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Métastases hépatiques multiples d'une tumeur indifférenciée


Hépato-Gastro. Volume 2, Numéro 6, 571-5, Novembre - Décembre 1995, Cas clinique commenté


Résumé  

Auteur(s) : Marc GIOVANNINI, unité d'oncologie digestive, Institut Paoli-Calmettes, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13273 Marseille Cedex 9, France..

Résumé : Nous rapportons l'observation d'un patient âgé de 52 ans, présentant des métastases hépatiques diffuses sans cancer primitif retrouvé, associées à une hypercalcémie maligne. L'écho-endoscopie pancréatique a découvert une tumeur de 18 mm de diamètre de la queue du pancréas dont la ponction a permis le diagnostic de tumeur neuro-endocrine peu différenciée, alors que la biopsie hépatique ne pouvait trancher entre ce diagnostic et celui de carcinome indifférencié. Après 9 cures de chimiothérapie par cisplatine et étoposide, une réponse complète a été obtenue. Cette réponse s'est maintenue pendant 9 mois jusqu'à l'apparition de métastases cérébrales pour lesquelles une chimiothérapie identique a été reprise. A propos de cette observation, nous discutons les indications respectives de la biopsie hépatique guidée et de l'écho-endoscopie pancréatique dans le diagnostic des métastases hépatiques révélatrices, et les implications thérapeutiques qui en découlent en cas de tumeur neuro-endocrine.

Mots-clés : échoendoscopie, biopsie guidée sous échoendoscopie, tumeur neuroendocrine indifférenciée, chimiothérapie.

Illustrations

ARTICLE

Aucune origine n'est trouvée dans 10 % des métastases hépatiques. Deux études récentes ont montré que la réalisation d'une écho-endoscopie permettait dans la moitié de ces cas de découvrir une tumeur du pancréas, souvent de petite taille (< 25 mm de diamètre), et souvent située au niveau du crochet ou de la queue, régions mal explorées par la tomodensitométrie. L'impact thérapeutique n'est pas très important quand il s'agit de métastases d'un adénocarcinome ; en revanche, il est majeur lorsqu'il s'agit de lésions secondaires à une tumeur neuro-endocrine.

Observation

Un homme de 52 ans était hospitalisé en mars 1994 pour le bilan étiologique d'une hépatomégalie dure et nodulaire, révélée par des hépatalgies. Le reste de l'examen était normal.
L'échographie et le scanner abdominal montraient des nodules multiples de 1 à 2 cm de diamètre répartis dans les 2 lobes du foie, sans anomalie des autres organes abdominaux (figures 1 et 2).
La bilirubinémie était normale, l'activité sérique des phosphatases alcalines et celle de la gamma-GT étaient respectivement de 6 et 34 fois la limite supérieure de la normale, la calcémie de 3,1 mmol/l. L'ACE sérique était augmenté à 1 020 ng/ml (normale < 5 ng/ml) et l'activité sérique de la neurone specific enolase (NSE) à 598 UI/l (normale < 12 UI/l), alors que l'antigène CA 19-9 était normal.
La fibroscopie gastrique et la coloscopie étaient normales de même que la radiographie thoracique et l'échographie cervicale. Une biopsie hépatique guidée sous échographie montrait l'existence de métastases d'un carcinome indifférencié. L'écho-endoscopie pancréatique était alors réalisée, et mettait en évidence une tumeur hypo-échogène de 20 mm de diamètre de la queue du pancréas (figure 3) que la ponction guidée sous écho-endoscopie révéla être une tumeur neuro-endocrine indifférenciée du pancréas (figure 4). La relecture des lames de la biopsie hépatique avec une étude en immunohistochimie retrouva le même type de cellules tumorales. Le diagnostic de tumeur neuro-endocrine anaplasique du pancréas avec métastases hépatiques était retenu.
L'état général du patient se dégradait rapidement. Un coma hypercalcémique nécessitait son hospitalisation en urgence. Une chimiothérapie était débutée le jour même, associant de l'étoposide (120 mg/m2 J1, J2, J3) et du cisplatine (45 mg/m2 J2, J3) associée à un traitement symptomatique de l'hypercalcémie par acide clodronique et corticoïdes. Quarante-huit heures plus tard, la calcémie était normale. Du fait des fortes doses d'étoposide utilisées, le patient recevait de J7 à J13 une injection sous-cutanée de G-CSF afin de prévenir une neutropénie sévère.
Après 3 cycles, on observait une réponse partielle estimée à 60 % par le scanner hépatique et à 50 % par les marqueurs tumoraux. Après 9 cycles, le scanner hépatique était considéré comme normal (figure 5), les marqueurs tumoraux normalisés et l'écho-endoscopie pancréatique ne retrouvait plus de tumeur pancréatique. La chimiothérapie était arrêtée en décembre 1994.
Après 9 mois sans symptôme, une crise comitiale survenait en juin 1995. Le scanner cérébral montrait de multiples métastases cérébrales hyperdenses de 2-3 mm de diamètre (figure 6). Le scanner hépatique montrait la réapparition de 2 lésions de 2 cm. Une chimiothérapie identique était alors reprise.

Commentaires

La réalisation d'une biopsie hépatique (PBH) guidée doit-elle être systématique en cas de métastases hépatiques révélatrices ?

En l'absence de troubles importants de l'hémostase, la PBH guidée sous échographie ou scanner ne devrait être faite que si le patient ne présente aucune contre-indication à une éventuelle chimiothérapie (âge, tares cardiaques, rénales ou hépatiques). Son but principal est de reconnaître des lésions secondaires chimiosensibles (lymphome, tumeur neuro-endocrine) ou radiosensibles (cancer thyroïdien), mais aussi pour trancher entre métastases et carcinome hépatocellulaire multifocal ou cholangiocarcinome dans leur forme nodulaire multiple. Même si l'implication thérapeutique n'apparaît pas majeure, l'identification de la tumeur aide à fixer le pronostic. Enfin, l'examen de la biopsie peut parfois montrer des lésions non malignes.
Dans ce contexte, il faut préférer la biopsie à l'aiguille de gros calibre (18 gauge) plutôt que la cytologie [3]. En cas de tumeur peu différenciée, l'examen doit comporter en routine une étude immuno-histologique comportant la mise en évidence de marqueurs épithéliaux (cytokératine), leucocytaires, et, en cas de tumeur épithéliale, la recherche de marqueurs neuro-endocrine (Grimelius, chromogranine, NSE). D'autres marqueurs peuvent être utiles pour affiner ensuite le diagnostic.

Écho-endoscopie

L'écho-endoscopie ne devrait être réalisée, en cas de métastases hépatiques d'un adénocarcinome ou d'un cancer indifférencié, que lorsque les examens conventionnels (examen clinique, radiographie thoracique, endoscopie bronchique, endoscopie digestive haute, coloscopie, scanner abdominal, échographie cervicale) sont négatifs. En fait, il faut d'abord savoir si le résultat de cet examen peut modifier l'attitude thérapeutique.
Dans ces conditions, les travaux d'Amouyal et al. [1] et ceux de notre équipe ont montré que l'on retrouvait une tumeur pancréatique dans environ 50 % des cas. Cette tumeur est en général de petite taille (< 25 mm) et siège préférentiellement au niveau du crochet ou de la queue du pancréas.
Le résultat de la biopsie hépatique influence également l'indication de l'écho-endoscopie. En cas de métastases d'un adénocarcinome, l'écho-endoscopie ne sera réalisée que si la découverte de la tumeur pancréatique est nécessaire pour inclure le malade dans un essai thérapeutique des cancers du pancréas soumis et ayant reçu l'avis favorable d'un CCPPRB. En cas de métastases d'une tumeur neuro-endocrine, la recherche d'une lésion pancréatique est très importante, puisque ce type de lésion est très chimiosensible. Enfin, en cas de métastases d'un carcinome indifférencié, il faut également réaliser l'échoendoscopie avec une biopsie guidée de la lésion pancréatique afin de ne pas méconnaître une tumeur neuro-endocrine indifférenciée ou un lymphome anaplasique [2]. Dans ce cas, l'étude par immunohistochimie est fondamentale.

Pronostic et traitement d'une tumeur neuro-endocrine du pancréas métastatique

Les tumeurs neuro-endocrines du pancréas sont rares et se développent à partir des cellules insulaires du pancréas. Elles peuvent être différenciées et parfois sécréter des hormones (insuline, gastrine, glucagon, VIP, somatostatine, calcitonine). Elles peuvent alors être découvertes au stade de petite tumeur pancréatique. Cependant, dans la majorité des cas (environ 70 %), elles sont « non sécrétantes » et souvent découvertes au stade de métastases, surtout hépatiques, dont l'évolution menace la vie des patients et réduit à ce stade évolutif l'espérance médiane de survie à 2 ans environ.
Le traitement des lésions métastatiques des tumeurs neuro-endocrines du pancréas est essentiellement chirurgical [4]. Mais lorsque toute résection est impossible, plusieurs options thérapeutiques sont possibles : chimio-embolisation, chimiothérapie systémique, immunothérapie (interféron) ou hormonothérapie (analogues retards de la somatostatine). La chimiothérapie n'est donc qu'une des armes disponibles à utiliser à chaque fois que possible en complément ou en combinaison des autres traitements.
Le pronostic spontané et la réponse au traitement dépendent fondamentalement de la différenciation de la tumeur.
Les récents travaux de Moertel et al. [5] ont montré que, pour les tumeurs bien différenciées, l'association streptozotocine + adriamycine était supérieure à l'association streptozotocine + 5 fluoro-uracile ou à la chlorozotocine seule et entraînait plus de réponses (69 % contre 45 %), une augmentation de la survie (médiane 2,2 ans contre 1,4 an) et de la période sans progression tumorale (médiane 20 mois contre 7 mois). L'association streptozotocine + adriamycine peut donc être considérée comme la chimiothérapie de référence des tumeurs neuro-endocrines différenciées du pancréas évolutives.
Par ailleurs, Moertel et al. [6] ont rapporté une remarquable sensibilité des tumeurs peu différenciées à l'association étoposide-cisplatine (étoposide 130 mg/m2 de J1 à J3 et cisplatine, 45 mg/m2 à J2 et J3 en perfusion continue), sensibilité du même ordre que celle des tumeurs bronchiques à petites cellules et très supérieure à celle des tumeurs neuro-endocrines différenciées (67 % contre 7 %). Chez 18 malades ainsi traités, 9 réponses partielles et 3 réponses complètes furent observées, avec une médiane de survie de 18 mois et 30 % de survie à 3 ans, alors que la survie médiane était auparavant estimée à 6 mois environ. La régression tumorale lorsqu'elle se produit est rapide (1 mois), avec une durée médiane de 8 mois. La toxicité de ce protocole de traitement est importante (moins les nausées et les vomissements, bien prévenus par les anti-5-HT3, et l'alopécie, constante, que la toxicité rénale, nerveuse, auditive, et surtout hématologique, avec une agranulocytose dans un quart des cas, pouvant requérir l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques).
En conclusion, un diagnostic précis doit être obtenu aussi souvent que possible en cas de métastases hépatiques révélatrices. L'écho-endoscopie pancréatique montre une origine pancréatique dans la moitié des cas de métastases à point de départ obscur au terme d'une enquête « classique ». L'identification de la nature neuro-endocrine des lésions peu différenciées ou indifférenciées permet l'application d'un traitement lourd mais apportant un bénéfice certain.

REFERENCES

1. Amouyal P, Amouyal G, Ducreux M, Marty O, Ruszniewski P, Bernades P, et al. Does endoscopic ultrasonography facilitate the diagnosis of the pancreatic origin of hepatic metastases ? (abstr) Gastroenterology 1994 ; 106 : A366.

2. Giovannini M, Seitz JF, Monges G, Perrier H, Rabbia I. Fine needle aspiration cytology guided by endoscopic ultrasonography : results in 141 patients. Endoscopy 1995 ; 27 : 171-7.

3. Seitz JF, Giovannini M, Monges G, Rosello R, Hassoun J, Mazel C, et al. Étude comparative de la cytologie à l'aiguille fine et de la biopsie à l'aiguille de fort calibre sous contrôle échographique dans le diagnostic des tumeurs abdominales. Gastroenterol Clin Biol 1990 ; 14 : 529-33.

4. Elias D, Rougier P, Lasser P, Duvillard P, Venezia P, Schlumberger M, et al. Chirurgie majeure et chimiothérapies réductionnelles dans les apudomes polymétastatiques. Ann Chir 1988 ; 42 : 474-81.

5. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaasen D. Streptozocin-doxocrubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992 ; 326 : 519-23.

6. Moertel CG, Kvols LK, O'Connel MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Cancer 1991 ; 68 : 227-32.