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Induire ou rétablir une tolérance immunitaire ? Perspectives thérapeutiques en immunopathologie


Médecine thérapeutique. Volume 5, Numéro 2, 115-22, Février 1999, Revue : Immunomodulation


Résumé  

Auteur(s) : Christian Boitard, Jean-Pierre Revillard, .

Résumé : La possibilité d’induire ou de rétablir un état de tolérance immunitaire est un objectif thérapeutique majeur aussi bien dans les maladies auto-immunes que dans les greffes d’organes et l’allergie. Le traitement des maladies auto-immunes, qui traduisent la rupture de la tolérance physiologique vis-à-vis d’antigènes du soi, demeure fondé sur l’utilisation d’immunosuppresseurs et d’anti-inflammatoires dont l’absence de sélectivité d’action sur les lymphocytes pathogènes explique les limites et, souvent, les effets secondaires. L’induction de rémissions prolongées par un traitement transitoire ayant l’action immunosuppressive la plus restreinte possible est ici l’objectif thérapeutique recherché. L’identification des auto-antigènes cibles des réactions auto-immunes est importante dans la mise en place de traitements "spécifiques", aujourd’hui encore expérimentaux. Il apparaît de plus en plus illusoire d’imaginer qu’une même stratégie permette d’induire ou de rétablir une tolérance dans les allogreffes d’organes, les maladies auto-immunes ou allergiques. Mais une convergence existe entre ces diverses situations. Les stratégies qui se dessinent sont multiples, visent différentes étapes de la réponse immunitaire, des structures membranaires de ces cellules, les médiateurs solubles qu’elles produisent ou leurs récepteurs. Certaines de ces stratégies pourront être utilisées de façon synergique, par exemple la délétion ou la neutralisation de clones T pathogènes par administration de l’antigène associé à des antimétabolites, des anticorps (anti-CD25) cytotoxiques ou des molécules inductrices d’anergie par blocage de signaux de coactivation (CTLA4-Ig, anti-CD40L). D’autres associations sont probablement illogiques, celles en particulier mettant en jeu des mécanismes de délétion dans l’induction d’une tolérance à des produits s’opposant à la délétion (inhibiteurs de calcineurine).

Mots-clés : auto-immunité, allergie, greffe d’organes, antigènes, immunothérapie, tolérance immunitaire.

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ARTICLE

La possibilité d'induire ou de rétablir un état de tolérance immunitaire est un objectif thérapeutique majeur aussi bien dans les maladies auto-immunes que dans les greffes d'organes et l'allergie. Le traitement des maladies auto-immunes, qui traduisent la rupture de la tolérance physiologique vis-à-vis d'antigènes du soi, demeure fondé sur l'utilisation d'immunosuppresseurs et d'anti-inflammatoires dont l'absence de sélectivité d'action sur les lymphocytes pathogènes explique les limites et, souvent, les effets secondaires. L'induction de rémissions prolongées par un traitement transitoire ayant l'action immunosuppressive la plus restreinte possible est ici l'objectif thérapeutique recherché. L'identification des auto-antigènes cibles des réactions auto-immunes est importante dans la mise en place de traitements « spécifiques », aujourd'hui encore expérimentaux.
Dans les allogreffes, l'induction d'une tolérance par injection de cellules allogéniques qui établit un chimérisme chez le receveur a été démontrée chez la souris nouveau-née puis adulte. Dans les allogreffes de cellules souches hématopoïétiques, une immunosuppression brève et massive permet la reconstitution du receveur par des cellules allogéniques et l'induction d'un « état de tolérance » souvent instable, exposant au risque de réaction du greffon contre l'hôte (GVH, graft versus host reaction). Dans les greffes d'organes, le traitement immunosuppresseur est poursuivi indéfiniment en l'absence de complications. L'objectif est, là encore, l'acceptation de la greffe grâce à un traitement transitoire.
Dans les maladies allergiques (hypersensibilités dues à des IgE, hypersensibilité retardée de contact aux haptènes), une immunothérapie par administration sous-cutanée, sublinguale ou nasale de l'allergène est réalisée sur des bases souvent empiriques lorsque l'éviction de l'allergène est impossible. Ces traitements, non réellement « tolérogènes », cherchent à corriger un déséquilibre des réponses T (excès de production de cytokines de type 2 (IL4, IL5) dans l'hypersensibilité par IgE ou de type 1 (interféron gamma, TNF-alpha) dans l'hypersensibilité de contact). D'autres mécanismes de tolérance ou de suppression de la réaction inflammatoire sont en fait impliqués dans ces modèles.

Le concept de tolérance immunitaire répond à une grande diversité de mécanismes, centraux dans les organes lymphoïdes primaires (thymus, moelle osseuse) et périphériques dans les organes lymphoïdes secondaires. C'est à ces deux niveaux que s'appliquent les stratégies thérapeutiques, le plus souvent encore expérimentales, d'induction de tolérance.

Tolérance centrale et délétion

La plupart des lymphocytes T expriment un récepteur (TCR, T cell receptor) chargé de reconnaître l'antigène formé de deux chaînes, alpha et bêta. Ils font l'objet, dans le thymus, d'une double sélection. L'interaction du récepteur avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I ou II de l'épithélium thymique permet la survie et la sélection de thymocytes simples positifs CD4+ ou CD8+ (sélection positive). Les thymocytes dont le récepteur interagit, à forte affinité, avec les complexes molécules du complexe majeur d'histocompatibilité-peptides des cellules dendritiques et des macrophages de la jonction cortico-médullaire du thymus sont ensuite éliminés par apoptose (sélection négative) [1]. Les mécanismes de délétion ont été mis à profit, dans des modèles expérimentaux, pour induire une tolérance, par exemple par injection de cellules souches hématopoïétiques, qui se différencient en cellules dendritiques migrant vers le thymus, ou par injection dans le thymus de cellules non hématopoïétiques (îlots de Langerhans) ou d'auto-antigènes [2]. Les mécanismes en jeu ici ne relèvent en fait pas uniquement de phénomènes de délétion [3]. L'injection de superantigènes (entérotoxine B du staphylocoque) a aussi été utilisée pour permettre la délétion des lymphocytes T exprimant des récepteurs spécifiques [4].

Tolérance périphérique

La sélection négative concerne les superantigènes ou peptides présents dans le thymus. Des antigènes inattendus (hormones) semblent d'ailleurs y être exprimés. Mais la plupart des antigènes périphériques, absents ou présents dans la circulation en faible quantité, sont probablement exclus de la sélection thymique. Des lymphocytes T autoréactifs sont présents en périphérie. Ils n'ont aucune action pathologique, sauf si les antigènes dont ils sont spécifiques sont présentés au système immunitaire (collagène II, protéine basique de la myéline, thyroglobuline...) de façon modifiée, en présence d'adjuvants, par exemple des molécules bactériennes associées à Mycobacterium tuberculosis (adjuvant complet de Freund), induisant une arthrite, une encéphalomyélite, une thyroïdite... L'injection de cellules dendritiques chargées en auto-antigènes a les mêmes effets [5]. De même, des souris exprimant un TCR transgénique spécifique d'un auto-antigène, ainsi exprimé sur une majorité de lymphocytes T, demeurent saines dans un environnement axénique [6]. Exposées à une infection virale ou à des molécules d'origine bactérienne (lipopolysaccharide, toxine de Bordetella pertussis, mycobactéries...), elles développent une maladie auto-immune par activation des lymphocytes T transgéniques. Les mécanismes de déclenchement de la maladie mettent probablement en jeu la présentation de l'auto-antigène par des cellules « professionnelles » (cellules dendritiques) et la sécrétion de cytokines favorisant une réponse Th1 (interleukine 12 ­ IL12 ­, mais aussi interférons, IL18, IL1bêta et TNF-alpha ­ tumor necrosis factor) [7]. Dans la plupart des maladies expérimentales ainsi induites, on a établi le rôle protecteur de l'IL4 et de l'IL10 [8]. Certains xénobiotiques et médicaments stimulant directement la synthèse de cytokines pourraient avoir un effet analogue à celui de molécules de micro-organismes.
Les lymphocytes B, dont le récepteur d'antigène (BCR, B cell receptor) ­ une immunoglobuline membranaire ­ permet l'activation par des antigènes constitués d'épitopes répétitifs (antigènes membranaires, polyosides) en l'absence de lymphocytes T auxiliaires, meurent par apoptose à la suite de cette interaction. Les lymphocytes B immatures exposés à un antigène soluble internalisent au contraire les complexes IgM membranaire-antigène et deviennent anergiques. La population B périphérique comprend un pourcentage élevé de cellules autoréactives. La production d'auto-anticorps pathogènes, en règle des IgG (commutation isotypique dans les centres germinatifs) de forte affinité (mutations somatiques des gènes VH et VL sous le contrôle des lymphocytes T et sélection par l'auto-antigène), requiert l'intervention de lymphocytes T auxiliaires. Les lymphocytes T jouent ainsi un rôle essentiel dans les maladies auto-immunes dues à l'action d'auto-anticorps, en particulier celles où le rôle pathogène des auto-anticorps est démontré par l'atteinte transitoire de nouveau-nés à la suite du transfert placentaire des IgG maternelles (pemphigus, anémie hémolytique, neutropénie, thrombocytopénie, myxœdème ou hyperthyroïdie, blocs auriculo-ventriculaires).

Les modèles précédents soulignent plusieurs avancées récentes de l'immunologie. La distinction du soi du non-soi ne tient pas à la nature des antigènes mais à la façon distincte dont les antigènes étrangers et les auto-antigènes sont présentés au système immunitaire [7]. La tolérance relève souvent, dans ces modèles, des modalités de présentation des auto-antigènes au système immunitaire. L'induction d'une tolérance peut ainsi utiliser la présentation des antigènes ou certaines cytokines. Mais la tolérance peut aussi relever de mécanismes « actifs » traduisant un état fonctionnel particulier des lymphocytes.

Rôle de l'IL2 dans la tolérance périphérique

Les mécanismes de délétion ne sont pas exclusivement centraux mais intéressent aussi les lymphocytes T périphériques. L'activation par un superantigène induit l'expansion clonale des lymphocytes qui expriment un récepteur interagissant avec le superantigène, puis la délétion par apoptose d'une partie des cellules T activées. Ce mécanisme, consécutif à l'interaction entre des molécules de signalisation de l'apoptose exprimées par les cellules T activées (CD95L, TNF-alpha...) et leurs récepteurs (CD95/Fas, TNF-RI...), participe à l'homéostasie lymphoïde et à la tolérance périphérique. Il permet de maintenir un pool de lymphocytes stable face à des stimulations antigéniques répétées. Chez des souris déficientes en CD95 ou CD95L, l'apoptose des cellules T périphériques est réduite. Les souris adultes développent une hyperplasie lymphoïde et des signes d'auto-immunité (lupus, polyarthrite). Un tableau similaire a été décrit chez l'homme [9, 10]. Ces observations, confortées par l'expression de CD95L dans des sites anatomiques « privilégiés » où les mécanismes de rejet des allogreffes sont naturellement peu efficaces (œil, testicule), ont conduit à des tentatives d'induction de tolérance par expression de CD95L (sous forme d'un transgène) dans des allogreffes ou des xénogreffes. Des protections ont été rapportées par introduction de cellules exprimant CD95L dans le greffon mais, en fait aussi, des rejets accélérés par infiltrat de neutrophiles dans des îlots de Langerhans transgéniques CD95L+ [11].

L'IL2, facteur de croissance des lymphocytes T, sensibilise les cellules T CD95+ à l'apoptose induite par CD95L et intervient dans la tolérance périphérique [12] (figure 1). Bien qu'elles induisent la prolifération des cellules T activées, l'IL4, l'IL7 et l'IL15 ne sensibilisent pas ces cellules à l'apoptose. De façon inattendue, les souris génétiquement déficientes en IL2 ou en son récepteur développent une hyperplasie lymphoïde et des maladies auto-immunes (anémie hémolytique, maladies inflammatoires de l'intestin...). La plupart des approches d'induction de tolérance aux allogreffes par blocage de cosignaux d'activation (voir infra) sont inefficaces chez ces souris. De même, il est difficile d'induire une tolérance chez les souris transgéniques exprimant Bcl-XL dont les cellules T sont résistantes à l'apoptose.

Expansion clonale et délétion pharmacologique

La réponse immunitaire est caractérisée par l'expansion des clones T et B spécifiques de l'antigène et leur différenciation. La prolifération T est inhibée par des produits qui bloquent l'activité de la calcineurine (cyclosporine A, tacrolimus) ou inhibent le signal consécutif à la liaison de l'IL2 à son récepteur (rapamycine). Ces médicaments ne provoquent pas de déplétion T ; ils peuvent s'opposer à l'induction d'une tolérance [13]. Des rebonds ont été observés en cas d'interruption du traitement ou d'interférence médicamenteuse. Les inhibiteurs de la synthèse des nucléotides pyrimidiques (5-fluoro-uracile) ou puriques (azathioprine, 6-mercaptopurine, acide mycophénolique, mizoribine) inhibent l'expansion clonale T.
L'importance de la délétion périphérique et du rôle de CD95L et du TNF-alpha (et, peut-être, d'autres molécules de la même famille) dans la tolérance a été soulignée [14]. Certains immunosuppresseurs inhibent ces mécanismes régulateurs. Les corticostéroïdes, en bloquant la translocation nucléaire de NFkB, inhibent l'expression de CD95L et du TNF-alpha. Les inhibiteurs de la calcineurine bloquent l'expression de CD95L et l'apoptose induite par CD95, au même titre que la rapamycine et les anticorps anti-CD25 [12]. Certains immunosuppresseurs (cyclophosphamide) favorisent l'induction d'une tolérance en induisant la lyse des cellules activées par un antigène [13]. Des anticorps qui induisent l'expression de CD95L (anti-CD3, anticorps antilymphocytes polyclonaux) pourraient participer à l'élimination des clones T CD95+ activés [15]. Cette hypothèse est corroborée par le rétablissement de la tolérance vis-à-vis des îlots de Langerhans chez les souris NOD (non-obese diabetic) traitées par des anticorps anti-CD3 non cytotoxiques [16]. Le méthotrexate, qui bloque les voies de synthèse purique et pymidique, induit l'apoptose des lymphocytes T activés qui entrent en phase S du cycle cellulaire (figure 2). Administrés en même temps que l'antigène, ces produits peuvent favoriser l'induction d'une tolérance par délétion sélective des lymphocytes T (ou B) activés, ce qui n'est pas pris en compte par les protocoles d'administration de ces produits en clinique [17]. Certains points restent d'ailleurs à résoudre. Dans le cas du méthotrexate, la résistance à l'apoptose de certaines cellules activées entrant en phase S et les mécanismes en jeu sont mal connus.

D'autres stratégies visent la délétion des lymphocytes T périphériques activés. C'est le cas des protéines de fusion (immunotoxines) associant l'IL2 à une toxine bactérienne (diphtérique) ou végétale (ricine) de façon à détruire les cellules T activées qui expriment un récepteur de haute affinité (chaîne a, CD25) pour l'IL2 [18]. Le délai nécessaire à la mort cellulaire ainsi que le risque de liaison non spécifique et de neutralisation de la toxine par des anticorps expliquent les résultats décourageants enregistrés. Une deuxième stratégie utilise des anticorps humanisés anti-CD25, qui sont des antagonistes pharmacologiques de l'IL2, dont certains sont cytotoxiques. Ils ont une demi-vie plasmatique prolongée et ont été utilisés lors de greffes d'organes [19].

Activation des lymphocytes T périphériques, cosignaux et anergie

Interaction trimoléculaire peptide/ complexe majeur d'histocompatibilité/TCR

L'interaction du domaine variable du TCR avec un complexe peptide/molécule de classe I (T CD8+) ou II (T CD4+) sur une cellule présentant l'antigène détermine la spécificité de la réponse T. Cette interaction intervient dans l'induction de la réponse immunitaire au sein des tissus lymphoïdes périphériques, conduit à l'expansion clonale des lymphocytes T spécifiques et à leur différenciation en lymphocytes T effecteurs et mémoire. Ces cellules, exprimant le même TCR, acquièrent des propriétés de migration sélective vers les tissus où se localise l'antigène et pourront être activées en absence de cosignaux pour sécréter différentes cytokines ou détruire les cellules cibles présentant des peptides de l'antigène par des mécanismes calcium-dépendants (libération de perforine et de sérine estérases) ou indépendants (interaction de CD95L et de TNF-alpha avec leurs récepteurs).

Ce sont les régions hypervariables du TCR qui interagissent avec le complexe peptide-complexe majeur d'histocompatibilité, les régions CDR3 interagissant avec le peptide, les régions CDR1 et 2 avec les molécules du complexe majeur (figure 3). L'interaction peptide-CDR3 implique de 1 à 4 acides aminés des peptides associés aux molécules de classe I et 6 acides aminés des peptides associés aux molécules de classe II. Toute stratégie modifiant l'interaction TCR/complexe peptide /complexe majeur d'histocompatibilité (peptides altérés, anticorps bloquant l'un des partenaires du complexe trimoléculaire ou des structures qui lui sont associées, en particulier CD4 et CD8) est susceptible de moduler l'activation T. Le remplacement d'acides aminés des peptides reconnus par le TCR et interagissant directement avec son domaine variable permet d'obtenir des peptides antagonistes ou agonistes partiels dont la reconnaissance conduit à une interaction d'affinité modifiée [20, 21]. Il existe une hiérarchie de réponses, caractérisée par des seuils différents d'activation de l'expression des gènes codant pour différentes cytokines, des clones T en fonction de l'affinité d'interaction TCR/complexe majeur d'histocompatibilité/peptide altéré. Les seuils d'activation ainsi définis ont des conséquences fonctionnelles directes : anergie (absence de production d'IL2 et de prolifération, mais production d'IL4), réponse Th1 versus Th2, production d'IL2, prolifération et apoptose des lymphocytes T activés. L'injection d'un peptide modifié (ou de cellules dendritiques chargées de ce peptide) peut bloquer la progression de maladies auto-immunes expérimentales impliquant un clone T dominant. Une stratégie analogue est possible dans l'allergie aux antigènes protéiques. En transplantation, la réaction de rejet par reconnaissance directe des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité du donneur est fortement polyclonale. En revanche, certains rejets chroniques pourraient impliquer un nombre limité de clones spécifiques de peptides dérivés des molécules de classe II du donneur, présentés par le complexe majeur d'histocompatibilité du receveur, permettant d'envisager une thérapie peptidique.

Cosignaux d'activation

Pour être activée, une cellule T doit former transitoirement un conjugué avec la cellule présentatrice et engager quelques centaines de TCR dans la liaison de complexes peptide/complexe majeur d'histocompatibilité. Le conjugué est stabilisé par l'interaction de molécules adhésives qui participent à la signalisation de chaque cellule. L'agrégation des TCR induit, sur le lymphocyte T, l'expression de CD40L (CD154) qui interagit avec la molécule CD40 des cellules dendritiques et des lymphocytes B pour provoquer l'expression de B7 (CD80, CD86) ; l'interaction B7-CD28 induit un « second signal » qui accroît la synthèse d'IL2 par augmentation de la transcription et stabilisation des ARN messagers. La cellule T activée exprime ensuite CTLA4 (CD152) qui interagit avec CD80 et CD86, induisant un signal d'arrêt de la prolifération. D'autres molécules participent à la formation des conjugués et modulent l'activation : CD4-complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, CD8-complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, CD2-CD58, CD11a/18-CD54 (ICAM-1) et CD102 (ICAM 2) (figure 4).

Il est possible de bloquer ces interactions par compétition en administrant le ligand ou le récepteur soluble, obtenu par exemple par fusion des séquences codant les domaines extracellulaires du ligand ou du récepteur avec des gènes Cg1 ou Cg4 de chaîne lourde d'IgG humaine. La molécule hybride est bivalente et son catabolisme ralenti, comparable à celui d'une IgG. La molécule CTLA4-Ig, très efficace pour bloquer le signal CD28, induit ainsi, dans certains modèles, une anergie [22] (figure 5) permettant la tolérance d'allogreffes en absence d'immunosuppression. Ces résultats ne sont pas reproduits dans certains modèles où l'absence du signal d'arrêt de prolifération par CTLA4 en présence de CTLA4 soluble l'emporte probablement sur le signal d'anergie par blocage de CD28. Une stratégie efficace en transplantation expérimentale consiste à administrer des anticorps anti-CD40L (qui diminuent l'expression de CD80 et de CD86) en même temps que CTLA4-Ig. D'autres stratégies ont été décrites : administration d'anticorps anti-CD4, ne provoquant pas de déplétion, ou anti-LFA-1 (CD11a) et anti-ICAM-1 (CD54). La spécificité de l'immuno-intervention est due à l'administration concomitante de l'anticorps monoclonal ou de la molécule hybride et de l'antigène qui, en participant à l'activation sélective des lymphocytes T spécifiques, induit une anergie de ces cellules. Ces approches sont applicables aux situations d'activation du système immunitaire dans lesquelles les antigènes sont complexes (allogreffes) ou mal caractérisés (maladies auto-immunes). Dans certains modèles, l'anergie est réversible en présence de fortes concentrations d'IL2, ce qui rend l'état de tolérance instable.

Modèles de suppression active

Dès les années 70, des modèles expérimentaux avaient suggéré l'existence de cellules T suppressives sur des bases fonctionnelles. Faute de marqueurs phénotypiques reproductibles et d'identité moléculaire précise (restriction, spécificité antigénique), ces observations sont restées du domaine de la phénoménologie et l'absence de reproductibilité de certaines expériences a jeté un doute sur la réalité de la suppression. Depuis quelques années, des modèles divers de suppression ont été inventoriés. Ils font appel à des mécanismes davantage de régulation que de tolérance proprement dite [23, 24].

Tolérance « infectieuse » en transplantation

Une tolérance vis-à-vis d'allogreffes peut être induite par un traitement contemporain de la greffe par des anticorps anti-CD4 et anti-CD8 ne provoquant pas de déplétion. La tolérance est transmissible à un système immunitaire naïf par transfert des cellules T du donneur tolérant à un receveur. Les bases moléculaires de ce phénomène, en particulier la spécificité antigénique (peptides du donneur ou peptides de TCR antidonneur), ne sont pas élucidées [25].

Tolérance par immunisation anti-idiotypique

Dans des maladies auto-immunes transférables par des clones T pathogènes, la vaccination par le clone T inactivé prévient la maladie. Les clones T pathogènes (CD4+ ou CD8+) expriment des peptides issus des chaînes du TCR, en particulier des régions CDR3, qui s'associent aux molécules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité de ces cellules et peuvent être la cible de cellules T CD8+ suppressives cytotoxiques [26].
Un principe analogue a été appliqué à la région HV4 (figure 3) de la chaîne bêta impliquée dans l'interaction avec les superantigènes qui correspond à une zone d'homologie caractéristique de chaque famille Vbêta. La vaccination par des peptides de cette région induit une réponse T CD8+ cytotoxique suppressive vis-à-vis des clones T utilisant la même famille Vbêta. Des essais d'immunothérapie ont été entrepris selon ce schéma dans la sclérose en plaques.

Les applications de tels protocoles sont limitées à des situations peu communes impliquant un répertoire restreint de clones T pathogènes [27]. De telles approches impliquent une meilleure connaissance de la présentation des peptides du TCR et de leur densité par rapport aux autres peptides endogènes, ainsi qu'une optimisation des moyens d'induction d'une réponse T antipeptide (vaccination par ADN, vecteurs rétroviraux, lipopeptides, cellules dendritiques chargées de peptides). La diversification de la réponse T qui conduit, au cours des maladies auto-immunes, à la reconnaissance d'un nombre croissant de peptides d'un auto-antigène et d'auto-antigènes différents secondairement à l'exposition des auto-antigènes par les tissus lésés (epitope spreading) est un obstacle possible à cette approche.

Équilibre Th1/Th2

La polarisation de la réponse T CD4 et CD8 et des autres cellules de l'environnement lésionnel (mastocytes, lymphocytes Tgammadelta, NK et TNK) vers la production préférentielle de cytokines Th1 (interféron gamma, TNF) ou Th2 (IL4, IL5) permet une classification des réactions immunitaires pathologiques (figure 6). L'interféron gamma diminue les réponses Th2 tandis que l'IL4 et l'IL10 sont antagonistes des réponses Th1. L'expression de récepteurs de chimiokines distincts par les lymphocytes Th1 (CCR5) et Th2 (CCR3) [28, 29] suggère le rôle des chimiokines dans l'écotaxie et l'activation de ces cellules ainsi que de nouvelles voies thérapeutiques pour corriger les déséquilibres Th1/Th2 (antagonistes de chimiokines, anticorps antirécepteurs). L'étude des facteurs de transcription contrôlant l'expression des gènes de ces cytokines peut aussi conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques : les inhibiteurs de la calcineurine, qui agissent sur NFAT, et les corticostéroïdes, qui inhibent NFkB, sembleraient plus actifs sur les réponses Th1 que Th2. Différentes stratégies se sont révélées capables d'influer sur l'orientation Th1 ou Th2 de réponses immunitaires expérimentales. L'utilisation de cytokines et d'anticorps anticytokines, de peptides altérés, d'adjuvants, d'approches de thérapie cellulaire (adjuvant complet de Freund dans le modèle de la souris NOD...) relève aussi de ces stratégies [30].

Hypersensibilité retardée de contact

L'hypersensibilité de contact aux haptènes, modèle de dermatoses professionnelles et d'intolérance médicamenteuse, est due à l'activation de clones T CD8+ reconnaissant des conjugués haptènes-peptides (et/ou haptène-complexe majeur d'histocompatibilité). La réaction est supprimée par des lymphocytes T CD4+ reconnaissant des conjugués haptènes-peptides associés aux molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité. Les conjugués sont formés dans l'épiderme, au niveau des cellules de Langerhans qui migrent vers le ganglion lymphatique et se localisent dans le cortex profond (cellules interdigitées). Ces observations suggèrent que la réaction immunitaire dépend de la voie de présentation des peptides hapténisés. Le blocage de la voie classe I (inhibiteurs du protéasome) ou l'induction d'une présentation classe II (administration orale ?) pourrait contribuer à rétablir un état de tolérance.

Tolérance orale

La « tolérance orale » répond à des mécanismes de suppression des réponses immunitaires systémiques par administration orale d'antigènes. Celle-ci conduit à une présentation dans les plaques de Peyer et à l'activation puis à la délétion clonale de cellules T spécifiques de l'antigène [31, 32]. Cette voie favorise la différenciation de lymphocytes T (CD8+ ou CD4+) « suppresseurs » qui, activés par l'antigène, sécrètent de l'IL4 et du TGF-bêta (transforming growth factor). Ces cytokines ont un effet anti-inflammatoire qui s'oppose à l'action pathogène de lymphocytes Th1 et s'étend aux lymphocytes T spécifiques d'autres antigènes au sein de la lésion (bystander suppression). L'intérêt de cette approche est de permettre l'utilisation d'un auto-antigène exprimé dans un tissu au sein duquel se développe une réaction auto-immune sans qu'il s'agisse nécessairement d'un auto-antigène cible. Des études cliniques utilisant une telle stratégie sont actuellement menées dans des maladies aussi diverses que le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et les uvéites auto-immunes [33]. Malgré des résultats expérimentaux prometteurs, les études réalisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques sont actuellement décevantes. Néanmoins, il existe des tentatives pour optimiser ce type d'approche, par exemple l'utilisation d'antigène conjugué à la sous-unité B de la toxine cholérique.

Thérapeutiques lympho-ablatives

Dans des modèles expérimentaux (souris NOD, lupus), le rôle des cellules souches hématopoïétiques est suggéré par des expériences de greffes de moelle osseuse d'animaux atteints à des receveurs naïfs. La prévention de l'auto-immunité par greffe de moelle osseuse allogénique de souris nude (dépourvues de lymphocytes T), afin d'éviter toute réaction du greffon contre l'hôte, est également démontrée dans ces modèles. La réalisation de greffes de moelle osseuse allogénique chez l'homme se heurte néanmoins à un risque thérapeutique inacceptable dans la plupart des situations cliniques où elle pourrait s'appliquer.

Des études cliniques non contrôlées ont, en revanche, montré que des autogreffes de moelle osseuse pouvaient induire des rémissions dans des formes graves de sclérose en plaques, de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux disséminé [34]. Les mécanismes en jeu sont mal établis. Le rôle du traitement myélo-ablatif de conditionnement à la greffe, par son action lympho-ablative, est avancé. Cette hypothèse est étayée par des observations anecdotiques de traitement de formes sévères de vascularites, de sclérose en plaques et de rejets chroniques de greffes du rein par l'anticorps humanisé CDW52 (CAMPATH-1) qui induit une déplétion T et B massive. En transplantation, les traitements par les globulines antithymocytes (anticorps polyclonaux de lapin anticellules T humaines) entraînent une déplétion T majeure [35]. Les modalités de reconstitution du répertoire T périphérique sont probablement importantes dans les effets observés mais demeurent mal connues chez l'homme. Cette situation soulève les mêmes questions que la reconstitution du répertoire T périphérique après traitement antirétroviral au cours du sida.

Immunoglobulines intraveineuses

Depuis l'observation empirique de l'effet des immunoglobulines intraveineuses dans le purpura thrombocytopénique par Imbach en 1981, des études contrôlées ont établi l'efficacité de ces traitements à fortes doses (2 g/kg en 2 ou 5 perfusions) dans le syndrome de Guillain et Barré, certaines myasthénies, des vascularites (maladie de Kawasaki), les pseudo-hémophilies par auto-anticorps antifacteur VIII ou les syndromes de Lyell [36]. Les mécanismes d'action des immunoglobulines intraveineuses sont imparfaitement définis. Leur liaison aux récepteurs Fc de cellules telles que les macrophages intervient. Aux effets directs liés à la neutralisation de superantigènes, de molécules cytotoxiques (CD95L) et de cytokines s'ajoute l'action d'anticorps idiotypiques dirigés contre les récepteurs de lymphocytes T et B. Les immunoglobulines intraveineuses sont administrées systématiquement lors des autogreffes et des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques et leur rôle éventuel dans le rétablissement d'un état de tolérance justifie des recherches complémentaires.

CONCLUSION

Il apparaît de plus en plus illusoire d'imaginer qu'une même stratégie permette d'induire ou de rétablir une tolérance dans les allogreffes d'organes, les maladies auto-immunes ou allergiques. Mais une convergence existe entre ces diverses situations. Les stratégies qui se dessinent sont multiples, visent différentes étapes de la réponse immunitaire, des structures membranaires de ces cellules, les médiateurs solubles qu'elles produisent ou leurs récepteurs. Certaines de ces stratégies pourront être utilisées de façon synergique, par exemple la délétion ou la neutralisation de clones T pathogènes par administration de l'antigène associé à des antimétabolites, des anticorps (anti-CD25) cytotoxiques ou des molécules inductrices d'anergie par blocage de signaux de coactivation (CTLA4-Ig, anti-CD40L). D'autres associations sont probablement illogiques, celles en particulier mettant en jeu des mécanismes de délétion dans l'induction d'une tolérance à des produits s'opposant à la délétion (inhibiteurs de calcineurine).

REFERENCES

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