Texte intégral de l'article
 
  Version imprimable

Hémodialyse : principes généraux et modalités de traitement


Médecine thérapeutique. Volume 4, Numéro 7, 557-66, Août-Septembre 1998, Revue : Insuffisance rénale terminale


Résumé  

Auteur(s) : Thierry Petitclerc, .

Résumé : Le patient privé de toute fonction rénale peut survivre grâce au « rein artificiel » parce que celui-ci est capable de compenser à la fois la fonction d’épuration des déchets et celle de régulation hydroélectrolytique du milieu intérieur, toutes deux vitales pour l’organisme. Cependant, si le rein artificiel assure la première aussi bien et même parfois de manière plus performante que les reins naturels, la seconde n’est réalisée que de manière très grossière. En effet, il n’existe encore aucune boucle de régulation permettant d’ajuster très exactement les sorties aux apports particuliers à chacun, liés avant tout aux habitudes alimentaires. C’est pourquoi l’expression système d’épuration extrarénale semble plus adéquate que rein artificiel. Comme les reins naturels, les systèmes d’épuration extrarénale réalisent l’épuration du plasma à travers une membrane dialysante. On désigne par ce terme une membrane qui se comporte comme un tamis, c’est-à-dire qui reste imperméable aux molécules de taille (ou de masse molaire) élevée et donc, nécessairement, à tout élément plus gros (virus, bactéries, éléments figurés du sang…). La masse molaire au-dessus de laquelle la membrane est strictement imperméable est appelée point de coupure (cut-off) de la membrane. Les membranes dialysantes utilisées dans les systèmes d’épuration extrarénale doivent être imperméables à l’albumine (M environ 70 000). Leur point de coupure, en pratique compris entre 5 000 et 20 000 daltons, est largement inférieur à celui du filtre glomérulaire (environ 58 000). Dans le cas du rein artificiel, l’épuration n’est pas nécessairement assurée, comme dans le glomérule rénal, par un phénomène de filtration en rapport avec un gradient de pression. Elle est souvent obtenue par un phénomène de diffusion (qui, à travers une membrane dialysante, prend le nom de dialyse) en rapport avec l’établissement d’une différence de concentration entre deux solutions circulant de chaque côté de la membrane : le plasma contenu dans le sang, d’une part, et une solution électrolytique appelée dialysat, d’autre part. La membrane dialysante, élément clé de tout système d’épuration, peut être intracorporelle (dialyse péritonéale) ou extracorporelle, nécessitant alors une circulation sanguine extracorporelle (hémodialyse au sens large) avec un débit habituellement compris chez l’adulte entre 200 et 400 ml/min. Nous nous limiterons, dans cet article, au traitement de l’insuffisance rénale chronique par hémodialyse et, plus particulièrement, à ses aspects d’intérêt actuel parce qu’ils sont encore l’objet de développements ou de controverses. Le lecteur intéressé trouvera une revue plus générale sur le sujet dans des articles de synthèse [1, 2] ou des ouvrages spécialisés [3, 4].

Mots-clés : biocompatibilité, biofiltration, dose de dialyse, hémodialyse.

Illustrations

ARTICLE

Le patient privé de toute fonction rénale peut survivre grâce au « rein artificiel » parce que celui-ci est capable de compenser à la fois la fonction d'épuration des déchets et celle de régulation hydroélectrolytique du milieu intérieur, toutes deux vitales pour l'organisme. Cependant, si le rein artificiel assure la première aussi bien et même parfois de manière plus performante que les reins naturels, la seconde n'est réalisée que de manière très grossière. En effet, il n'existe encore aucune boucle de régulation permettant d'ajuster très exactement les sorties aux apports particuliers à chacun, liés avant tout aux habitudes alimentaires. C'est pourquoi l'expression système d'épuration extrarénale semble plus adéquate que rein artificiel.
Comme les reins naturels, les systèmes d'épuration extrarénale réalisent l'épuration du plasma à travers une membrane dialysante. On désigne par ce terme une membrane qui se comporte comme un tamis, c'est-à-dire qui reste imperméable aux molécules de taille (ou de masse molaire) élevée et donc, nécessairement, à tout élément plus gros (virus, bactéries, éléments figurés du sang...). La masse molaire au-dessus de laquelle la membrane est strictement imperméable est appelée point de coupure (cut-off) de la membrane. Les membranes dialysantes utilisées dans les systèmes d'épuration extrarénale doivent être imperméables à l'albumine (M ~ 70 000). Leur point de coupure, en pratique compris entre 5 000 et 20 000 daltons, est largement inférieur à celui du filtre glomérulaire (~ 58 000).
Dans le cas du rein artificiel, l'épuration n'est pas nécessairement assurée, comme dans le glomérule rénal, par un phénomène de filtration en rapport avec un gradient de pression. Elle est souvent obtenue par un phénomène de diffusion (qui, à travers une membrane dialysante, prend le nom de dialyse) en rapport avec l'établissement d'une différence de concentration entre deux solutions circulant de chaque côté de la membrane : le plasma contenu dans le sang, d'une part, et une solution électrolytique appelée dialysat, d'autre part (photo).

La membrane dialysante, élément clé de tout système d'épuration, peut être intracorporelle (dialyse péritonéale) ou extracorporelle, nécessitant alors une circulation sanguine extracorporelle (hémodialyse au sens large) avec un débit habituellement compris chez l'adulte entre 200 et 400 ml/min. Nous nous limiterons, dans cet article, au traitement de l'insuffisance rénale chronique par hémodialyse et, plus particulièrement, à ses aspects d'intérêt actuel parce qu'ils sont encore l'objet de développements ou de controverses. Le lecteur intéressé trouvera une revue plus générale sur le sujet dans des articles de synthèse [1, 2] ou des ouvrages spécialisés [3, 4].

Modalités techniques

Le terme général d'hémodialyse regroupe en réalité divers modes de traitements. Dans le cadre de l'insuffisance rénale chronique, le traitement par hémodialyse ne peut être qu'intermittent car, quand il est continu, il confine le patient dans son lit et ne peut être envisagé comme une modalité à long terme.

Techniques classiques

Il existe plusieurs modalités des techniques classiques, qui diffèrent selon le mécanisme principal d'épuration des déchets à travers la membrane dialysante : diffusion ou filtration [5].

Hémodialyse conventionnelle

En hémodialyse conventionnelle, l'épuration des déchets est principalement obtenue par un phénomène de diffusion. En pratique, la membrane dialysante est contenue dans un dispositif stérile appelé hémodialyseur. Le dialysat circule généralement dans le dialyseur à contre-courant (c'est-à-dire en direction opposée à celle du sang, ce qui augmente l'efficacité de la diffusion) et en circuit ouvert (single pass dialysis), c'est-à-dire qu'il est jeté après un seul passage dans le dialyseur (figure 1). En ce qui concerne l'épuration des déchets (urée, créatinine, acide urique...) et des toxines urémiques, l'efficacité maximale est obtenue en creusant le plus possible la différence de concentration entre le sang et le dialysat, donc en utilisant un dialysat ne contenant ni déchets ni toxines urémiques. Quant à la régulation électrolytique, elle est assurée a minima en prescrivant une composition électrolytique adéquate du dialysat sur laquelle tend à s'ajuster celle du plasma. Le dialysat doit contenir, à des niveaux de concentration à peu près physiologiques, les 4 cations quantitativement les plus importants en termes de concentration molaire, à savoir le sodium, le potassium, le calcium et le magnésium, ainsi que les 2 anions les plus importants (le chlore et le bicarbonate). Par rapport aux valeurs physiologiques, le dialysat est appauvri en potassium et enrichi en calcium et en bicarbonate (tableau 1) parce que l'insuffisance rénale chronique est responsable d'hyperkaliémie, d'acidose métabolique et d'hypocalcémie. L'adjonction systématique de glucose (environ 5 mmol/l) dans le dialysat est récente : elle favorisait, certes, la contamination bactérienne à une époque où la qualité bactériologique du dialysat était insuffisante, mais elle permet d'éviter une perte obligatoire d'environ 30 g de glucose par séance et les conséquences délétères que cela entraînait sur l'état nutritionnel du patient dialysé. Enfin, en ce qui concerne la régulation du bilan hydrique, le transfert d'eau à travers la membrane dialysante est obtenu par ultrafiltration du plasma grâce à l'établissement d'une différence de pression hydrostatique entre le sang et le dialysat : cette différence est appelée pression transmembranaire (PTM). Bien sûr, l'ultrafiltration est aussi responsable d'un transfert de solutés (transfert convectif encore appelé solvent-drag) mais, en hémodialyse conventionnelle, il représente, en matière d'urée, moins de 5 % du transfert total.
Le dialysat est obtenu par dilution d'un ou de plusieurs concentrés. La présence simultanée de bicarbonate CO3H­ et d'ions divalents (calcium et magnésium) conduit à la précipitation de carbonate de calcium et de magnésium selon la réaction suivante (pour le calcium par exemple) :

2 CO3H­ + Ca++ Æ CaCO3 + CO2 + H2O

Le gaz carbonique CO2 est un acide puisqu'en solution aqueuse il se dissocie partiellement en bicarbonate CO3H­ et en ions H+. Sa présence est seule capable de déplacer la réaction précédente vers la gauche et de permettre ainsi, dans le sang comme dans le dialysat, la présence simultanée de bicarbonate et d'ions divalents. La fabrication du dialysat nécessite donc l'utilisation de deux concentrés (tableau 2), de manière à séparer le bicarbonate (concentré « basique » B) des autres ions (concentré A). La présence d'un acide AH dans le concentré « acide » A est nécessaire pour permettre, lors du mélange, l'obtention extemporanée d'environ 4 mmol/l de CO2 selon la réaction :

 

AH + CO3H­ Æ A­ + CO2 + H2O

Une méthode plus simple consistait à utiliser un seul concentré en remplaçant, dans le dialysat, l'ion bicarbonate par l'ion acétate dont le métabolisme aérobique (principalement hépatique) conduit à la génération du bicarbonate. Cependant, la dialyse à l'acétate n'est pratiquement plus utilisée parce que l'hyperacétatémie qui en résulte est responsable d'une vasodilatation, source d'hypotension symptomatique d'autant plus marquée que le métabolisme de l'acétate est lent (hypoxie, insuffisance hépatique, sujet âgé...). L'acide présent dans le concentré acide en hémodialyse au bicarbonate est généralement l'acide acétique CH3COOH, conduisant à la présence de 4 mmol/l d'acétate CH3COO­ dans le dialysat. Son remplacement par l'acide chlorhydrique HCl évite la présence d'acétate dans le dialysat (et ses effets délétères possibles même dès la concentration de 4 mmol/l), mais le pH très acide du concentré pose encore des problèmes de fabrication et d'utilisation.

Hémofiltration

En hémofiltration, le transfert des solutés est obtenu par l'établissement d'une différence de pression hydrostatique entre les deux faces de la membrane dialysante, à l'origine d'une ultrafiltration importante qui entraîne les solutés : le transfert est donc de type convectif. La membrane dialysante est contenue dans un dispositif stérile appelé hémofiltre. Il n'y a pas de dialysat. La nécessité d'obtenir une épuration suffisante, en particulier en ce qui concerne l'urée, exige que de 30 à 40 litres de plasma soient ultrafiltrés à travers la membrane dialysante lors de chaque séance. Il est bien évident qu'une soustraction volumique d'une telle importance doit être compensée par la réinjection d'une solution (figure 2). Celle qui est utilisée pour la réinjection a une composition à peu près identique à celle du dialysat utilisé en hémodialyse conventionnelle, à ceci près que l'ion bicarbonate est généralement remplacé par l'ion lactate, ion organique dont le métabolisme aérobique conduit aussi à la régénération du bicarbonate. Mais s'agissant d'une solution directement injectée dans le compartiment sanguin du patient, le liquide de réinjection doit être stérile et apyrogène, et donc son coût est sans commune mesure avec celui du dialysat fabriqué extemporanément. Afin de réduire ce dernier, ce liquide est parfois fabriqué extemporanément à partir du dialysat qui est filtré plusieurs fois afin d'obtenir la stérilité et l'apyrogénicité nécessaires (hémofiltration on line).
En ce qui concerne la fonction d'épuration, la réinjection consiste à remplacer un volume d'ultrafiltrat plasmatique contenant des déchets par un volume équivalent de solution de réinjection n'en contenant pas. La réinjection est habituellement effectuée à la sortie de l'hémofiltre (hémofiltration en mode postdilution), mais elle peut aussi l'être à son entrée (hémofiltration en mode prédilution). La prédilution entraîne une diminution de l'efficacité de l'épuration parce que la concentration en urée et autres toxines urémiques de la solution filtrée à travers la membrane a été réduite par la dilution préalable. Cette diminution doit être compensée par une augmentation du volume filtré et, donc, du volume réinjecté. La prédilution a cependant l'avantage de diminuer l'hématocrite moyen à l'intérieur de l'hémofiltre et, par conséquent, les risques de coagulation d'un nombre plus ou moins important de fibres qui sont à l'origine d'une baisse des performances de l'hémofiltre. En ce qui concerne la fonction de régulation, la réinjection consiste à remplacer un volume d'ultrafiltrat plasmatique par un volume équivalent de solution de réinjection. En conséquence, au fur et à mesure de la séance d'hémofiltration, les concentrations plasmatiques en électrolytes tendent à s'ajuster sur celles de la solution de réinjection, de la même façon qu'en hémodialyse conventionnelle, les concentrations plasmatiques tendent à s'ajuster sur celles du dialysat. Par ailleurs, la régulation du bilan hydrique est obtenue en prescrivant un volume de réinjection correspondant au volume ultrafiltré diminué de la perte de poids souhaitée.

La nécessité d'obtenir une ultrafiltration importante (de l'ordre de 10 l/h) à travers la membrane de l'hémofiltre avec une pression transmembranaire acceptable pour ne risquer ni rupture de la membrane ni colmatage de ses pores par les protéines et les éléments figurés du sang implique d'utiliser une membrane de très forte perméabilité hydraulique (encore appelée pente de la membrane). Ainsi, un hémofiltre se distingue d'un hémodialyseur classique par sa membrane à plus forte pente, ce qui explique son coût plus élevé.

Hémodiafiltration

Il s'agit d'une technique avec laquelle l'épuration des solutés est obtenue par l'association d'un transfert convectif (comme en hémofiltration) et d'un transfert diffusif (comme en hémodialyse conventionnelle), ce qui permet d'en augmenter l'efficacité. Elle nécessite donc à la fois un dialysat et un liquide de réinjection, ce qui en augmente le coût et ne la rend économiquement viable qu'à condition de fabriquer extemporanément le liquide de réinjection à partir du dialysat (hémodiafiltration on line) (figure 3) [6].

Biofiltration

Les trois techniques d'hémodialyse, telles qu'elles viennent d'être décrites, réalisent ce que l'on pourrait appeler une « dialyse de l'équilibre » parce que les dialysats et les liquides de réinjection utilisés sont des « liquides de substitution » à peu près physiologiques, en ce sens que leur composition électrolytique est voisine de celle du plasma (tableau 1). Des techniques particulières d'hémodialyse, souvent dénommées biofiltrations, réalisent au contraire une « dialyse du déséquilibre ».

Biofiltration sans acétate

Cette technique consiste à utiliser un dialysat non physiologique puisque sans bicarbonate ni aucune substance tampon [7, 8]. Dans ces conditions, il existe une perte importante de bicarbonate de sodium à travers la membrane du dialyseur, étant donné que le dialysat n'en contient pas, ce qui revient à mettre le sang du patient en situation d'acidose métabolique à la sortie du dialyseur. Cette acidose est compensée par la réinjection, dans le circuit sanguin, d'une quantité importante de bicarbonate de sodium : en pratique, de 6 à 8 litres de bicarbonate de sodium à 1,4 % (167 mmol/l) ­ couramment dénommé en France solution isotonique de bicarbonate de sodium ­ sont réinjectés à la sortie du dialyseur [9, 10]. Le débit de réinjection de cette substance doit être ajusté en fonction de la perte de bicarbonate qui dépend à la fois du dialyseur (en particulier de la surface membranaire) et des conditions de la séance (notamment du débit sanguin). La surcharge sodée liée au remplacement de 6 à 8 litres d'ultrafiltrat par une solution de bicarbonate contenant 167 mmol/l de sodium doit être évitée en utilisant un dialysat hypotonique appauvri en sodium (environ 135 mmol/l). L'avantage de cette technique est de pouvoir apporter au patient la quantité nécessaire de bicarbonate (d'où un meilleur contrôle de l'équilibre acido-basique) tout en évitant la précipitation de carbonates dans le dialysat (d'où un entretien plus facile du générateur) et l'utilisation d'acide acétique (et, donc, d'acétate dans le dialysat).

Hémodialyse sans acétate

Il s'agit d'une variante de la biofiltration sans acétate, où l'apport nécessaire de bicarbonate est fourni par 1 l de bicarbonate de sodium molaire [11]. La diminution du volume réinjecté réduit le volume de l'ultrafiltration nécessaire à travers la membrane du dialyseur, ce qui permet d'utiliser un hémodialyseur conventionnel à faible pente et limite le surcoût de la biofiltration sans acétate lié à l'hémodialyseur et à la solution de bicarbonate. Cependant, le déséquilibre devient tel, en ce qui concerne l'osmolarité et le sodium (1 000 mmol/l dans le liquide de réinjection), qu'il convient d'utiliser un dialysat fortement hypotonique avec une concentration en sodium de l'ordre de 115 mmol/l seulement.

Une autre modalité consiste à utiliser un dialysat contenant seulement du chlorure et du bicarbonate de sodium [12]. En duocart-biofiltration, le dialysat est obtenu à partir de 2 cartouches de concentré en poudre [13]. Le complément ionique est directement injecté dans le sang à la sortie du dialyseur sous forme d'une solution stérile et apyrogène conditionnée en poche de 2 l et contenant du potassium (58 mmol/l), du calcium (47 mmol/l), du magnésium (14,5 mmol/l) et du chlore (181 mmol/l) ainsi que du glucose. Outre les avantages apportés par la biofiltration et l'hémodialyse sans acétate, cette technique offre la particularité de mettre en œuvre un dialysat très alcalin (pH > 8), du fait de la présence de bicarbonate jointe à l'absence de gaz carbonique (ce qui diminue le risque d'hypersensibilité immédiate observé avec certaines membranes), sans glucose, obtenu uniquement à partir de concentrés en poudre (améliorant les conditions bactériologiques et facilitant le stockage et la manutention) et sans calcium (simplifiant la mise en œuvre d'une éventuelle anticoagulation par le citrate).

Biocompatibilité

Le contact du sang avec les biomatériaux utilisés en hémodialyse est susceptible d'engendrer une réponse de l'organisme traduisant la biocompatibilité incomplète du système d'épuration. La biocompatibilité dépend, à l'évidence, de la nature des biomatériaux utilisés et, principalement, de la membrane de dialyse, mais elle fait également intervenir d'autres facteurs, en particulier la qualité bactériologique des liquides de dialyse et de réinjection.

Biocompatibilité de la membrane

Historiquement, l'activation du complément a été le premier marqueur de la bio-incompatibilité de la membrane de dialyse, conduisant à classer les membranes de dialyse en deux groupes seulement. Le premier était représenté par les membranes à base de cellulose, les plus anciennement utilisées, naturellement hydrophiles, à faible pente (et donc inutilisables pour les techniques convectives) et à faible point de coupure (inférieur à 5 000, et donc imperméables à la bêta-2-microglobuline), peu biocompatibles (activant le complément) et peu onéreuses. Le second groupe était représenté par les membranes synthétiques, plus récentes, généralement hydrophobes, à forte pente et point de coupure élevé (supérieur à 20 000, et donc perméables à la bêta-2-microglobuline), très biocompatibles et beaucoup plus onéreuses. En réalité, l'activation du complément n'est pas le seul critère de biocompatibilité. La libération de TNF-a (tumor necrosis factor) par les monocytes, la génération du complexe thrombine-antithrombine III et la leucopénie sont d'autres marqueurs de bio-incompatibilité et les membranes élaborées par les industriels ne remplissent pas la totalité de ces critères. La classification en deux groupes n'est plus satisfaisante : les membranes cellulosiques peuvent être modifiées (substitution des radicaux hydrophiles par des radicaux hydrophobes de type acétate, benzyl...) de manière à être plus biocompatibles et même avoir une pente et un point de coupure élevés. À l'opposé, certaines membranes synthétiques ont une pente et un point de coupure faibles.

Les réactions de type anaphylactoïde semblent plus fréquentes avec les membranes hautement perméables et plus particulièrement avec celles qui sont chargées négativement (polyacrylonitrile et, dans une moindre mesure, polyméthyl-méthacrylate), en particulier quand les patients sont traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion [14]. L'explication admise serait que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion inhibent la dégradation des bradykinines produites lors du contact du sang avec certaines membranes lorsque le pH plasmatique diminue du fait d'un dialysat rendu plus acide que le sang par la présence de gaz carbonique [15].

Biocompatibilité des liquides de dialyse et de réinjection

La qualité chimique et bactériologique du dialysat est devenue un élément essentiel de la biocompatibilité du traitement par dialyse. L'absence quasi totale (hémodialyse au bicarbonate), voire totale (biofiltration sans acétate, duocart-biofiltration), d'acétate améliore la biocompatibilité du dialysat. La contamination de ce dernier par des bactéries ou par des endotoxines, éventuellement présentes dans les concentrés et l'eau pour dialyse ou libérées par les biofilms susceptibles de se développer dans les circuits hydrauliques des générateurs de dialyse, est responsable du passage, dans la circulation sanguine, d'endotoxines par rétrodiffusion et, surtout, par rétrofiltration, en particulier avec les membranes hautement perméables (généralement considérées comme très biocompatibles) [16]. Ce passage d'endotoxines dans le sang provoquerait une stimulation chronique du système immunitaire, par activation du complément et/ou par stimulation directe des monocytes, entraînant la production de cytokines [17]. L'état inflammatoire déclenché dans l'organisme par la libération des cytokines pourrait contribuer aux diverses complications à court et à long terme de l'hémodialyse (comme les dépôts amyloïdes à bêta-2-microglobuline) [18]. L'intérêt d'une membrane très biocompatible et donc coûteuse reste donc controversé tant que l'effort nécessaire pour obtenir un dialysat ultrapur n'a pas été fait. L'obtention d'un tel dialysat nécessite de contrôler la qualité de l'eau, des concentrés et du système de préparation.
En ce qui concerne l'eau pour dialyse, le traitement conventionnel repose actuellement sur un adoucissement permettant d'éviter le « syndrome de l'eau dure » en rapport avec les concentrations parfois élevées en calcium et magnésium de l'eau de ville. Cet adoucissement est habituellement complété par une osmose inverse qui permet une désionisation satisfaisante, particulièrement pour l'ion aluminium responsable de complications osseuses et neurologiques à long terme. La stagnation de l'eau dans les résines échangeuses d'ions des adoucisseurs favorise cependant la prolifération bactérienne et la génération d'endotoxines qui interfèrent avec le degré de pureté bactériologique. Une qualité d'eau bien supérieure (eau « ultrapure ») nécessite, sur le plan chimique, l'utilisation d'une double osmose inverse en série ou d'un désionisateur après l'osmose inverse et, sur le plan bactériologique, celle de plusieurs filtres inframicroniques (0,1 micron) placés en différentes localisations du circuit [19].
En ce qui concerne les concentrés, un conditionnement sous forme de poches de liquide stérile ou de cartouches de poudre permet d'obtenir une meilleure qualité bactériologique. Ce type de conditionnement tend à remplacer les bidons exposés à l'air pendant la séance et nécessitant l'utilisation d'une canule de pompage qui constitue souvent un gîte microbien important.
La qualité bactériologique du dialysat final dépend aussi de la qualité des procédés de désinfection des générateurs de dialyse, qui ne sont pas toujours actifs sur les biofilms. Une désinfection par l'acide citrique associé à la chaleur semble de meilleure qualité que celle obtenue par les procédés classiques (chaleur ou désinfection chimique), en particulier dans le cas où l'on utilise un procédé de stérilisation par la vapeur à une température supérieure à 120 °C [20], mais la résistance des divers composants des circuits hydrauliques à cette température pose encore des problèmes d'ordre technique.

Les liquides de substitution utilisés en hémofiltration et en hémodiafiltration sont réinjectés directement dans le sang du patient et doivent donc être, en théorie, soumis aux mêmes contrôles pharmaceutiques que tout médicament injectable. Afin d'en diminuer le coût, principal obstacle à la diffusion des techniques convectives, le liquide de réinjection est parfois fabriqué extemporanément à partir du dialysat qui est filtré plusieurs fois afin d'obtenir la stérilité et l'apyrogénicité nécessaires (figure 3). Cependant, cette méthode d'hémofiltration on line n'est pas, à l'heure actuelle, agréée par la Pharmacopée française qui considère les liquides de réinjection comme un médicament et exige en conséquence le contrôle a posteriori par un laboratoire pharmaceutique. Pourtant, la dialyse conventionnelle équivaut en quelque sorte à la réinjection, dans la circulation sanguine, de dialysat filtré par une membrane dialysante, en particulier lorsque l'on utilise des dialyseurs à hautes performances à l'origine d'un phénomène de rétrofiltration [21]. Cette constatation pourrait amener à considérer les liquides de réinjection comme faisant partie, au même titre que les liquides de dialyse, d'un dispositif médical soumis au marquage « CE » et, dès lors, légalement utilisable en France comme il l'est déjà dans certains pays de l'Union européenne.

Optimisation de l'efficacité de l'épuration

Le mérite d'avoir eu, le premier l'idée, de définir une dose de dialyse en comparant le traitement par dialyse à un traitement médicamenteux revient à Gotch. La définition de la dose de dialyse repose sur le concept de clairance [22]. En effet, la majorité des systèmes chargés de l'épuration d'une solution (reins, foie, rein artificiel...) ont une cinétique du premier ordre, en ce sens que la quantité épurée par unité de temps d'une substance dissoute en solution est proportionnelle à sa concentration dans la solution à épurer, ce qui est en particulier le cas des substances absentes du dialysat et des liquides de réinjection, et donc des déchets et toxines urémiques. Le coefficient de proportionnalité, qui a les dimensions d'un débit et représente le volume de solution totalement épuré de la substance considérée par unité de temps, est appelé clairance du soluté. La notion de clairance permet ainsi de quantifier la puissance d'un système d'épuration vis-à-vis d'un soluté donné. En ce qui concerne les systèmes d'épuration extrarénale, la quantification de l'épuration est fondée sur la clairance de l'urée parce que celle-ci est un bon index du syndrome urémique [23]. C'est pourquoi la dose d'épuration de l'urée, définie comme le produit Kt de la clairance moyenne (K) de l'urée et de la durée (t) de la séance de dialyse, est appelée dose de dialyse. Elle s'exprime en litres. L'optimiser consiste, comme dans le cas d'un médicament, à satisfaire à deux critères :
­ prescrire la dose adéquate (critère purement médical) et, donc, savoir déterminer la dose requise pour un patient donné ;
­ délivrer la dose prescrite (critère purement technique) et, donc, savoir mesurer la dose réellement délivrée.
Dans le cas d'un médicament, la dose adéquate dépend de la morphologie du patient et est habituellement normalisée en fonction du poids corporel. De même, la dose de dialyse adéquate doit être normalisée ; mais parce que l'eau totale représente, au moins chez le sujet à l'état stable, le volume de distribution de l'urée choisie comme marqueur de l'épuration, il est habituel de normaliser la dose de dialyse (Kt) à l'eau totale (V) du patient et, par là, de définir une dose normalisée de dialyse Kt/V (index sans dimensions).

Comme dans le cas d'un médicament, la prescription de la dose adéquate de dialyse repose sur l'analyse de l'efficacité du traitement. Celle-ci ne saurait être rigoureuse si l'on ne connaît pas avec précision la dose de dialyse effectivement délivrée qu'il importe donc de savoir mesurer.

Mesure de la dose de dialyse réellement délivrée

La mesure directe de la valeur moyenne K pendant la séance de la clairance de l'urée permet le calcul de la dose de dialyse effectivement délivrée au patient afin de s'assurer que la prescription a été correctement suivie. Le calcul de la clairance instantanée de l'urée à partir de la mesure du débit de soluté épuré à travers la membrane est de mise en œuvre difficile parce qu'il nécessite des mesures de concentration plasmatique à l'entrée et à la sortie du dialyseur, une quantification précise du débit sanguin dans le dialyseur (qui n'est donné que de manière très approchée par la mesure de la vitesse de la pompe) et des corrections en fonction de l'hématocrite, de la protidémie, de l'ultrafiltration et de la recirculation [22]. Par ailleurs, les prélèvements sanguins sont à l'origine d'un risque infectieux et de spoliation sanguine d'autant plus important que la mesure de la clairance doit être répétée au cours de la séance, afin d'en calculer la valeur moyenne K : il n'est en effet pas rare que la clairance varie au cours de la séance du fait de l'hémoconcentration, d'un défaut éventuel d'anticoagulation, d'une variation du débit sanguin, etc. Enfin, le résultat n'est pas obtenu sur le moment, empêchant toute adaptation immédiate des paramètres de la séance à une variation imprévue de l'efficacité de l'épuration. La mesure de la valeur moyenne K de la clairance de l'urée à partir du recueil du dialysat total [24] ou fractionné au moyen d'un échantillonneur [25], est plus précise, mais elle est aussi très difficile à mettre en œuvre.
De même que la dose médicamenteuse réellement efficace chez un patient peut être estimée à partir de l'évolution de son taux sérique à condition de connaître le volume de distribution du médicament et sa cinétique, de même la dose de dialyse délivrée peut être indirectement estimée à partir de l'évolution de la concentration de l'urée dans le sang, à condition de connaître le volume de distribution de l'urée et sa cinétique. La modélisation cinétique de l'urée est l'outil mathématique qui permet d'estimer la dose de dialyse normalisée (Kt/V) à partir de l'évolution de la concentration de l'urée dans le sang ou dans le dialysat [26]. La précision de cette estimation dépend des hypothèses choisies pour décrire la cinétique de l'urée et n'est satisfaisante que si l'on utilise un modèle bicompartimental, parce que le déséquilibre induit par la dialyse ne permet pas à l'urée de rester en concentration uniforme dans l'eau totale pendant la séance. Le suivi automatique et en temps réel de la concentration en urée du dialysat [27] permet ainsi de calculer une estimation de la dose de dialyse normalisée, mais aussi du taux de catabolisme protidique qui, chez un patient à l'état clinique stable, est un reflet de son état nutritionnel dont l'importance est capitale en termes de morbi-mortalité [28]. Cependant, le dosage en temps réel de l'urée nécessite l'utilisation de matériels consommables (uréase, solutions de calibration) qui augmentent le coût de la séance, ce qui ne permet pas sa mise en œuvre systématique.

Le suivi de la dialysance ionique mesurée en temps réel pendant la séance [29] fournit directement une estimation fiable et reproductible de la clairance de l'urée [30] et, donc, de la dose de dialyse réellement délivrée au patient. Comme cette mesure, totalement automatique, n'impose aucun surcoût ni en moyens humains ni en matériel consommable, elle peut être effectuée systématiquement lors de chaque séance de dialyse, permettant une véritable démarche d'assurance-qualité de l'épuration : la constatation d'une clairance de l'urée inférieure à la valeur attendue doit faire rechercher une erreur technique (erreur de prescription du débit sanguin ou du type de dialyseur, circulation du dialysat à co-courant, etc.), une recirculation anormalement élevée liée à un abord vasculaire défectueux ou une insuffisance d'anticoagulation.

Prescription de la dose adéquate de dialyse

La dose adéquate de dialyse peut être définie comme la dose normalisée en dessous de laquelle la morbi-mortalité augmente et au-dessus de laquelle elle ne diminue plus significativement. Son existence repose sur le fait que la fonction d'épuration des déchets est une nécessité vitale (expliquant que la morbi-mortalité augmente nécessairement en dessous d'un certain seuil), mais n'est pas le seul facteur de morbi-mortalité (expliquant qu'elle ne diminue plus significativement au-dessus d'un certain seuil). Sa détermination repose, comme dans le cas d'un médicament, sur l'établissement de la relation entre la dose de dialyse administrée (qu'il convient donc de savoir mesurer) et la morbi-mortalité observée. Une dose normalisée de 1,2 par séance semble actuellement un minimum chez le patient dialysé 3 fois par semaine. Une étude rétrospective, conduite aux États-Unis, a montré que la mortalité ne diminue plus significativement lorsque Kt/V est supérieur à 1,3 [31]. Une étude prospective randomisée (HEMO Study) est actuellement en cours pour confirmer le rôle de la dose (et de la membrane) de dialyse sur la morbi-mortalité.
Le taux de réduction de l'urée plasmatique entre le début et la fin de la séance, couramment dénommé pourcentage de réduction de l'urée (PRU) est, comme la dose de dialyse normalisée, un index d'épuration corrélé à la mortalité des patients [31, 32]. Sa détermination est plus facile que celle de l'index Kt/V, ce qui explique que l'optimisation de la dose de dialyse est encore habituellement faite en cherchant à obtenir, en fin de séance de dialyse, un taux de réduction de l'urée plasmatique égal ou supérieur à 65 %. Les deux index Kt/V et PRU ne sont cependant pas équivalents. Le premier ne dépend que de la technique de dialyse et la valeur du second dépend aussi en partie du patient (taux du catabolisme protidique, déséquilibre éventuel de l'urée entre différents compartiments liquidiens, etc.).

Le concept d'index d'épuration (Kt/V ou PRU) a cependant des limites. Tout d'abord, il s'agit d'un index d'épuration par séance et les valeurs définies précédemment ne s'appliquent qu'au patient dialysé 3 fois par semaine, cas le plus fréquent mais cependant non absolu. Il serait plus logique de considérer un index d'épuration hebdomadaire de dialyse. Une diminution de l'efficacité des séances (en termes de clairance de l'urée) couplée à une augmentation parallèle de leur durée ne change pas la valeur de la dose de dialyse mais peut cependant influencer la morbi-mortalité. Des séances plus longues et plus douces ont en effet toutes les chances d'être mieux tolérées, en particulier chez les patients âgés ou fragiles, suggérant que la durée des séances est un facteur indépendant (de la dose de dialyse) sur la morbi-mortalité. De même, le fractionnement d'une même dose de dialyse hebdomadaire en un nombre plus élevé de séances peut influencer la morbi-mortalité. Enfin, la dose de dialyse adéquate qui doit être prescrite dépend, à l'évidence, de l'existence éventuelle d'une fonction rénale résiduelle. La simple addition mathématique de la clairance rénale résiduelle de l'urée et de sa clairance dialytique, telle qu'elle est couramment pratiquée, semble une aberration puisque ce calcul donne le même poids aux clairances rénale (efficace 24 h/24) et dialytique (efficace de façon intermittente), soulignant ainsi l'intérêt de définir de nouveaux index d'épuration mieux adaptés [33].

Indications

Définir le programme adéquat de traitement par hémodialyse pour un patient donné nécessite, entre autres critères, de préciser la modalité technique et la membrane optimales pour ce patient. Mais il convient de signaler d'emblée que les critères médicaux, qui devraient en théorie être seuls pris en compte dans l'intérêt du patient, sont en réalité souvent masqués par des impératifs économiques. En effet, le remboursement, en France, d'une séance de dialyse par les organismes de protection sociale, d'un montant pourtant excessivement variable d'une région à l'autre et même d'un centre à l'autre, est totalement forfaitaire et ne prend en compte ni le coût de la technique (conventionnelle ou convective), ni celui de la membrane (biocompatible ou non), ni l'efficacité de la séance (dose de dialyse délivrée), un peu comme si le remboursement d'un traitement antibiotique ne prenait en compte ni la nature ni l'efficacité ni la dose prescrite du médicament utilisé !

Choix de la modalité technique

L'hémofiltration n'est pas plus efficace que l'hémodialyse conventionnelle en ce qui concerne l'épuration de l'urée et des petites molécules. Cependant, parce que le transfert convectif dépend peu de la taille des molécules [34] et que l'hémofiltration nécessite l'utilisation d'une membrane dialysante à forte pente dont le point de coupure est généralement élevé (de l'ordre de 20 000 daltons), elle reste, contrairement à l'hémodialyse conventionnelle, très efficace pour l'épuration des moyennes molécules (toxines urémiques de masse molaire comprise entre 500 et 15 000) et, en particulier, de la bêta-2-microglobuline. Par ailleurs, l'hémofiltration est souvent mieux tolérée, en particulier sur le plan hémodynamique, sans que l'on sache si cette amélioration de la tolérance est en rapport avec la clairance plus élevée des moyennes molécules ou avec l'absence de dialysat dont le caractère, souvent incomplètement stérile et apyrogène, peut être à l'origine d'une stimulation des processus inflammatoires.
L'hémodiafiltration présente l'avantage d'une efficacité d'épuration très importante, autant en ce qui concerne les petites molécules (urée, phosphates...) que les moyennes. Elle devrait donc permettre une réduction de la durée de la séance, ce qui est intéressant sur le plan individuel mais aussi sur le plan collectif car cela permet parfois de traiter un nombre plus important de patients sur un même poste de dialyse : c'est en effet le nombre de postes de dialyse dans les centres, et non pas le nombre de séances, qui est encore à l'heure actuelle contingenté par les autorités sanitaires en France. Cependant, la réduction du temps de dialyse rend la séance plus brutale, source de déséquilibre et d'intolérance (chutes de tension, nausées, vomissements, céphalées, crampes...), et ne peut donc pas être généralisée à l'ensemble des patients, en particulier aux patients fragiles, âgés ou polypathologiques qui forment de plus en plus l'essentiel de la population des nouveaux dialysés. Ainsi, la séance d'hémodiafiltration est-elle souvent effectuée sans réduction de durée, avec un débit de réinjection assez faible (moins de 3 l/h). Dans ces conditions, l'efficacité de l'épuration des petites molécules reste du même ordre qu'en hémodialyse conventionnelle, mais le transfert convectif prend une place d'autant plus significative que la masse molaire des substances à éliminer est importante : l'intérêt est alors d'augmenter nettement le transfert des moyennes molécules et, en particulier, de la bêta-2-microglobuline.

Le surcoût des techniques convectives (hémofiltration, hémodiafiltration) explique que leur essor reste lié en France à l'autorisation de produire extemporanément la quantité nécessaire de liquide de substitution. En attendant, l'hémodialyse conventionnelle reste la méthode la plus répandue, d'autant que les progrès des membranes dialysantes et l'amélioration de la qualité du dialysat en ont considérablement augmenté la biocompatibilité. Les méthodes de biofiltration semblent prometteuses, mais elles n'ont pas encore trouvé leurs indications spécifiques.

Choix de la membrane

L'indication d'une membrane très biocompatible et à usage unique reste a priori le choix optimal sur le plan médical pour le patient. Cependant, l'analyse objective des données est extrêmement difficile en raison de l'importance des enjeux financiers contradictoires des fabricants et des responsables du traitement des patients.
Sur le plan de la biocompatibilité, le choix de la membrane reste encore, à l'heure actuelle, très controversé, aussi bien dans le cas de l'insuffisance rénale aiguë [35] que chronique. Chez le sujet en insuffisance rénale chronique terminale, de nombreux arguments généralement fondés sur des études rétrospectives plaident en faveur de l'utilisation d'une membrane synthétique et particulièrement biocompatible [36] : amélioration de l'état nutritionnel, diminution du nombre d'épisodes infectieux, de la morbidité à long terme (en rapport avec les lésions d'amylose secondaires aux dépôts de bêta-2-microglobuline) et de la mortalité [37]. Cependant, une étude multicentrique prospective et randomisée, menée pendant 2 ans, n'a pas réussi à démontrer que l'utilisation d'une membrane biocompatible et à forte perméabilité (donc plus onéreuse) procurait un avantage clinique certain pour le patient dialysé chronique et bien nourri [38]. La morbidité (en termes de nombre d'hospitalisations), la survie et l'état nutritionnel des patients n'étaient pas meilleurs avec une membrane biocompatible qu'avec une membrane cellulosique et avec une technique hautement efficace (hémodiafiltration) qu'avec une technique conventionnelle (hémodialyse). La seule différence significative retrouvée par l'étude multicentrique italienne est un taux prédialytique de bêta-2-microglobuline nettement plus bas chez les patients traités par membrane hautement perméable (que ce soit en hémodialyse conventionnelle ou en hémodiafiltration) par rapport aux patients traités par des membranes conventionnelles.
Il est possible, après désinfection et rinçage, de réutiliser sans risque un dialyseur tant que ses performances ne sont pas altérées, en pratique plus d'une dizaine de fois en moyenne. Les inconvénients semblent en effet plus théoriques que réels : la fréquence des septicémies n'est pas plus élevée dans les centres pratiquant la réutilisation que dans les autres, le risque de réaction pyrogénique est pratiquement annulé par l'utilisation d'eau ultrapure et les performances du dialyseur (pente et dialysance ionique) peuvent être testées automatiquement avant chaque séance. Sans doute reste-t-il prudent de ne pas pratiquer la réutilisation chez le patient infecté par le virus de l'hépatite ou de l'immunodéficience humaine. L'intérêt majeur est d'ordre financier : les économies substantielles ainsi réalisées pourraient être mises à profit pour améliorer d'autres aspects du traitement, en particulier la qualité de l'eau et de la membrane de dialyse. De plus, la réutilisation peut améliorer la biocompatibilité membranaire, cette amélioration étant plus particulièrement appréciable sur les membranes les moins biocompatibles. La réutilisation est très répandue aux États-Unis (87 % des centres privés à but lucratif, 56 % des centres à but non lucratif, 31 % des centres publics, représentant 71 % des patients au total en 1991) [39]. En Europe, en 1989, 10 % seulement des patients étaient traités plusieurs fois avec le même dialyseur, sans augmentation de la mortalité, mais ce pourcentage est très variable d'un pays à l'autre et atteignait même 76 % en Pologne. En France, la réutilisation est interdite dans la mesure où les dialyseurs portent tous la mention, de « dispositif médical stérile à usage unique ».

REFERENCES

1. Canaud B., Bosc J.Y., Leray-Moragues H., Leblanc M., Mion C. 1998. Principes physiques et modalités d'application de l'hémodialyse au traitement de l'insuffisance rénale chronique. Encycl Med Chir, Néphrologie-Urologie 2, 18-063-B-10, 11 p.

2. Pastan S., Bailey J. 1998. Dialysis therapy. N Engl J Med 338: 1428-1437.

3. Man N.K., Zingraff J., Jungers P. 1996. L'hémodialyse chronique. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 128 p.

4. Jacobs C., Kjellstrand C.M., Koch K.M., Winchester J.F. 1996. Replacement of renal function by dialysis. Dordrecht : Kluwer Academic, 1536 p.

5. Petitclerc T. 1998. Principes physico-chimiques de l'hémodialyse. In : Les techniques d'hémodialyse en réanimation. Paris : CRI, 345-359.

6. Canaud B., et al. 1998. On-line haemodiafiltration : state of the art. Nephrol Dial Transplant 13 (suppl. 5) : 3-11.

7. Van Stone J.C., Mitchell A. 1980. Hemodialysis with base-free dialysate. Proc Dial Transplant Forum 10 : 268-271.

8. Béné B., Béruard M., Perrone B., Simon P. 1985. Simultaneous dialysis and filtration with buffer-free dialysate. Blood Purif 2 : 217.

9. Man N.K., Ciancioni C., Perrone B., Jehenne G. 1989. Renal biofiltration. ASAIO Transactions 35 : 8-13.

10. Petitclerc T., Sitavanc A., Hamani A., Jacobs C. 1990. La biofiltration sans acétate est-elle la méthode de dialyse la plus séduisante pour les années 90 ? Séminaires d'uro-néphrologie 16 : 145-153.

11. Debure A., Petitclerc T., Lefèvre J.J., Jacobs C. 1992. 8,4 % sodium bicarbonate infusion with buffer-free dialysate : preliminary study. Blood Purif 10 : 84.

12. Martens J., Hauglustaine D., Verberckmoes R., Michielsen P. 1985. Bicarbonate dialysis using a single concentrate. Nephron 39 : 400-401.

13. Mercadal L., Petitclerc T., Béné B., Jaudon M.C., Jacobs C. 1998. Duocart biofiltration : a new method of hemodialysis. ASAIO Journal 44 (2) : 72.

14. Simon P., Potier J., Thébaud H.E. 1996. Facteurs de risque des réactions aiguës d'hypersensibilité en hémodialyse : enquête prospective multicentrique sur six mois dans l'Ouest de la France. Néphrologie 17 : 163-170.

15. Tielemans C., Gastadello K., Goldman M., Vanherweghem J.L. 1996. Prévention et traitement des complications aiguës liées aux membranes de dialyse. Séminaires d'uro-néphrologie 22 : 79-85.

16. Vanholder R., van Haecke E., Veys N., Ringoir S. 1992. Endotoxin transfer through dialysis membranes : small versus large pore membranes. Nephrol Dial Transplant 7 : 333-339.

17. Urena P., et al. 1992. Permeability of cellulosic and non-cellulosic membranes to endotoxin subunits and cytokine production during in vitro dialysis. Nephrol Dial Transplant 7 : 16-28.

18. Hakim R.M. 1993. Clinical implications of hemodialysis membrane biocompatibility. Kidney Int 44 : 484-494.

19. Mion C., Stec F., Canaud B., Flavier J.L., Argilès A., Nguyen Q.V. 1995. L'eau ultrapure : substrat indispensable à l'évolution des techniques d'hémodialyse. Séminaires d'uro-néphrologie 21 : 69-78.

20. Degremont A., Holmes C., Kubey W., Straka P., Man N.K. 1996. Efficacy of chemical desinfectants used alone vs combination of decalcification and autoclavage on biofilm developed in dialysis machines. Nephrol Dial Transplant 11 (suppl. 6) : A202.

21. Leypoldt J.K., Schmidt B., Gurland H.J. 1991. Measurement of backfiltration rates during hemodialysis with high permeability membranes. Blood Purif 9 : 74-79.

22. Petitclerc T., Devilliers C., Jacobs C. 1994. Les pièges du concept de clairance en hémodialyse. Néphrologie 15 : 271-277.

23. Bergström J. 1998. Of molecules and uremia. Séminaires d'uro-néphrologie 24 : 69-75.

24. Aebisher P., Shorderet D., Juillerat A., Wauters J.P., Fellay G. 1985. Comparison of urea kinetics and direct dialysis quantification in hemodialysis patients. Trans Am Soc Artif Intern Organs 31 : 338-342.

25. Garred L.J., Rittan M., Mc Cready W., Canaud B. 1989. Urea kinetic modelling by partial dialysate collection. Artif Organs 12 : 96-102.

26. Canaud B., Garred L.J., Mion C. 1991. Analyse cinétique modélisée de l'urée en dialyse : de la théorie à la pratique. Néphrologie 12 : 131-137.

27. Garred L.J., Di Giuseppe B., Chand W., Mc Cready W., Canaud B. 1992. Kt/V and protein catabolic rate determination from serial urea measurement in the dialysate effluent stream. Artif Organs 16 : 248-255.

28. Chauveau P., Naret C., Puget P., Zins B., Poignet J.L. 1996. Adequacy of haemodialysis and nutrition in maintenance haemodialysis patients : clinical evaluation of a new on-line urea monitor. Nephrol Dial Transplant 11 : 1568-1573.

29. Petitclerc T., Goux N., Reynier A.L., Béné B. 1993. A model for non-invasive estimation of in vivo dialyzer performances and patient's conductivity during hemodialysis. Int J Artif Organs 16 : 585-591.

30. Mercadal L., Petitclerc T., Béné B., Jaudon M.C., Jacobs C. 1999. Is the ionic dialysance a valid parameter for quantification of dialysis efficiency ? Artif Organs 23 (1) (sous presse).

31. Held P.J., et al. 1996. The dose of hemodialysis and patient mortality. Kidney Int 50 : 550-556.

32. Owen W.F., Lew N.L., Yan Liu S.M., Lowrie E.G., Lazarus J.M. 1993. The urea reduction ratio and serum albumin concentration as predictors of mortality in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 329 : 1001-1006.

33. Casino F.G., Lopez T. 1996. The equivalent renal urea clearance : a new parameter to assess dialysis dose. Nephrol Dial Transplant 11 : 1574-1581.

34. Petitclerc T. 1997. Les grands types de déplacements moléculaires dans les solutions. In : Aurengo A., Petitclerc T., Grémy F. éds. Biophysique. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 53-65.

35. Jacobs C. 1997. Membrane biocompatibility in the treatment of acute renal failure : what is the evidence in 1996 ? Nephrol Dial Transplant 12 : 38-42.

36. Churchill D.N. 1995. Clinical impact of biocompatible dialysis membranes on patient morbidity and mortality : an appraisal of the evidence. Nephrol Dial Transplant 10 (suppl. 10) : 52-56.

37. Hakim R.M., et al. 1996. Effect of the dialysis membrane on mortality of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 50 : 566-570.

38. Locatelli F., et al. 1996. Effects of different membranes and dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters. Kidney Int 50 : 1293-1302.

39. Tokars J.L., Alter M.J., Favero M.S., Moyer L.S., Moyer L.A., Bland L.A. 1993. National surveillance of dialysis-associated diseases in the United States, 1991. ASAIO Journal 39 : 966-972.