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Virologie

Émergence et franchissement de barrières d’espèces : effet papillon ? Volume 10, numéro 5, Septembre-Octobre 2006

Auteur(s) : Astrid Vabret

Laboratoire de Virologie, CHU Caen

La barrière la plus immuable de la nature se situe entre les pensées d’un homme et celles d’un autre(W. James)

L’étude des maladies infectieuses émergentes est relativement récente (années 1990) et connaît un grand succès non seulement auprès des communautés scientifiques et médicales, mais aussi auprès des médias et des populations. La multidisciplinarité et la mise en réseau de données issues de disciplines différentes (mathématiques, observation de la Terre, sociologie, microbiologie, zoologie…) ouvrent la voie à l’explication de phénomènes jusque-là incompris. Cependant, la complexité des situations à l’origine de l’émergence des maladies infectieuses nous renvoie à cette métaphore concernant le phénomène de sensibilité aux conditions initiales en théorie du chaos, et connue sous le nom de l’effet papillon : « le battement d’ailes d’un papillon au Brésil peut-il provoquer une tempête au Texas ? » [1]. Autrement dit, aucun système prévisionnel ne serait infaillible, l’inattendu restant toujours possible même au milieu des phénomènes les plus ordonnés. Il est vraisemblable que, depuis toujours, l’histoire de l’humanité ait été associée à la survenue d’épidémies de maladies infectieuses. Parmi les épisodes les plus célèbres, on peut citer la grande épidémie de peste noire au XIVe siècle, dont les effets furent comparés à ceux d’un conflit nucléaire, la grippe espagnole au début du XXè siècle, responsable de plus de 30 millions de morts, et la pandémie liée au VIH-1, qui touche environ 43 millions de sujets dans le monde. Charles Nicolle écrivait en 1933 : « Il y aura donc des maladies nouvelles. C’est un fait fatal. Un autre fait, aussi fatal, est que nous ne saurons jamais les dépister dès leur origine. Lorsque nous aurons notion de ces maladies, elles seront déjà toutes formées, adultes pourrait-on dire… » L’histoire continue et illustre ce propos : Ebola, VIH-1, Nipah, hantavirus, West Nile, dengue, hépatite C, SARS-CoV, Chikungunya, influenza H5N1… sans compter les menaces potentielles du bioterrorisme. En repoussant sans cesse les limites de notre observation, peut-être parviendrons-nous à objectiver et contrecarrer ces maladies aux premiers stades de leur développement et à faire de l’affirmation aux allures de prophétie de C. Nicolle une déclaration désuète, d’un autre temps.La plupart des maladies nouvelles sont d’origine animale et disposent d’un potentiel zoonotique. Un des événements clef de l’émergence est le franchissement de barrière d’espèces. Il existe dans le monde microbien une règle de spécificité, qui veut qu’une espèce microbienne donnée se développe chez un hôte spécifique. On parle aussi d’hôte « habituel », dénomination imprécise, car, parfois, les agents pathogènes ont un large spectre d’hôtes, comme les virus rabiques par exemple. Au cours de l’évolution, le passage d’une espèce à une autre constitue pour le microbe une solution d’avenir permettant d’assurer la survie. À court terme, un nouvel équilibre doit alors être trouvé entre l’envahisseur et son hôte, souvent au détriment de ce dernier : les microbes ont le pouvoir de nous rendre malades. Certains auteurs ont une vision moins manichéenne de la stratégie microbienne ; ils considèrent l’hôte infecté comme un super-organisme possédant différents génomes co-évoluant de façon dynamique sur le long terme. À ce titre, la mitochondrie, présente dans toutes les cellules eucaryotes où elle apporte la machinerie nécessaire au métabolisme oxydatif, a probablement été le plus efficace de ces envahisseurs. De même, 8 % de notre génome serait constitué d’éléments rétroviraux [2]. S’il est probable que l’infection joue un rôle important dans notre évolution et participe à la sélection naturelle, ce concept « pacifiste » ne suffit pas à accepter la morbidité et la mortalité qui en découlent. La lutte contre les maladies infectieuses reste un enjeu important des systèmes de santé publique.Parmi les agents infectieux émergents, les virus à ARN représentent la majorité. L’introduction d’un virus chez un nouvel hôte est le plus souvent le résultat d’un ensemble de circonstances offrant l’opportunité de franchir la barrière d’espèces. Deux questions sont alors posées : comment le « saut » du virus s’est-il produit ? comment ce virus va-t-il s’installer avec succès [3-5] ?La capacité à franchir les barrières d’espèces est liée à plusieurs facteurs : l’existence d’un énorme réservoir de virus, l’interconnexion des différentes populations hôtes, les propriétés biologiques des virus… la liste n’est pas exhaustive. Connaître toutes les conditions initiales du « saut » est impossible, reconnaître rétrospectivement les circonstances favorisantes est utile pour comprendre et agir. Le monde viral, en particulier celui des virus à ARN, semble infini et d’une étonnante diversité. Il constitue un réservoir d’agents pathogènes illimité pouvant infecter toutes les formes de vie. Cette notion de « réservoir » de diversité est fondamentale pour comprendre la richesse potentielle des échanges. Pour Joshua Lederberg, le point de départ de la réflexion est la prise de conscience de l’évidence : la cohabitation de tous les êtres vivants. La frontière entre virologies humaine, animale et végétale est virtuelle, même si, pour des raisons académiques, chaque spécialité mène une vie séparée [2, 6]. Pour de nombreuses maladies virales, des recherches ont été menées pour identifier les réservoirs viraux et tenter de rompre la transmission à l’homme. Ces recherches sont difficiles et nécessitent une collaboration interdisciplinaire. La définition même du « réservoir » n’est pas univoque. Haydon et al. [7] proposent d’inclure dans le terme de « réservoir » la ou les populations reliées directement ou indirectement sur le plan épidémiologique à la population « cible », cette ou ces populations constituant un système de taille suffisante pour permettre au virus de se maintenir indéfiniment. Il reste à définir des populations animales candidates, savoir les identifier, connaître leur écologie, recueillir des prélèvements dans le milieu naturel, détecter le virus ou son ancêtre, faire des analyses phylogéniques… Alors que le VIH1 est identifié depuis plus de vingt ans, que sa similitude avec les souches simiennes est connue depuis plusieurs années, la démonstration que les chimpanzés Pan troglodytes troglodytes constituent le réservoir naturel des souches SIV-cpz pandémiques et non pandémiques, ancêtres du VIH1, vient juste d’être rapportée par Keele et al., dans une très belle étude publiée en mai 2006 [8]. Les « sauts » d’espèces à espèces pouvant intéresser tout le règne animal, la recherche du réservoir peut être une quête sans fin. Ainsi, le virus influenza H5N1, responsable de la pandémie de grippe aviaire depuis 2003, élargit son spectre d’hôte au fur et à mesure de sa diffusion, et de nombreuses espèces animales aviaires et non aviaires deviennent ainsi potentiellement dangereuses pour l’homme [9]. L’homme n’est d’ailleurs pas le seul concerné, des infections virales émergentes mortelles étant décrites chez d’autres espèces : les lions du Parc Serengeti (Tanzanie) infectés par le canine distemper virus (CDV) en 1994, les guépards en captivité du Winston Safari Parc (Oregon, USA) infectés par un coronavirus du chat (FECoV) dans les années 1980, un marmouset mort d’une infection par herpèsvirus humain… [10-12]. Les relations entre les populations hôtes dépendent d’innombrables facteurs environnementaux. Une variation même infime des conditions de vie peut suffire à créer un empiétement d’écosystèmes différents : variations de climat, déforestation, créations de réseaux d’irrigation, industrialisation, techniques de culture… Les effets de l’évolution de la population humaine sont imprévisibles : allongement de la vie, augmentation démographique, rapidité des échanges, urbanisation, préparation massive des aliments, mondialisation de la distribution. Le tour du monde en moins de 80 heures, comparé aux 80 jours de Jules Vernes au XIXe siècle, est une véritable révolution et une aubaine pour les agents pathogènes : les trajets longue distance quotidiens transportent des milliers de passagers, eux-mêmes porteurs de virus. La diffusion mondiale du SRAS en février 2003 à partir d’un hôtel de Hong Kong illustre bien ce propos [13]. À toutes ces circonstances favorisant les échanges de pathogènes, il faut ajouter les propriétés biologiques des virus à ARN. Ces virus sont ubiquitaires et possèdent un potentiel évolutif particulièrement efficace. Ce sont les virus les plus représentés dans le monde animal et le monde végétal, et pratiquement les seuls à présenter des cycles de transmission avec des hôtes variés (invertébrés), ce qui indique leur extrême faculté d’adaptation et d’évolution [14]. La source de leur diversité est le processus même de réplication de leur génome, au cours duquel mutations et recombinaisons peuvent se produire. La génération constante de variants a pour résultat une entité hétérogène connue sous le nom de « quasi-espèce » [15]. La quasi-espèce est un concept dynamique, elle représente à chaque instant un état d’équilibre entre la formation de variants et les forces évolutives de l’environnement. La quasi-espèce peut être considérée comme une stratégie d’optimisation de la survie, une structure permettant de disposer d’un réservoir de variants possédant les capacités pour faire face aux changements environnementaux et pouvant être sélectionnés lors de l’évolution [16].Devant l’accumulation des exemples de passages interespèces, la notion classique de barrière est-elle dépassée ? Oui, dans le sens où elle ne doit plus inclure la notion de protection. Cependant, il existe bien des obstacles à franchir pour que le virus s’installe chez son nouvel hôte, parmi lesquels on trouve l’immunité, la sensibilité génétique et la possibilité de réaliser efficacement les différentes étapes de son cycle de multiplication. Nous possédons un système immunitaire complexe, et de nombreux mécanismes ont été mis en place au cours de l’évolution : immunité acquise pouvant être croisée pour plusieurs pathogènes et limitant les possibilités d’échappement pour un pathogène émergent, immunité innée, processus du RNA silencing… Certains de ces mécanismes de défense ont été mis récemment en évidence, tels que les protéines APOBEC et les facteurs de restriction rétroviraux (Fv1, TRIM5alpha). Ces facteurs de restriction ont été mis en place lors d’infections rétrovirales passées. Bien sûr, le fait que les populations virales évoluent beaucoup plus rapidement que les mammifères fait que tout mécanisme cellulaire mis en place pour limiter la multiplication d’un virus est rapidement démodé. La simple mutation d’un acide aminé confère une activité anti-VIH au TRIM5alpha, et un simple résidu aminé de APOBEC3G contrôle l’activité de la protéine Vif de VIH-1… La caractérisation de tels systèmes a mis en évidence la fragilité de la barrière d’espèces ; néanmoins, elle ouvre dans le même temps la voie à d’éventuelles applications en thérapie génique [17, 18]. De même, la découverte du RNA silencing, phénomène eucaryote assurant plusieurs fonctions biologiques fondamentales telles que le maintien de l’intégrité du génome et la défense antivirale, a largement influencé les recherches en biologie, notamment sur la persistance virale et la détermination du tropisme tissulaire [6, 19]. Après avoir vaincu ces défenses, le virus nouveau doit trouver un environnement permissif à sa multiplication. Un des déterminants importants de la spécificité d’espèce est l’entrée du virus dans la cellule via un récepteur [20]. Là encore, la barrière est fragile. Pour le SARS-CoV, seuls quatre acides aminés de la protéine d’attachement S diffèrent entre les souches virales humaines et celles provenant de civettes ; pourtant l’affinité entre cette protéine et le récepteur humain ACE2 varie d’un facteur 1 000 entre ces souches [21]. Bien que cette liaison entre protéine d’attachement viral et récepteur cellulaire ait été très étudiée pour certains virus (VIH-1, virus influenza A, SARS-CoV…), de nombreux aspects de l’entrée du virus restent obscurs. La virologie classique a concentré ses recherches sur le versant virologique de l’entrée, et de nombreuses données concernant le versant cellulaire manquent (processus d’internalisation, relations avec le cytosquelette, cascades de signalisation). Toutes ces voies de recherche permettront peut-être de définir des groupes de virus utilisant les mêmes voies d’entrée et d’imaginer de nouvelles classes d’agent antiviraux [22]. Enfin, il est probable que toutes les étapes du cycle de réplication virale nécessitent une optimisation dans la cellule hôte, notamment l’activité polymérase [23]. La barrière d’espèce existe donc bien, même si elle est fragile et perméable.Une fois la barrière franchie, qu’est-ce qui caractérise un envahisseur efficace ? Les modélisations biomathématiques servent de base à la prédictibilité, avec la difficulté d’éviter d’une part les modèles trop complexes et inutilisables, d’autre part, les modèles trop simples simulant des comportements trop artificiels des populations. La théorie de Kermak et McKendrick, définissant le R0 ou taux de reproduction de base (nombre de cas secondaires engendrés par un cas index si l’ensemble de la population est susceptible), reste à la base de nombreuses modélisations. Il permet d’analyser la réussite (si R0 > 1) du maintien de l’infection et l’épidémie. Parfois, les éléments de l’équation sont quasi impossibles à déterminer, comme le taux de transmission pour une infection respiratoire émergente (durée de l’infectiosité, taille de la fraction susceptible de la population, distribution géographique…) [4]. Ces modèles mathématiques sont souvent pris à défaut, comme cela a été le cas pour deux pathologies émergentes récentes : la maladie de Creutzfeld-Jakob nouveau variant ou le SRAS. Le renforcement des réseaux épidémiologiques, la circulation de plus en plus rapide de l’information, ainsi que la prise en compte des facteurs environnementaux (climats, végétation…) contribueront probablement à l’établissement de « cartes de risques » plus précises [24]. Cependant, la prévision reste l’un des exercices scientifiques les plus difficiles. Il n’y a donc pas encore de réponse claire à la question de savoir ce qui fait la réussite émergentielle. Il s’agit d’une question insoluble, et le propre des questions insolubles est d’être usé par la parole.