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Anti-viral proteins : from interferon alpha to its receptor


Annales de Biologie Clinique. Volume 57, Number 3, 283-90, Mai - Juin 1999, Revues générales


Résumé   Summary  

Author(s) : V. Chieux, D. Hober, W. Chehadeh, P. Wattré, Laboratoire de virologie, Institut Gernez-Rieux, Centre hospitalier et universitaire, Lille.

Summary : The immune response against viral pathogens include specific and non specific mechanisms. Cytokines are peptides which can play a role in the non specific immunity. Type I interferons (IFNalpha/beta) are the most effective antiviral cytokines. Interferons alpha are represented by a large familly of structurally related genes while the IFNbeta is encoded by a single gene. Type I interferon genes are located on the chromosome 9, and are segregated in a “modern” and an “ancestral” group with distinctive effects onto the cells. Type I interferons consist of 5 alpha helices, 4 of which are closely held together. Type I interferons receptor is a member of the class II cytokine receptor familly. It is a heterodimer composed of polypeptidic chains naimed IFNAR-1 and IFNAR-2. The type I interferons inducers are viruses, inactivated viruses and certain synthetic molecules. The molecular mechanisms of the induction of IFNbeta have been extensively described whereas the factors that play a role in the regulation of IFNalpha are not so well characterized. Two regulating domains located on the IFNbeta gene promotor are involved. The activation of these regulating domains leads to adverse effects by interacting with two intracellular factors (IRF1 and IRF2). IRF1 enhances the synthesis of IFNbeta but other pathways may be involved as well. The different IFNalpha sub-types have not only synergistic but also antagonistic effects. The synthesis of the different subtypes depends on cell lines and IFNalpha inducers. The N terminal part of IFNalpha is a major determinant in the diversity of the biological effects of IFNalpha sub-types which probably involve changes of the conformation of the type I receptor resulting from interactions between the receptor and its ligand. The type I interferons confer resistance to viruses, especially by enhancing the synthesis of intracellular antiviral proteins.

Keywords : Type I interferons – Interferon alpha sub-types – Type I interferons receptor – Transduction – Antiviral proteins.

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ARTICLE

Les défenses anti-infectieuses regroupent un ensemble de mécanismes visant à éviter l'introduction et le développement d'un agent pathogène dans l'organisme. Schématiquement, on distingue les mécanismes non spécifiques et les mécanismes spécifiques. Les virus subissent, comme les autres agents pathogènes, l'action des mécanismes non spécifiques de défense. Le système du complément participe à la défense contre les virus en agissant de plusieurs façons. Il permet en effet d'augmenter l'efficacité de l'action antivirale des anticorps, mais il peut également agir sans l'aide des anticorps par l'intermédiaire du complexe d'attaque. Des cytokines, telles que l'IL1, le TGFb, l'IL13, ont, entre autres, une action antivirale, mais elle est faible comparée aux autres cytokines. Une cytokine majeure à activité antivirale est le TNFa (tumor necrosis factor a). Le TNFa peut limiter la réplication virale en provoquant la lyse des cellules infectées par un virus [1]. Il a une action antivirale probablement par l'intermédiaire des interférons (IFN) de type I en augmentant leur action et en stimulant la synthèse d'IFNa [2]. Les interférons sont les cytokines les plus efficaces pour lutter contre les virus.

Les interférons de type I

Les interférons sont classés en deux types (I et II) en fonction de leurs propriétés antigéniques, biologiques et physico-chimiques. D'autre part, ceux de type I (IFNa et b) partagent le même récepteur et comprennent les interférons a, b et w. L'interféron de type II (IFNg) possède son propre récepteur. Les gènes des interférons de type I sont situés sur le chromosome 9. Le gène de l'IFNg se situe sur le chromosome 12 [3, 4].

Dix-huit gènes (A1, A2...) ont été dénombrés pour les interférons a, un seul pour l'IFNb, cinq (dont quatre pseudogènes) pour l'IFNw. Les gènes des interférons de classe I sont situés sur le bras court du chromosome 9. Plus de vingt molécules d'IFNa, une seule molécule d'IFNb et une seule molécule d'IFNw ont été identifiées, leur poids moléculaire variant de 17 000 à 25 000 daltons.

Les fibroblastes peuvent synthétiser une très faible quantité d'IFNa. Les principales cellules productrices d'IFNa sont surtout les monocytes, les lymphocytes B et une population peu nombreuse de cellules mononuclées HLA-DR+, ne possédant ni marqueur T ni marqueur B (natural interferon producing cells ou NIPC) qui sont probablement des cellules dendritiques immatures [5, 6]. Les fibroblastes, les cellules épithéliales et endothéliales produisent de l'IFNb.

Évolution des gènes d'IFNa humain

La carte des gènes d'IFNa humain montre l'existence d'au moins deux groupes de gènes : un groupe ancestral comportant les loci : IFNA1, 2, 5, 6, 8, 13 et IFNAP22, qui sont regroupés du côté proximal du groupe des gènes, et un groupe dit « moderne » comportant l'IFNA 4, 7, 10, 16, 17 et 21, localisés sur l'extrémité distale. Le gène de l'IFNa14 est une chimère semblable aux membres des deux groupes. Il a été suggéré aussi que l'expansion du groupe « moderne » des gènes d'IFNa est secondaire à une diversification du récepteur d'IFNa qui est capable de distinguer les produits du groupe « ancestral » de ceux du groupe « moderne ». Cela implique que ces deux groupes d'IFNa ont des effets distincts provoqués par des différences au niveau des sous-unités du récepteur d'IFNa [7].

Les allèles du gène d'IFNa

Bien qu'il existe au moins 3 allèles d'IFNA2 dans la population humaine, des études récentes ont montré que l'IFNA2b est l'allèle prédominant aux États-Unis, alors que l'IFNA2c est très rare et l'IFNA2a n'est pas détecté [8]. Ces résultats ont été confirmés aujourd'hui par une autre étude japonaise [9]. De plus, Golovleva et al. ont mis en évidence un polymorphisme dans les autres loci d'IFNa : IFNA1, 10, 13, 14 et 17. Les seuls loci qui montrent un polymorphisme significatif sont l'IFNA10 et l'IFNA17 [10].

Structure de l'IFNa et de son récepteur

La structure tridimensionnelle de l'IFNa humain a été déduite de celle de l'IFNb murin en raison de leur fixation sur le même récepteur [11, 12]. L'IFNb murin est constitué de quatre hélices a empaquetées : A, B, C et E interagissant étroitement entre elles, et une cinquième hélice D attachée aux hélices B et E (figure 1) [13]. Les domaines fonctionnels importants dans la fixation au récepteur sont constitués par les régions correspondant aux résidus 29-35 (boucle AB) et 123-140 (hélice D et boucle DE), alors que la région 78-95 (hélice C) porte la spécificité d'espèce [14].

Le récepteur de l'IFNa/b est un hétérodimère constitué d'au moins deux chaînes polypeptidiques désignées IFNAR-1 (sous-unité a) et IFNAR-2 (sous-unité b), appartenant aux récepteurs de classe II des cytokines à hélices a. La super-famille des récepteurs de cette classe des cytokines comporte le récepteur de classe I de l'hormone de croissance, les récepteurs d'IFNa et d'IL10 et les récepteurs de facteurs tissulaires humains. Ces récepteurs sont caractérisés par un domaine extracellulaire D200 composé de deux sous-domaines globulaires d'environ 100 acides aminés (SD100) ressemblant aux domaines type III de la fibronectine avec sept feuillets b [15]. La partie extracellulaire d'IFNAR-1 est dupliquée (2 D200) et consiste ainsi en quatre domaines globulaires avec une conformation b à double couche, suggérant la présence de deux domaines de fixation (figure 2). La région intracellulaire contient quatre résidus tyrosine et un domaine de fixation de la tyrosine kinase TYK2. Récemment, il a été démontré que l'IFNAR-2 existe sous trois formes : une forme soluble (IFNAR-2a d'environ 45 kDa) et deux formes membranaires différenciées par la longueur de la région intracellulaire : une forme courte (IFNAR-2b ou sous-unité bS d'environ 55 kDa) et une forme longue (IFNAR-2c ou sous-unité bL d'environ 95-100 kDa). La partie extracellulaire IFNAR-2 est formée d'un seul domaine D200. La région intracellulaire de la sous-unité bL comporte sept résidus tyrosine et des domaines de fixation des protéines kinases JAK1 et STAT2 [16]. La chaîne IFNAR-2 est responsable de la fixation d'IFNa/b alors que la chaîne IFNAR-1 est nécessaire pour augmenter l'affinité du récepteur et pour le recrutement des protéines de transduction du signal JAK/STAT [17, 18].

Les interférons de type I se fixent sur un récepteur spécifique à la surface de la membrane cellulaire. Cela a pour conséquence, entre autres, l'induction d'un état antiviral dans la cellule. En plus de ce récepteur membranaire, une forme soluble a été mise en évidence [19]. La forme soluble du récepteur ne serait pas le produit de la coupure du récepteur membranaire mais d'une synthèse de novo, comme le suggère la présence d'ARN messagers codant spécifiquement pour la forme soluble du récepteur. Cette forme soluble aurait une action de blocage des interférons de type I et donc jouerait un rôle important dans la modulation de l'effet des interférons de type I [20].

Les inducteurs des interférons de type I

Les inducteurs des interférons de type I sont surtout les virus réplicatifs, mais d'autres inducteurs existent comme des particules virales non infectieuses, inactivées par la chaleur ou les UV [21]. D'autre part, des cellules infectées par certains virus, comme le virus de la diarrhée transmissible du porcelet ou le virus herpès simplex de type I, sont capables également d'induire la synthèse d'IFNa in vitro [22, 23]. C'est par l'intermédiaire d'antigènes viraux situés à leur surface membranaire que ces cellules infectées peuvent stimuler la synthèse d'IFNa. Plus récemment, Capobianchi et al. [24] ont montré que la glycoprotéine d'enveloppe gp120 du VIH1 pouvait induire la synthèse d'IFNa in vitro par des cellules mononucléées du sang périphérique. Enfin, Lebon et al. [25] ont montré que des entérovirus en présence d'immunoglobulines polyvalentes sont de bons inducteurs de la synthèse d'IFNa in vitro alors qu'ils sont peu efficaces en l'absence d'anticorps.

Des substances de synthèse sont inductrices d'interférons. L'une d'entre elles, l'imiquimod (1-(2-méthylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine-4-amine), est capable d'induire la synthèse d'interférons de type I par les cellules mononucléées du sang périphérique mises en culture selon des mécanismes proches de ceux mis en jeu lors de l'induction d'IFNa par le virus Sendaï [26, 27]. Les polyribonucléosides bicaténaires (poly(I)poly(C)) peuvent aussi induire la synthèse d'IFNa.

Mécanismes moléculaires de l'induction des interférons de type I

Les interférons de type I ne sont pas spontanément produits, excepté l'IFNa5 mais à taux faibles [28]. Le mécanisme d'induction de l'IFNb est mieux connu que celui de l'IFNa. Il existe deux domaines chevauchant situés au niveau du promoteur du gène IFNB : PRD1 et PRD2 (PRD ou positive regulatory domain). Ces deux domaines peuvent se lier à deux facteurs intracellulaires IRF1 et IRF2 (interferon regulatory domain). Malgré la forte homologie de séquence entre ces deux facteurs, ils ont une activité opposée (compétition). Les virus, l'ARN bicaténaire et l'IFNb lui-même stimulent la synthèse d'IRF1 qui provoque à son tour (via PRD1) la transcription du gène de l'IFNb [29]. L'IRF2, quant à lui, joue un rôle inhibiteur et serait déplacé de son site de liaison (PRD2) lorsque l'inducteur est présent dans la cellule. IRF1 n'agit pas seul mais forme un complexe avec NF-kB et ATF2/Cjun (figure 3). Ce complexe s'associe lui-même à des protéines de haute mobilité pour former un enhancéosome. Bien qu'IRF1 joue un rôle central dans l'induction de l'IFNb, d'autres voies sont capables de provoquer la synthèse des interférons de type I [30]. Elles ne sont pas encore connues mais pKR (une protéine induite par les interférons de type I) pourrait activer la synthèse d'interférons. Pour les IFNa, les mécanismes sont moins bien connus et semblent plus complexes. Les gènes des IFNa (IFNA) sont nombreux, ne comportent pas d'introns mais présentent entre eux 94 % d'homologie dans leur séquence nucléotidique. L'abondance des gènes IFNA ne s'explique pas encore. Tous les sous-types d'IFNa ont une action antivirale, antiproliférative et immunomodulante mais à des degrés divers en fonction du type cellulaire. Des travaux réalisés à l'aide de lignées cellulaires d'origines murine et humaine montrent que la balance entre IRF1 et IRF2 est impliquée dans l'induction de l'expression des gènes IFNA. Cependant, ils ne sont pas les seuls à agir comme le montrent les travaux réalisés chez les souris ne possédant pas le gène d'IRF1. En fait, il semble que d'autres protéines puissent se fixer sur le site de IRF1 se situant au niveau du promoteur des gènes IFNA. En effet, IRF1 appartient à une famille de protéines qui présentent des similitudes entre elles au niveau des séquences terminales d'acides aminés. D'autre part un complexe protéique, nommé AF1, joue également un rôle dans l'induction de l'expression des IFNA [31]. Ce complexe est bien différent de IRF1 et se fixe sur une autre région du promoteur des gènes IFNA [32]. AF1 est composé d'au moins deux protéines (78 et 96 kD) qui se fixent sur l'ADN pour former un complexe de haute mobilité, complexe présent également dans des cellules non infectées. L'infection virale provoque non pas la fixation d'une nouvelle protéine mais plutôt la modification des interactions de AF1 avec d'autres protéines. Il apparaît donc que pour l'induction des gènes IFNA, deux sites situés sur le promoteur de ces gènes jouent un rôle synergique. Il semble donc que, plus que IRF1 lui-même, c'est la séquence liant IRF1 au niveau du promoteur des IFNA qui est importante.

Les sous-types d'IFNa

Les sous-types d'IFNa, par leur fixation à un récepteur commun, jouent un rôle primordial dans la défense antivirale en amont du système immunitaire et de ce fait se distinguent des autres cytokines. À cette activité antivirale s'ajoutent des activités antiprolifératives et immunomodulantes, dues à la grande variété des sous-types constituant le système de l'IFNa : au moins quinze sous-types ont été détectés dans les surnageants de cultures des leucocytes stimulés avec des virus ou des polyribonucléotides bicaténaires (poly(ri) poly(rc)) (IFNa1, IFNa2, IFNa4, IFNa5, IFNa7, IFNa8, IFNa10, IFNa13, IFNa14, IFNa17, IFNa21...). Ainsi, la stimulation des cellules mononucléées du sang périphérique avec le virus de la maladie de Newcastle ou le poly(ri).poly(rc) provoque l'expression des multiples gènes d'IFNa avec prédominance d'IFNa1 et IFNa2 [33]. Une prédominance de production d'IFNa1/a13, IFNa2b, IFNa14 et IFNa21 ainsi qu'une faible quantité d'IFNa10 ont été obtenues après activation des cellules mononucléées du sang périphérique avec le virus Sendaï [34]. Les sous-types les plus abondants induits par le virus Sendaï sont IFNa1/a13 et IFNa2b. Cependant, Di Paola et al. ont rapporté que les cellules mononucléées du sang périphérique stimulées avec le virus Sendaï produisent en majorité IFNa2b, IFNa8b, IFNa10a, IFNa14c et IFNa17b [35].

Des effets antagonistes comme des effets synergiques entre les sous-types d'IFNa ont été observés in vitro. Ainsi, l'IFNa1 et l'IFNa2 ensemble provoquent une augmentation de l'activité antivirale plus importante que celle observée avec un seul sous-type isolément. En revanche, l'IFNa7 est capable d'inhiber la stimulation de l'activité des cellules natural killer (NK) induite par l'IFNa2 [36]. Les effets des sous-types d'IFNa sur les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) sont différents : alors que l'IFNa1 stimule l'expression des antigènes de classe II du CMH, l'IFNa2 stimule l'expression des antigènes de classe I [37].

Les propriétés antivirales de l'IFNa et de ses sous-types

L'IFNa provoque dans la cellule sensible un état antiviral en induisant des modifications cellulaires touchant entre autres la membrane cytoplasmique. Des cellules L murines en culture ont une membrane plus rigide lorsqu'elles sont traitées par de l'IFNa, ce qui diminue la pénétration du virus [38]. Le traitement par l'IFNa de cellules en culture provoque également une inhibition de la fusion entre la membrane cellulaire et un virus comme le virus Sendaï [39]. Enfin, Jay et al. [40] ont montré que des virions de virus de la stomatite vésiculeuse libérés de cellules traitées par IFNa étaient déficients en protéines d'enveloppe impliquées dans la fixation du virus à la cellule.

La synthèse constitutive de l'IFNa5 en absence de toute stimulation exogène, dans les tissus normaux et les cellules U937 [28], permet l'expression basale des molécules de classe I du CMH dans les cellules lymphoïdes, maintenant ainsi une réponse immune efficace contre toute infection virale.

Une différence significative dans l'expression des ARNm individuels d'IFNa selon les types cellulaires, a été observée. Ainsi, dans les cellules L murines infectées par le virus de la maladie de Newcastle, la quantité d'ARNm d'IFNa4 détectée était beaucoup plus élevée que celle de l'IFNa1, mais l'ARNm d'IFNa6 n'était pas exprimé ; alors que dans les macrophages murins infectés par le virus, les trois ARNm étaient exprimés au même niveau. Cette expression préférentielle de certains gènes d'IFNa dans un type cellulaire particulier, est aussi observée dans les cellules humaines : il a été démontré que l'IFNA1 et l'IFNA2 sont exprimés surtout dans les cellules lymphoïdes [41]. Dans une même population cellulaire, des virus peuvent induire des sous-types d'IFNa différents avec des activités antivirales distinctes. Les monocytes humains stimulés avec le virus respiratoire syncitial produisent des sous-types d'IFNa présentant une activité antivirale contre le virus respiratoire syncitial, le virus influenza et le virus de la stomatite vésiculeuse. Les même cellules stimulées avec le virus influenza, produisent des sous-types d'IFNa actifs contre le virus influenza et le virus de la stomatite vésiculeuse, mais leur activité antivirale contre le virus respiratoire syncitial est 250 fois plus faible [42]. L'IFNa produit par des cellules mononucléées du sang périphérique cocultivées avec des monocytes infectés avec le virus de l'immunodéficience humaine de type I, possède une activité antivirale vis-à-vis du virus de l'immunodéficience humaine ou du virus de la stomatite vésiculeuse vingt fois plus faible que celle obtenue avec l'IFNa2b recombinant à concentrations égales [43]. De plus, l'expression du transgène IFNA1 murin protège mieux les souris contre une infection par le cytomégalovirus murin (MCMV) que l'expression des gènes IFNA4 et IFNA9 [44].

Interactions entre l'IFNa et son récepteur à la surface de la cellule

La séquence N terminale de l'IFNa humain constitue le déterminant majeur de cette diversité d'activité. Un anticorps monoclonal qui neutralise l'activité d'IFNa2 et a4 sur une lignée cellulaire épithéliale, ne neutralise que l'IFNa4 sur les cellules lymphoïdes. Cet anticorps reconnaît des épitopes dans la région N terminale d'IFNa et précisément les premiers 23 acides aminés qui couvrent la queue de la région N terminale et l'hélice A, suggérant que l'hélice A n'est pas impliquée directement dans la fixation au récepteur mais peut jouer un rôle dans les interactions ultérieures du complexe ligand-recepteur [45]. Des peptides de synthèse de l'IFNa (76-80, 73-80 et 69-80) fixés sur un site allostérique du récepteur d'IFNa peuvent influencer l'activité du récepteur ou de la molécule d'IFNa par des changements conformationnels en stabilisant la structure du récepteur. L'acide aminé en position 80 est impliqué dans le site fonctionnel spécifique de chaque sous-type d'IFNa [46]. L'une des chaînes polypeptidiques du récepteur d'IFNa (IFNAR-1) interagit avec les hélices A et C, alors que la boucle AB et l'hélice D interagissent avec l'autre chaîne polypeptidique du récepteur (IFNAR-2) (figure 4) [47]. Les cellules qui, par mutagenèse dirigée, n'expriment pas l'IFNAR-1, sont capables de fixer les boucles AB et DE mais cette interaction n'aboutit pas à la transduction du signal [48]. Les formes purifiées d'IFNa2b et IFNa21 recombinants ont une forte activité antiproliférative sur les cellules de la lignée Daudi, cependant, les expériences de compétition indiquent que l'IFNa21 n'entre pas en compétition avec 125I-IFNa2b sur la surface de ces cellules. Pourtant, l'IFNa2b entre efficacement en compétition avec 125I-IFNa21, suggérant qu'il existe au moins deux types de sites de fixation sur les cellules de la lignée Daudi : des sites abondants de haute affinité qui fixent l'IFNa2b et non l'IFNa21, et des sites de fixation de faible affinité moins abondants qui fixent les deux sous-types d'IFNa [49].

La diversité des activités biologiques de l'IFNa est le reflet de mécanismes variés : une diversité de sous-types d'IFNa avec une fonction propre à chaque sous-type, une diversité des effets synergiques ou antagonistes entre les sous-types, des modalités diverses de fixation ligand-récepteur relatives à l'affinité ou à la conformation du récepteur, transduisant des signaux différents.

CONCLUSION

Des virus, comme les poxvirus, peuvent inhiber l'action d'une des protéines antivirales induites par l'IFNa, notamment pKR, en provoquant la synthèse d'une protéine se fixant aux ARN double-brins, empêchant ainsi l'activation de la pKR [50]. Ils peuvent également provoquer la synthèse d'une protéine ressemblant au facteur elF-2a, protéine jouant un rôle dans l'initiation de la traduction des protéines. Comme l'une des cibles de la pKR est le facteur elF-2a, le virus peut ainsi piéger le système [51]. Ces stratégies concernent les effets des interférons sur la cellule. Cependant, certains virus, comme le virus de la vaccine, sont capables d'agir directement sur les interférons de type I. En effet ce virus synthétise des facteurs solubles capables de se lier aux interférons de type I [52]. Les interférons sont ainsi détournés de leur récepteur membranaire. Les stratégies d'échappement aux interférons de type I élaborées par les virus prouvent indirectement que ces molécules jouent un rôle essentiel dans la lutte antivirale. Les mécanismes de la production et de l'activité des interférons de type I, et notamment de l'IFNa, ne sont pas entièrement élucidés, mais une meilleure connaissance des sous-types d'IFNa et de leur mode d'action est indispensable pour comprendre le fonctionement du système de l'IFNa.

Article reçu le 27 octobre 1998, accepté le 16 janvier 1999.

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