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Contrôle génétique de la spermatogenèse : chromosome Y et infertilité masculine


Annales de Biologie Clinique. Volume 57, Number 3, 309-17, Mai - Juin 1999, Dossier : 5e journée scientifique de la SFBC


Résumé  

Author(s) : C. Krausz, J.-P. Siffroi, N. Souleyreau-Therville, T. Bourgeron, K. McElreavey, M. Fellous, Unité immunogénétique humaine, Institut Pasteur, 25, rue du Dr-Roux, Paris.

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ARTICLE

On estime à près de 10 % la fréquence du phénotype d'infertilité masculine dans la population humaine [1]. L'existence d'anomalies chromosomiques et de cas familiaux montre qu'un défaut génétique peut être à l'origine de certains cas d'infertilité [2-4]. Mises à part les azoospermies obstructives ou excrétoires, la stérilité sécrétoire, par déficit primaire dans la production de spermatozoïdes, touche environ 2 % des hommes dans le monde et, dans un nombre non négligeable de cas, une cause génétique peut être avancée. Même si, le plus souvent, l'origine de l'anomalie n'est pas identifiée, plusieurs régions du génome sont candidates, particulièrement sur le chromosome Y en raison de l'existence d'anomalies cytogénétiques spécifiques (aneuploïdies, délétions, microdélétions, translocations...) liées à la stérilité masculine [5-21]. Cet article présente une analyse des données actuelles concernant le contrôle génétique de la spermatogenèse en précisant le rôle des gènes portés par le chromosome Y et l'implication d'un nombre croissant d'autres gènes, autosomiques ou liés à l'X, connus grâce aux modèles animaux.

Le chromosome Y

L'origine du chromosome Y

Les mammifères ont un système chromosomique XX/XY dans lequel le chromosome Y est indispensable pour le développement correct des fonctions masculines. En effet, ce chromosome porte le gène SRY impliqué dans le déterminisme du sexe et également plusieurs gènes importants pour la spermatogenèse [22-24]. D'un point de vue évolutif, les études comparatives des chromosomes X et Y suggèrent que le chromosome Y a été homologue au chromosome X. Les petits chromosomes ancestraux X et Y ont été ensuite modifiés par la combinaison de plusieurs mécanismes : l'addition de gènes autosomiques, de multiples recombinaisons et une « usure » des gènes du chromosome Y [23]. Cette évolution des chromosomes sexuels expliquerait la présence des parties télomériques communes aux deux chromosomes et présenterait les deux régions pseudo-autosomiques comme des reliques de cette homologie.

L'organisation du chromosome Y

Chez l'homme, le chromosome Y représente seulement 2 à 3 % du génome et se compose largement de séquences répétées (gènes, pseudo-gènes, séquences rétrovirales endogènes). Le chromosome Y est un chromosome télocentrique qui contient un bras court (Yp) et un bras long (Yq) séparés par une région centromérique essentielle pour la ségrégation chromosomique. Des études cytogénétiques ont permis d'identifier trois régions : les régions pseudo-autosomiques (PAR1 et PAR2), la région euchromatique et la région hétérochromatique (figure 1).

Les régions pseudo-autosomiques correspondent aux régions du chromosome Y qui s'apparient au chromosome X durant la méiose et entraînent des échanges de matériel génétique à la suite de crossing-over. Ainsi les gènes localisés dans les régions PAR1 et PAR2 se comportent, en génétique formelle, comme des gènes autosomiques. Cependant la grande majorité du chromosome (95 %) est spécifique du chromosome Y (non recombining Y ou NRY). Cette région représente la seule région génomique haploïde du génome humain. Elle contient l'hétérochromatine et aussi l'euchromatine de ce chromosome. L'hétérochromatine est supposée inerte génétiquement et composée principalement de deux familles de séquences hautement répétées, DYZ1 et DYZ2, contenant respectivement environ 5 000 et 2 000 copies chacune. En revanche, la région euchromatique Y, si elle contient aussi de nombreuses séquences hautement répétées, renferme également des gènes impliqués dans le déterminisme du sexe, le contrôle de la taille, la spermatogenèse, la formation de gonadoblastome ou encore des gènes dont la délétion entraîne des symptômes turneriens.

Chromosome Y et fonctions masculines

Plusieurs gènes portés par le chromosome Y sont supposés avoir des fonctions spécifiquement masculines comme le déterminisme sexuel et la spermatogenèse. Tout d'abord, le gène SRY (sex determining region Y chromosome) impliqué dans le déterminisme sexuel masculin est localisé à environ 5 kb de la frontière pseudo-autosomique [22]. Des délétions ou des mutations ponctuelles de ce gène ont expliqué environ 20 % des cas de réversion du sexe chez des femmes 46,XY. À l'inverse, le gène SRY est transloqué sur le chromosome X paternel d'environ 90 % des hommes 46,XX [22].

C'est principalement sur le bras long du chromosome Y que se trouvent les gènes nécessaires à la spermatogenèse et candidats pour l'infertilité masculine d'origine génétique. En effet, dans les années 1970, des réarrangements importants du chromosome Y ont été observés dans le caryotype d'hommes atteints d'azoospermie sécrétoire [5]. Les anomalies décrites comprenaient une délétion de la majeure partie du bras long du chromosome Y, facilement repérable par la perte de la fluorescence terminale. Ces observations établies sur de nombreux patients ont conduit à l'hypothèse de l'existence d'un facteur, nommé AZF pour AZoospermia Factor, indispensable à la spermatogenèse et codé par un ou des gènes portés par le chromosome Y [5].

Au cours de ces dernières années, les progrès de la biologie moléculaire ont permis de développer des sondes spécifiques du chromosome Y, et de délimiter ses différentes régions. En avril 1997, le troisième congrès international consacré au chromosome Y a permis d'établir une nouvelle carte intégrée de marqueurs anonymes (sequence tagged sites ou STS). Cet outil permet une analyse rapide, efficace et relativement précise du chromosome Y (approximativement 1 marqueur/30 kb). Parallèlement, plusieurs équipes internationales se sont intéressées à l'identification du facteur AZF responsable de la stérilité de patients par ailleurs tout à fait normaux [6-21]. Les travaux de Vogt et al. [7], portant sur 370 hommes stériles, ont permis de dénombrer 3 loci différents sur le chromosome Y, nommés AZFa, AZFb et AZFc.

Gènes et familles de gènes sur les régions du AZFa, AZFb et AZFc

Région AZFa

La région AZFa est localisée dans la région proximale Yq dans l'intervalle de délétion 5 et a une taille estimée entre 1 et 3 Mb (figure 1). Plusieurs gènes ont été identifiés dans cette région, soit par clonage direct des gènes humains soit par clonage des gènes chez la souris suivi de l'identification de l'homologue humain. Ces gènes comprennent l'homologue du drosophilia developmental gene fats facets (DFFRY), dead box Y (DBY), ubiquitous TPR motif Y (UTY) et une isoforme de thymosine B4Y (TB4Y). Le gène DFFRY code pour une protéine impliquée dans le processus de désubiquitination. Il a été proposé comme jouant un rôle dans la gamétogenèse, en raison du phénotype provoqué par les mutations dans le gène homologue chez la drosophile [25]. DBY, UTY et TB4Y apparaissent tous comme des gène de ménage et partagent plusieurs caractères communs : expression ubiquitaire dans les tissus, copie unique sur le chromosome Y, homologue sur l'X avec plus de 85 % de séquences identiques et échappant à l'inactivation. DBY est supposé coder pour une ARN hélicase. UTY a un homologue chez la souris récemment identifié codant pour un antigène H-Y. TB4Y code pour une isoforme de Tymosin B4, qui est probablement impliqué dans la séquestration de l'actine.

Région AZFb

La région AZFb s'étend entre l'intervalle de délétion 5 et la région proximale de l'intervalle de délétion 6. Sa taille est estimée entre 1 et 3 Mb. Actuellement, 5 gènes ont été décrits dans cet intervalle : RNA-binding motif (RBM, précédemment appelé YRRM), chromodomaine Y (CDY), XK related Y (XKRY), eucaryotic translation initiation factor 1A (elF-1A) et selected mouse cDNA on Y (SMCY). RBM, CDY et XKRY ont de multiples copies sur le bras long du chromosome Y. Plus de 30 gènes et pseudogènes RBM sont présents sur les deux bras du chromosome Y [26-28]. Ils codent pour des protéines nucléaires spécifiques des cellules germinales et contiennent un motif ARN-binding et 4 motifs de SRGY. La région AZFb contient au moins une copie fonctionnelle de RBM, localisée dans la portion distale de l'intervalle de délétion. Les délétions de la région distale de AZFb (région sY142-sY145) ont été corrélées à l'absence de protéine reconnue par un anticorps dirigé contre RBM dans les testicules [29]. La famille de gènes RBM apparaît comme étant spécifiquement exprimée dans le noyau des spermatogonies et dans les spermatocytes primaires [30].

Les deux gènes CDY et XKRY sont exprimés spécifiquement dans le testicule adulte. CDY code pour une nouvelle protéine avec un chromodomaine qui interagit avec l'hétérochromatine et par conséquent modifie l'ADN ou les protéines chromosomiques. XKRY code pour une protéine ayant des similarités avec XK, probablement une protéine de transport membranaire. Les deux gènes SMCY et elF-1AY apparaissent comme étant des gènes en simple copie. La fonction biologique de SMCY est inconnue mais il code pour un antigène mâle spécifique de l'histocompatibilité (H-Y). Le gène elF-1a a été cartographié en Yq (intervalle 5) et plus précisément entre sY127 et sY129 [31]. Ce gène code pour une isoforme Y de elF-1A, un facteur essentiel pour l'initiation de la traduction. Les séquences X et Y sont identiques à 97 % et l'homologue sur le X échappe à l'inactivation. Les deux homologues X et Y sont exprimés ubiquitairement avec un haut niveau d'expression dans les testicules.

Région AZFc

La région AZFc précédemment appelée région minimale AZF, est localisée à proximité de l'hétérochromatine. Sa taille est approximativement de 1,4 Mb et contient les gènes DAZ (deleted in azoospermia), deux copies de PTP-BL related Y (PRY), basic protein Y2 (BPY2), testis transcript Y2 (TTY2), des copies de CDY, RBM. Comme RBM, DAZ code pour une protéine spécifique des testicules qui possède un seul domaine RBM et une série de sept motifs de 24 acides aminés répétés en tandem. La fonction biologique du motif DAZ est inconnue. DAZ était, à l'origine considéré comme un gène à copie unique [6]. Il y a maintenant six à neuf copies de DAZ, toutes localisées dans la région AZFc, chacune d'elles apparaissant différente du point de vue de la séquence et de l'organisation des DAZ repeats [32, 33]. DAZ est transcrit dans les cellules germinales de l'homme adulte, et son homologue chez la drosophile boule, est essentiel dans l'étape méiotique de la spermatogenèse de la drosophile [34]. DAZ est homologue à un gène autosomal avec une seule DAZ repeat, appelé DAZL1 (DAZ like-autosomal 1), localisé sur le chromosome 3 humain [32]. On a supposé que le gène DAZ du chromosome Y provient de la translocation et l'amplification de ce gène ancestral autosomal. DAZL1 est exprimé spécifiquement dans les testicules et des mutations de ce gène pourrait être la cause d'une infertilité mâle récessive. Chez la souris, le gène dazl1 homologue de DAZ n'est pas localisé sur le chromosome Y mais sur un autosome, le chromosome 17 [35]. L'invalidation de dazl1 chez la souris entraîne une absence complète de production de gamètes dans les testicules et les ovaires. Cela démontre que dazl1 est essentiel pour le développement et la survie des cellules germinales [36].

Bien que l'absence de gène de la famille DAZ ait été proposée comme étant la cause du phénotype AZFc, des délétions de la région AZFc ne touchant pas les gènes de la famille DAZ ont été rapportées récemment [10, 12, 19]. De plus, Vereb et al. 1997 [13] ont séquencé l'exon 5' terminal de DAZ (qui contient le domaine probable de liaison à l'ARN) chez 30 hommes azoospermiques non obstructifs et ils n'ont trouvé aucune mutation. Cela suggère que DAZ n'est pas le facteur AZF, ou que la cause primaire de l'inactivation de ce locus passe par de grandes délétions, incluant peut-être d'autres gènes fonctionnels importants. La faible pression de sélection observée sur les gènes de la famille DAZ du chromosome Y chez les primates, y compris chez l'homme, suggère qu'ils jouent un rôle limité dans la spermatogenèse [37]. D'autres gènes ont été identifiés dans AZFc [24]. PRY code pour une nouvelle protéine similaire à PTP-BL, une possible phosphatase tyrosine protéine. BPY2 code pour une nouvelle protéine basique avec une fonction inconnue. Quant à TTY2, aucune phase ouverte de lecture significative n'a été identifiée dans le transcrit. Tous ces gènes sont exprimés spécifiquement dans les testicules et ont de multiples copies sur le chromosome Y.

Actuellement, il n'est pas possible de dire si le chromosome Y abrite des gènes fonctionnels de contrôle primaire de la spermatogenèse ou seulement des gènes régulateurs. La position de ces gènes entre les trois régions AZF, leur profil d'expression et les données que nous possédons sur leurs homologues (DFFRY, DAZ) suggèrent, de façon indirecte, leur implication dans le contrôle de la spermatogenèse.

Aspects cliniques des délétions en Yq

Dès 1994 des études de corrélation génotype/phénotype ont été réalisées afin de définir la taille et la fréquence des délétions Yq, d'établir leur incidence chez les patients azoo- ou oligospermiques, de corréler la taille et la position des régions Yq délétées et le phénotype de l'infertilité. Ces informations revêtent d'autant plus d'importance que des méthodes de reproduction médicalement assistée comme l'injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) rendent possible la survenue de grossesses même dans le cas d'oligospermie sévère ou d'azoospermie. Ainsi si ces derniers phénotypes sont liés à une microdélétion de Yq, cette mutation sera transmise à la génération suivante. Nous nous trouvons donc dans une situation de « dysgénisme ».

Incidence des microdélétions Yq

L'incidence des microdélétions Yq chez les hommes infertiles varie selon les auteurs de 1 [17] à 55 % [20] (tableau 1). Ces différences sont dues au type des patients étudiés : azoospermique, azoo- et oligospermique ou homme infertile avec spermogramme apparemment normal. Tous ces phénotypes représentent des groupes hétérogènes quant aux étiologies. Une autre cause de différence dans l'incidence des microdélétions pourrait être les critères de sélection des patients : certaines études se limitent aux formes idiopathiques de stérilité, alors que d'autres correspondent au mélange de formes idiopathiques et de formes où la cause de l'infertilité est déjà connue. D'autre part, l'infertilité associée à des varicocèles ou à un cryptorchidisme est considérée comme idiopathique ou non selon les auteurs. Dans certains cas, le caryotype n'est pas précisé. Le nombre des patients étudiés est également important à considérer pour expliquer ces différences. Une autre variable pouvant influencer la fréquence des microdélétions chez les hommes infertiles est le nombre et la positon des STS recherchés. Cependant, certaines études [38] tendent à montrer qu'il n'y a pas de corrélation significative entre le nombre de STS et la fréquence des microdélétions pour autant que les STS aient été correctement choisis. Enfin, les différences dans la fréquence de délétion et/ou dans leur localisation selon les études peuvent refléter une variabilité entre populations, peut-être liée à la combinaison d'haplotypes particuliers du chromosome Y ou à des influences environnementales.

Corrélations entre génotype et phénotype

Il a pu être montré [7] que les microdélétions affectant les locus AZFa, b ou c s'accompagnent de profils histopathologiques différents : délétion de AZFa associée à un syndrome de Sertoli cell only type I (SCOS type I) avec absence de spermatogonies, délétion de AZFb associée à un blocage de la spermatogenèse en règle au niveau des spermatocytes (SGA : SpermatoGenic Arrest), délétion de AZFc associée à la présence de quelques cellules germinales (SCOS type II).

Cependant ce type de corrélation génotype/phénotype n'a pas été retrouvé par la majorité des auteurs. Les différences selon les études peuvent traduire une absence de protocole commun dans la pratique et l'analyse des biopsies, notamment dans le nombre de prélèvements effectués sur chaque testicule. En effet, des biopsies multiples peuvent révéler la présence d'îlots de spermatogenèse normale et changer le diagnostic initial de SCOS type I en SCOS type II. De plus, pour un même patient, l'histologie peut varier en fonction du moment de la biopsie, les lésions pouvant s'aggraver avec le temps. Girardi et al. [18] ont ainsi pu suivre un même patient pendant une période de 30 mois et observer une diminution progressive du nombre de spermatozoïdes avec passage d'une oligospermie sévère à une azoospermie. Pourtant malgré des résultats contradictoires publiés, un essai de corrélation génotype/phénotype peut être tenté : les microdélétions sont beaucoup plus souvent observées chez les patients avec azoospermie et oligospermie sévère, les microdélétions peuvent être observées dans des cas de stérilité non idiopathique (varicocèle, cryptorchidie, orchite, mucoviscidose avec CBAVD, etc.), les délétions larges sont le plus souvent associées à des défauts sévères de spermatogenèse, les délétions du locus AZFa sont les moins fréquentes (1-5 %) et, en règle, associées à une phénotype SCOS type I, les délétions de AZFc et de AZFc+b sont les plus fréquentes et associées à des phénotypes variés.

L'origine des délétions de Yq

À part quelques rares délétions héritées du père, la très grande majorité correspond à des événements de novo. Il est probable qu'il s'agit d'une anomalie de la méiose mâle ou de la gamétogenèse mais on ne peut exclure que ces délétions aient aussi lieu au stade très précoce de l'embryogenèse avec un défaut de formation des spermatogonies chez le fœtus [39]. Cela peut entraîner un mosaïcisme germinal. Ce dernier mécanisme peut expliquer le cas de deux enfants nés après technique ICSI, et porteurs de délétions de Yq alors que leurs pères ne présentent pas de délétions Yq détectables sur leurs lymphocytes [40].

Mécanisme des délétions

La fréquence relativement élevée des délétions suggère que le chromosome Y est susceptible de perdre du matériel génétique. La nature du mécanisme de ces pertes est aujourd'hui spéculative. Une possibilité est une recombinaison inégale entre séquences répétées (par exemple les séquences Alu) entre les chromosomes X et Y [41] ou entre chromatides sœurs du chromosome Y lui-même [42]. L'instabilité du chromosome Y peut donc être liée à la haute fréquence de séquences répétées qu'il contient. Cependant il est aussi possible que l'organisation génétique des loci AZF puisse faciliter aussi des délétions par le biais d'un crossing-over inégal entre régions génétiques dupliquées. Si les duplications sont polymorphes, certains hommes seraient plus susceptibles que d'autres à de telles délétions.

L'analyse des haplotypes du chromosome Y d'homme porteurs de délétions Yq est une manière de répondre à cette question.

Fertilité et microdélétions du chromosome Y

Dans la littérature, depuis trois ans, plus de 1 100 hommes fertiles ont été inclus dans les protocoles de recherche des microdélétions du chromosome Y. Dans une étude [11], des microdélétions de la région distale d'AZFb ont été trouvées chez 4 hommes parmi 200 témoins fertiles. Néanmoins, ces délétions ne concernaient à chaque fois qu'un seul marqueur et étaient peut-être en relation soit avec un polymorphisme particulier, soit avec une atteinte modérée de leur spermatogenèse. Dans la plupart des études, les témoins fertiles sont en effet choisis non pas sur les paramètres de leur spermogramme mais sur le fait qu'ils ont au moins un enfant. Cette information est nécessaire depuis que l'on sait qu'une fertilité masculine est compatible avec une production de sperme réduite. Un total de 91 parents proches (père ou frère) des patients avec délétions ont été criblés. Cinq cas ont été rapportés où le père a transmis la délétion AZFc à son fils. Pour l'un d'entre eux, la taille de la délétion était plus grande chez le fils infertile [43], alors que pour les quatre autres cas la délétion entre le père et le fils était apparemment la même. L'un des quatre pères avait une oligospermie et n'a pu avoir qu'un seul enfant [11]. Cette découverte suggère qu'une fertilité réduite chez certains hommes peut être compensée par une fertilité féminine normale et que la production de spermatozoïdes peut varier dans le temps chez les patients avec délétion. Il n'y a pas de données disponibles sur la qualité du sperme des autres pères.

Gènes autosomiques et modèles murins

D'autres gènes, localisés sur les autosomes ou sur le chromosome X, sont connus comme étant impliqués dans la spermatogenèse, et jouent potentiellement un rôle dans l'infertilité masculine.

La plupart de ces gènes sont en cours d'étude principalement grâce aux modèles animaux issus de souris knock-out (souris transgéniques nulles pour les gènes étudiés). Ceci a permis de mettre en évidence le rôle de multiples gènes autosomiques intervenant dans la méiose mâle et/ou femelle, démontrant leur rôle dans la spermatogenèse. Parmi ceux-ci notons en particulier hMLH1, hPMS2, ATM, hRad51, BRCA1, BRCA2, gènes qui interviennent en particulier à différents niveaux des mécanismes de réparation des lésions d'ADN, et dont les mutations germinales sont responsables de prédisposition héréditaire aux cancers. Malheureusement, les modèles murins ne sont qu'un pâle reflet des situations cliniques humaines, et on ne connaît pas de problèmes d'infertilité chez les hommes porteurs de mutation germinale de hPMS2 ou BRCA2.

Par exemple, des souris déficientes en Brca2 montrent un phénotype fertile, caractérisé généralement par une mortalité de l'embryon à 8,5 jours. Mais ce phénotype peut être variable dans sa sévérité, allant parfois jusqu'à être compatible avec la survie de la souris. Dans ce dernier cas, la croissance des souris est retardée par rapport aux souris normales ou hétérozygotes, et elles sont infertiles. Les protéines BRCA1 et Rad51 sont associées aux régions axiales des complexes synaptonémaux au cours de la méiose mâle aux stades zygotène et pachytène (dans lesquels il peut y avoir des cassures doubles brins lors des recombinaisons méiotiques). On peut alors penser que des mutations de ces gènes vont altérer la méiose et la spermatogenèse. Il reste à démontrer le rôle précis de BRCA1 dans ces situations.

Une liste des autres gènes identifiée chez la souris est répertoriée dans le tableau 2.

Risques génétiques et techniques de procréation médicalement assistée

L'analyse du chromosome Y est recommandé pour tous les patients qui ont recours à l'ICSI ou la FIV et qui présentent une concentration de spermatozoïdes inférieure à 5 x 106/ml. La découverte d'une microdélétion de l'Y peut être alors considérée comme étant la cause de leur infertilité et permet aux cliniciens et aux patients d'éviter des bilans et des traitements médicaux (hormonaux ou non hormonaux) ou chirurgicaux (cure de varicocèle) inutiles. Pour le moment, la seule thérapie possible pour ces patients est l'ICSI (pour les patients oligozoospermiques) ou l'ICSI combinée avec prélèvement testiculaire du sperme (pour les patients azoospermiques). Récemment, il a été rapporté que la nature même des microdélétions du chromosome Y chez les patients azoospermiques peut préciser la probabilité de trouver des cellules germinales matures dans le tissu testiculaire par la technique TESE (testicular sperm extraction). Les résultats préliminaires indiquent que la chance de trouver des spermatozoïdes matures chez les patients avec une microdélétion dans AZFb est pratiquement nulle, alors qu'elle est importante chez ceux qui présentent une délétion d'AZFc puisque des spermatozoïdes matures peuvent être trouvés dans environ 71 % des cas [44, 45]. Les spermatozoïdes des patients avec délétions du chromosome Y se sont révélés parfaitement fécondants aussi bien par la technique ICSI qu'en FIV classique [15, 46]. Le taux de fécondation des ovocytes et le développement des embryons sont comparables à celui des hommes sans délétion du chromosome Y. Malgré la transmission obligatoire de l'Y délété d'un père à son fils, le phénotype du fils peut varier considérablement et l'étendue de l'infertilité peut ne pas être entièrement prévisible. Le criblage pour recherche de délétions du Y des bébés nés après ICSI est nécessaire et un suivi long et soigneux des enfants ICSI est important pour s'assurer davantage de l'innocuité de cette technique. Depuis qu'il a pu être montré que certaines délétions de l'Y sont associées à un changement progressif de l'oligozoospermie en azoospermie [16, 18], des traitements préventifs (cryoconservation de sperme pour des techniques ultérieures de reproduction assistée) pourront être proposées aux enfants affectés. De plus, l'implication quasi certaine de gènes autosomiques dans certaines formes de stérilité masculine fait qu'il existe un risque non négligeable de transmission de « facteurs stérilisants » à la descendance à cause de l'ICSI, et, par là même, un risque inconnu de dissémination à long terme de ces mêmes facteurs dans la population générale.

Perspectives de l'analyse génétique de l'infertilité

Malgré des efforts substantiels faits dans ce domaine, il reste beaucoup de questions sans réponse. La corrélation génotype/phénotype deviendra plus claire chez des patients sélectionnés sur des critères très précis comme une meilleure description clinique et histopathologique et une définition précise des différents phénotypes. Des études sur des groupes d'hommes provenant d'ethnies et d'origines géographiques différentes seront nécessaires pour déterminer s'il existe des différences entre populations en ce qui concerne la fréquence, la position et l'étendue des délétions. Des études sur des hommes normospermiques plutôt que « fertiles » permettra d'établir les types de variant polymorphiques sans conséquences cliniques.

Actuellement, la plupart des recherches sont concentrées sur la découverte et la caractérisation de nouveaux gènes, portés par l'Y ou autosomiques. Peu de renseignements sont disponibles sur la fonction des protéines codées par les gènes du chromosome Y. Il est intéressant de noter qu'une proportion significative de ces gènes est impliquée dans le métabolisme des ARNs (DAZ, RBM, elF-1A, DBY...), la maturation des ARNs étant un aspect important de la différenciation des cellules germinales [47]. En ce qui concerne les gènes autosomiques, les modèles animaux ont permis de démontrer que des défauts monogéniques peuvent avoir des répercutions phénotypiques semblables aux situations observées en clinique humaine, et qu'une étude des équivalents humains de ces gènes pourrait apporter des informations sur leur éventuelle implication dans la spermatogenèse.

De plus, un certain nombre d'autres gènes candidats intervenant dans les fonctions clés de la biologie cellulaire (apoptose, transcription, protéines de structure de la chromatine) sont soupçonnés d'induire des stérilités masculines. La découverte de ces gènes permettrait peut-être d'identifier les gènes responsables pour les stérilités masculines.

Lorsque davantage de données seront disponibles sur le rôle biologique de ces facteurs, il sera possible dans le futur de développer des thérapies appropriées.

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