrière hémato-méningée (BHM). Harris a en effet montré par l'imagerie médicale que les CEC, réalisées chez des patients subissant un PAC, provoquent en post-opératoire immédiat un œdème cérébral qui régresse en quelques heures et dont l'origine apparaît liée à des désordres cytotoxiques ou vasogéniques qui altèrent les propriétés physiologiques de la BHM [53].

Complications neurologiques post-opératoires

Une étude menée par Johnsson et al. a permis d'évaluer l'apport diagnostique potentiel de la protéine
S-100 beta dans les complications neurologiques post-opératoires [54]. Sur 35 patients soumis à une intervention cardiaque (PAC, PAC et remplacements de valves cardiaques, interventions sur anévrisme de l'arche aortique), 8 ont manifesté des perturbations neurologiques de gravité variable (accidents vasculaires, encéphalopathies diffuses). Une concentration plasmatique supérieure à 0,5 mg/l le lendemain de l'intervention était retrouvée chez 7 des 8 patients compliqués et chez seulement 4 des 27 sujets exempts de signes neurologiques (évaluation clinique du deuxième au sixième jour post-opératoire). Ces apparents faux positifs n'ont pas été soumis à des investigations plus sensibles tels que les tests neuropsychiques. Or, on sait que l'examen neurologique détecte mal les atteintes minimes.

Bien qu'il ne soit pas mis en évidence de corrélation entre le pic de concentration obtenu en fin de CEC et la survenue de dommages cérébraux, un intérêt pronostique potentiel de la molécule peut être proposé. Plusieurs études ont en effet montré que la mortalité post-opératoire en chirurgie cardiaque est liée à des concentrations plasmatiques élevées de la protéine
S-100 beta en phase post-opératoire [54, 55].

CONCLUSION

L'expression de la protéine S-100 beta par les cellules gliales et de la gaine de Schwann peut être mise à profit pour la détection de lésions du tissu nerveux, au cours de pathologies neurologiques ou d'accidents lésionnels d'origine traumatique ou vasculaire. Sa libération dans le LCR ou la circulation systémique peut faire de cette molécule un marqueur biologique pertinent de souffrance cérébrale. Son dosage, qui fait appel à des techniques d'immunoanalyse utilisant des anticorps monoclonaux spécifiques de la sous-unité b et une révélation par chimiluminescence (S100 LIA-MAT BYK-SANGTEC) est depuis peu disponible en France. Il permettra de mettre en œuvre des études cliniques plus larges, qui préciseront l'importance diagnostique et/ou pronostique de ce nouveau marqueur biologique en pratique clinique.

Article reçu le 19 octobre 1998, accepté le 8 janvier 1999.

Remerciement. Les auteurs remercient Frédérique Bour pour sa précieuse aide technique à la réalisation de ce document.

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