John Libbey Eurotext

Sang Thrombose Vaisseaux

MENU

Hypertension artérielle essentielle et insuline Volume 7, numéro 9, Novembre 1995

L'insuline joue un rôle essentiel dans le maintien de la glycémie par une action complexe sur les métabolismes glucidique, lipidique et protéique. La diminution de sensibilité à certains effets de cette hormone a été rapportée dans différents tableaux physiopathologiques et concerne en premier lieu son action sur le muscle strié, le foie et le tissu adipeux. Lorsqu'elle porte sur le rôle glucorégulateur de l'insuline, cette anomalie considérée par certains comme l'événement initial entraîne une diminution de la clairance insulino-induite du glucose et une hypersécrétion compensatrice d'insuline dont la conséquence est une augmentation de l'insulinémie plasmatique. Les mécanismes compensateurs font que, dans un premier temps, la tolérance au glucose appréciée au moyen d'une hyperglycémie provoquée par voie orale est normale. Mais une réponse inadaptée du pancréas peut apparaître ultérieurement, sous la forme d'une intolérance au glucose puis d'un diabète non insulinodépendant si le patient présente une susceptibilité (génétique ou autre) particulière.

La grande majorité des études épidémiologiques réalisées à ce jour a utilisé l'insulinémie plasmatique comme critère d'insulinorésistance. Ce critère intermédiaire suppose une relation positive directe entre l'insulinémie (destinée à assurer une normoglycémie) et le degré d'insulinorésistance. Stricto sensu, la notion de sensibilité à l'insuline
évaluée par le clamp hyperinsulinique [1] est différente puisqu'elle quantifie une relation dose (insulinémie)/réponse (clairance du glucose) [2]. Mais cet outil, actuellement considéré comme la méthode de référence, souffre de l'absence de normes ou de seuils pathologiques permettant de classer les individus étudiés dans différents cadres pathologiques et, surtout, est suspecté de surestimer la sensibilité à l'insuline [1]. Le clamp doit donc être considéré comme un instrument de recherche et c'est d'ailleurs dans ce contexte que l'hypothèse d'une association entre insulinorésistance, hyperinsulinémie et hypertension artérielle essentielle a été proposée.

Le débat institué depuis quelques années par les épidémiologistes et consacré aux relations possibles entre hyperinsulinémie, insulinorésistance, cardiopathie ischémique et hypertension artérielle essentielle est loin d'être clos [3, 4]. En particulier, la notion même d'hyperinsulinémie est remise en question depuis l'apparition de nouvelles techniques de dosage d'insuline plus spécifiques. L'insuline est synthétisée à partir de la pro-insuline dont le clivage conduit également au peptide C et à des fragments de pro-insuline (pro-insuline clivée). Des techniques radio-immunologiques conventionnelles de dosage d'insulinémie utilisées pour de grandes études épidémiologiques présentent une réactivité croisée avec la pro-insuline et ses produits de clivage. Ces dosages pourraient donc être à l'origine d'une surestimation de l'insulinémie par ailleurs assimilée à un critère intermédiaire d'insulinorésistance. En fait, des études comparatives montrent que l'augmentation disproportionnée de pro-insuline est d'autant plus marquée que l'atteinte des cellules b-pancréatiques est prononcée. Chez des patients souffrant de diabète non insulinodépendant, l'augmentation de pro-insuline est plus marquée que celle d'insuline et la surestimation par dosage conventionnel est non négligeable [5]. En revanche, pour des sujets intolérants, les résultats varient selon l'étude [6, 7] ; la pro-insuline semble d'autant plus élevée que le trouble métabolique se rapproche du véritable diabète non insulinodépendant. L'équipe de San Antonio a récemment démontré avec une technique spécifique qu'un groupe de patients non diabétiques mais présentant plusieurs anomalies associées au syndrome d'insulinorésistance (taux bas de lipoprotéines de haute densité, triglycérides élevés, hypertension artérielle, intolérance au glucose) avait un taux de pro-insuline proportionnellement plus élevé que celui d'insuline [8].

Au-delà des arguments épidémiologiques, l'insuline possède de nombreuses propriétés métaboliques, rénales et hémodynamiques capables d'expliquer une élévation des chiffres de pression artérielle en situation d'hyperinsulinémie. Cette approche métabolique d'une maladie vasculaire pourrait offrir des perspectives thérapeutiques originales orientées vers une resensibilisation spécifique aux effets de l'insuline sur le métabolisme du glucose.

Arguments épidémiologiques

La comparaison d'un groupe d'hypertendus avec des sujets normotendus issus de la même population révèle des différences autres que celles portant sur les chiffres tensionnels. La surcharge pondérale, l'intolérance au glucose, le diabète non insulinodépendant, l'hyperinsulinémie, l'augmentation du cholestérol total et des triglycérides sont en effet plus fréquemment associés à l'hypertension artérielle [9]. L'étude transversale de San Antonio [10], réalisée sur un effectif global de 2 930 sujets appartenant à deux ethnies différentes, a dénombré 287 cas d'hypertension artérielle, soit une prévalence de 9,8 %. Dans ce sous-groupe, près de 75 % des patients répondaient aux critères d'obésité, 50 % aux critères d'intolérance au glucose ou de diabète non insulinodépendant, 21 % avaient une hypertriglycéridémie (> 2,5 g/l) et 18 % une hypercholestérolémie (> 2,5 g/l). Une étude détaillée du profil métabolique, réalisée sur les 44 patients hypertendus apparemment indemnes de toute anomalie (définie par les critères biologiques ci-dessus), a révélé plusieurs différences avec un groupe témoin composé de 1 049 sujets normotendus sans intolérance au glucose, non obèses et sans anomalie lipidique. L'analyse multivariée réalisée après ajustement sur l'âge, le sexe, l'index de masse corporelle (body mass index : BMI) et l'ethnie retrouve une augmentation faible mais significative de la glycémie et de l'insulinémie à jeun, de l'insulinémie après charge en glucose et des concentrations de triglycérides ainsi qu'une diminution du rapport lipoprotéines de haute densité/cholestérol total. Bien que l'existence d'une hyperinsulinémie dans l'hypertension artérielle essentielle semble avoir été confirmée par d'autres études [11-13], il faut savoir que de nombreux travaux ne retrouvent pas cette association [14-18]. Ces résultats divergents doivent faire suspecter l'existence de facteurs confondants. L'index de masse corporelle ou, mieux encore, une accumulation importante de graisse viscérale pourrait être l'un de ces facteurs [4].

Les études épidémiologiques montrent que l'obésité, l'hypertension artérielle essentielle, le diabète non insulinodépendant et les maladies cardiovasculaires liées à l'athérosclérose ont une incidence croissante avec l'âge. Ainsi, vers 70 ans, 50 % des sujets ont des manifestations en rapport avec l'athérosclérose [19], 45 à 50 % sont obèses et hypertendus [20] et 10 à 12 % ont un diabète non insulinodépendant [21]. Compte tenu de ces incidences (tableau I), il n'apparaît donc pas surprenant qu'un même individu puisse souffrir de deux ou plusieurs de ces pathologies et, à plus forte raison, s'il s'agit d'un patient de plus de 60 ans. Mais, au-delà de cette association apparemment fortuite, certains auteurs proposent l'idée d'un syndrome associant ces différentes anomalies et dont les dénominateurs communs seraient l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie [9, 22, 23]. De nombreux travaux se sont intéressés à la fréquente association hypertension artérielle/hyperinsulinémie, essayant d'établir un lien de causalité entre les deux phénomènes : il est apparu en particulier que, lorsque hypertension artérielle et diabète non insulinodépendant coexistaient, le diagnostic d'hypertension artérielle précédant le diabète était huit fois plus fréquent que l'enchaînement inverse [24].

Les résultats d'études interventionnelles reposant sur des mesures non pharmacologiques améliorant la sensibilité à l'insuline [25, 26], comme des précautions diététiques ou un programme d'exercice physique [27, 28], ont également été utilisés comme argument pour proposer un lien entre hyperinsulinisme et hypertension artérielle. Une étude s'intéressant aux effets de l'exercice chez des sujets obèses [28] montre qu'une réduction significative des chiffres tensionnels n'a pu être obtenue que chez les patients dont l'insulinémie à jeun était anormalement élevée et que cette réduction est corrélée à cette dernière.

Arguments cliniques

Patients hypertendus

Manicardi et al. [29] furent les premiers à mettre en évidence une relation directe entre degré d'insulinorésistance et chiffres de pression artérielle au moyen d'une épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale réalisée sur deux groupes de sujets obèses appariés sur l'âge, l'un hypertendu (174/104 mmHg) et l'autre normotendu (124/80 mmHg). Le premier groupe se différenciait du second par une intolérance au glucose et une réponse insulinique trois fois plus importante, considérée à l'époque par les auteurs comme le reflet indirect d'une insulinorésistance, mais qui pourrait également s'expliquer aujourd'hui par une libération accrue de pro-insuline. La réponse insulinique en cours d'hyperglycémie provoquée par voie orale était corrélée à l'augmentation des chiffres de pression artérielle dans le groupe hypertendu seul. Ce travail ne concernait que des hypertendus obèses et la possibilité d'une extrapolation à une population de patients hypertendus non obèses est restée purement spéculative jusqu'à la mise en évidence d'une association comparable indépendante de toute surcharge pondérale [30]. Le clamp euglycémique hyperinsulinique a permis de démontrer en effet l'existence d'une diminution de près de 40 % de l'utilisation du glucose chez des patients hypertendus non traités par rapport à un groupe contrôle normotendu apparié sur l'âge et le poids (figure 1) avec, à nouveau, une corrélation entre la diminution de sensibilité à l'insuline et l'augmentation des chiffres de pression artérielle. Il est également démontré que cette anomalie porte de façon quasi exclusive sur le métabolisme non oxydatif du glucose et donc la synthèse du glycogène. Parmi les autres études ayant confirmé ces données [31-33], il faut mentionner celle de l'équipe de Reaven [32] réalisée sur un groupe de Chinois de Taïwan ainsi qu'une étude américaine portant sur des sujets de race noire [33]. En fait, la perte de sensibilité à l'insuline décrite dans l'hypertension artérielle essentielle diffère en plusieurs points de celle du diabète non insulinodépendant, de l'obésité ou du vieillissement physiologique puisqu'elle semble épargner les effets antilipolytiques et antiprotéolytiques de l'insuline et ne concerner de façon sélective que le métabolisme du glucose [30].

Au cours d'un clamp euglycémique hyperinsulinique, la grande majorité (60 à 70 %) du glucose perfusé est métabolisée par les tissus périphériques au premier rang desquels figure le muscle strié. La réduction de l'utilisation globale du glucose constatée chez certains patients hypertendus pourrait donc résulter d'une anomalie d'origine musculaire. Le clamp couplé à une technique de perfusion de l'avant-bras chez des patients hypertendus (165/102 mmHg) non obèses, sans intolérance au glucose et non traités depuis au moins une semaine [34], montre que, pour des valeurs d'insulinémies post-prandiales (soit 70 mU/l), la réduction de l'utilisation de glucose par les muscles de l'avant-bras est de 43 % par rapport au groupe témoin normotendu (128/72 mmHg). La diminution nette de la réponse maximale (figure 2) sur la courbe dose-réponse (insulinémie/utilisation du glucose par l'avant-bras) suggère une réduction de la capacité de réponse avec sensibilité conservée, ce qui irait plutôt dans le sens d'une anomalie en aval du récepteur. Une analyse complète des différentes voies métaboliques du glucose réalisée au cours de cette étude montre que le défaut d'utilisation du glucose dans l'hypertension artérielle essentielle touche en premier lieu la synthèse du glycogène dont l'étape limitante est catalysée par la glycogène synthétase.

Ces troubles du métabolisme du glucose associés à l'hypertension artérielle pourraient s'expliquer par une modification de la répartition entre fibres musculaires de haute (type I et IIA) et de faible sensibilité (type IIB) à l'insuline comme le suggèrent les faits suivants : (1) l'utilisation du glucose au cours d'un clamp hyperinsulinique est inversement corrélée au pourcentage de fibres IIB et directement reliée à la densité capillaire du muscle quadriceps chez l'homme [35] ; (2) il existe dans l'hypertension artérielle non traitée une diminution du nombre de fibres de type I au niveau de ce même muscle [36] ; (3) la raréfaction capillaire est un fait reconnu dans l'hypertension artérielle [37].

Mais tous les hypertendus ne sont pas hyperinsulinémiques et de nombreux patients en hyperinsulinémie ne sont pas hypertendus : ces différences pourraient provenir de variations interethniques ou de différences génétiques. Une étude américaine [38] réalisée sur trois groupes ethniques normotendus vivant en Arizona montre avec le clamp hyperinsulinique que la corrélation entre sensibilité à l'insuline et pression artérielle ne concerne que les sujets blancs et non les sujets noirs ou les Indiens Pima qui, pourtant, sont les plus insulinorésistants dans les études épidémiologiques. Ces résultats font proposer aux auteurs la possibilité d'un troisième facteur propre à certaines ethnies, acquis ou génétique, reliant hypertension artérielle et insulinorésistance.

Descendants normotendus de parents hypertendus

Des progrès supplémentaires dans la compréhension physiopathologique d'une possible association entre insulinorésistance et hypertension artérielle essentielle ont été apportés par des études s'intéressant au métabolisme du glucose chez des individus normotendus jeunes ayant un parent hypertendu. Une première étude anglaise [39] a sélectionné des jeunes (18 à 32 ans) sujets normotendus (PA < 138/85 mmHg) et non obèses répondant à ces critères. La comparaison par le clamp hyperinsulinique avec un groupe apparié sur l'âge, l'activité physique, et le sexe, mais sans antécédents familiaux d'hypertension artérielle, montre qu'il existe une diminution de sensibilité à l'insuline dans le premier groupe. Mais ces résultats doivent être interprétés avec précaution car les pressions artérielles bien que normales sont significativement plus élevées en cas de contexte familial, tant pour la diastolique (76 contre 67 mmHg) que pour la systolique (117 contre 108 mmHg) et la différence statistique portant sur la sensibilité à l'insuline disparaît après ajustement sur la pression artérielle. Des auteurs scandinaves [40], qui ont obtenu des résultats comparables, rapportent dans leur observation une corrélation positive pour les deux groupes entre les index de sensibilité à l'insuline et la consommation maximale en oxygène (reflet des performances physiques). Même s'il n'est pas certain que ces sujets à risque deviennent eux-mêmes hypertendus, ces résultats peuvent suggérer que la diminution de sensibilité à l'insuline précède l'hypertension artérielle clinique. Mais l'existence d'une pression artérielle plus élevée peut également évoquer l'enchaînement inverse car une atténuation des effets de l'insuline secondaire aux modifications hémodynamiques de la microcirculation du muscle strié reste un mécanisme possible. Une étude japonaise [41] de méthode comparable, réalisée chez des sujets avec antécédents familiaux d'hypertension artérielle mais dont les pressions artérielles ne diffèrent pas du groupe témoin, confirme cette anomalie de sensibilité à l'insuline alors que la réponse insulinique à l'hyperglycémie provoquée par voie orale est normale. La sensibilité à l'insuline semblerait donc génétiquement modifiée bien avant l'apparition clinique de l'hypertension artérielle et la dissociation apparente des résultats selon les études pourrait s'expliquer par des différences de susceptibilité génétique.

Association insulinorésistance/ hypertension artérielle : mécanismes possibles

De nombreuses observations expérimentales et cliniques sont en faveur d'une participation physiopathologique de l'hyperinsulinémie à l'hypertension artérielle dans certains tableaux d'insulinorésistance comme l'obésité, le diabète non insulinodépendant et l'hypertension artérielle essentielle. Certaines propriétés biochimiques, physiologiques et pharmacologiques de l'insuline pourraient expliquer les effets presseurs qui lui sont attribués (tableau II). Parmi celles-ci figurent essentiellement : une prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et une augmentation de leur sensibilité à des agents vasoconstricteurs secondaire à une modification des échanges ioniques ; une action directe sur la réabsorption tubulaire du sodium et une stimulation du système sympathique.

Modification des échanges ioniques

L'insuline participe à la modulation de plusieurs échangeurs ioniques localisés sur la membrane plasmique des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle. L'ATPase Na+/K+ dépendante et l'ATPase calcium-dépendante sont inhibées par l'hormone, alors que l'échangeur Na+/H+ est stimulé. Ces effets conjugués en situation d'hyperinsulinémie provoquent une accumulation intracellulaire de calcium et de sodium responsable d'une hyperréactivité du muscle lisse vasculaire à des agents vasoconstricteurs comme l'angiotensine II et la noradrénaline [22, 42]. Pour De Fronzo [22], l'hyperactivité de l'échangeur Na+/H+ en hyperinsulinémie (en supposant que la sensibilité ne soit pas diminuée, ce qui reste à démontrer) pourrait contribuer en partie à l'augmentation des chiffres de pression artérielle des états d'insulinorésistance. Parallèlement à l'accumulation intracellulaire de sodium, la stimulation de cet échangeur entraîne également une alcalose intracellulaire qui est un facteur favorisant la synthèse protéique et la prolifération cellulaire. L'hyperactivité génétiquement déterminée de cet échangeur se traduirait, sur le plan phénotypique, par une hypertension artérielle en cas d'association à une hyperinsulinémie.

Réabsorption tubulaire du sodium

Le sodium échangeable de patients obèses ou diabétiques non insulinodépendants hypertendus est augmenté par rapport à des sujets sains. Chez ces patients, la réduction pondérale s'accompagne d'une diminution simultanée de l'insulinémie, de la natriurèse et des chiffres de pression artérielle, alors qu'une administration orale aiguë de glucides a pour effet d'entraîner une rétention sodée. Ces observations cliniques suggèrent une participation de l'insuline aux mécanismes tubulaires de sécrétion et de réabsorption hydrosodée [22].

Deux études se sont intéressées aux effets d'une hyperinsulinémie aiguë par clamp sur l'excrétion urinaire du sodium de sujets sains normotendus dont l'hyperglycémie provoquée par voie orale était normale et sans antécédents familiaux de diabète ou d'hypertension artérielle [43, 44]. Ces deux études montrent que l'excrétion urinaire du sodium diminue (jusqu'à 50 %) pour des insulinémies physiologiques correspondant à des valeurs postprandiales typiques (30-50 mU/l) et que cet effet est majoré pour des concentrations supraphysiologiques (345 et 798 mU/l). Les insulinémies capables d'exercer cet effet antinatriurétique correspondent également aux valeurs basales habituellement mesurées chez des sujets obèses. Mais une rétention sodée, une augmentation des volumes extracellulaires et une hypertension artérielle ne peuvent en découler que si la sensibilité aux effets antinatriurétiques de l'insuline est conservée, ce qui a été démontré dans l'obésité [45] mais reste à établir pour l'hypertension artérielle essentielle et le diabète non insulinodépendant. Chez le volontaire sain, parmi les différents mécanismes d'action possibles, l'hypothèse d'une stimulation du système rénine-angiotensine (l'angiotensine II stimule la réabsorption proximale du sodium) ou d'un effet stimulant de l'augmentation des catécholamines plasmatiques semble pouvoir être éliminée par la normalité des dosages d'aldostérone, de rénine et de noradrénaline. Enfin, cette diminution de la natriurèse est indépendante des variations du débit rénal et résulte avant tout d'une majoration de la réabsorption distale [22, 42].

Système nerveux sympathique

Des études animales et cliniques avaient déjà démontré l'existence d'une stimulation sympathique consécutive à une prise alimentaire. Chez l'homme, la réduction des apports glucidiques s'accompagne d'une baisse parallèle des taux plasmatiques de noradrénaline qui, à l'inverse, sont augmentés par la prise orale de boissons glucosées. Cette relation a donc fait proposer la possibilité d'une modulation du système nerveux sympathique par la glycémie et/ou l'insulinémie. Plusieurs études par clamp hyperinsulinique ont été réalisées chez le volontaire sain afin d'établir une relation entre insuline et tonus sympathique. Les dosages de noradrénaline plasmatique montrent une augmentation significative pour des insulinémies physiologiques (31 et 55 mU/l) ; cet effet biologique s'accompagne d'une augmentation également significative de la pression artérielle systolique (+ 3 mmHg) sans modification de la diastolique [46]. Ces propriétés de l'insuline que l'on pensait initialement limitées à des doses supraphysiologiques sont totalement indépendantes de la glycémie [47] et ont été confirmées au moyen d'enregistrements directs du tonus sympathique par microneurographie [48]. En fait, l'élévation du tonus sympathique s'accompagne également d'une vasodilatation en territoire musculaire de l'avant-bras, et l'effet résultant peut se traduire dans certaines études par une réduction significative (­ 4 mmHg) de la pression artérielle diastolique [48]. Le même protocole expérimental appliqué à un groupe de patients avec hypertension artérielle limite, définie par des chiffres de diastolique supérieurs à 90 mmHg à trois reprises, aboutit à des conclusions similaires [49]. À notre connaissance, les effets d'une administration aiguë d'insuline chez des patients hypertendus confirmés ou diabétiques non insulinodépendants n'ont pas encore été publiés : on peut imaginer que, dans ces deux pathologies, l'équilibre entre effet presseur sympathomimétique et effet vasodilatateur de l'insuline soit rompu au profit d'une réponse globale pressive.

En supposant qu'une perte de sensibilité périphérique à l'insuline, qu'elle soit génétique (hypertension artérielle, diabète non insulinodépendant) ou liée à l'environnement (obésité, vieillissement), soit l'anomalie initiale, la cellule b-pancréatique répond par une augmentation de sécrétion en insuline. L'hyperinsulinémie qui en découle pourrait stimuler le système sympathique et donc augmenter les chiffres de pression artérielle par différents mécanismes : réabsorption tubulaire du sodium, vasoconstriction périphérique et augmentation du débit cardiaque. De plus, cette activation sympathique auto-entretient l'insulinorésistance [22]. Il n'est pas nécessaire de considérer l'insulinorésistance comme l'événement initial pour admettre cette théorie : il se peut en effet qu'une hyperactivité sympathique centrale soit responsable de l'apparition simultanée d'une insulinorésistance et d'une hypertension artérielle [50].

Système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez le volontaire sain, des concentrations physiologiques d'insuline obtenues par clamp [44, 46] induisent une augmentation dose-dépendante significative de l'activité rénine plasmatique et des concentrations plasmatiques en angiotensine II sans modifier l'aldostéronémie. Ces effets ne semblent pas liés à des variations de volémie mais pourraient s'expliquer plutôt par la baisse de la kaliémie sous insuline comme le suggère la corrélation entre les variations de kaliémie et d'activité rénine plasmatique. L'absence d'effet apparent sur l'aldostérone peut s'expliquer par une inhibition de l'hormone secondaire à l'hypokaliémie.

Dans le diabète, l'évaluation du système rénine-angiotensine est rendue difficile par de multiples facteurs confondants comme la neuropathie, les complications microvasculaires, l'âge et la ration sodée. Néanmoins, la plupart des équipes travaillant sur ce thème n'accordent pas au système rénine-angiotensine un rôle clé dans le schéma physiopathologique reliant hyperinsulinémie et hypertension artérielle [42].

Dérèglement hypothalamo-hypophysaire

Une autre approche, qui ne reste pour l'instant qu'une théorie originale mais dont le mérite est d'être moins uniciste que les précédentes, a été proposée par Björntorp [51] sous la forme d'une hypothèse physiopathologique où hyperinsulinémie et hypertension artérielle seraient les manifestations d'un dysfonctionnement neuroendocrinien hypothalamo-hypophysaire. Ce tableau associerait des signes d'hyperactivité sympathique (augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, du débit cardiaque et de l'activité rénine plasmatique) à une activation de l'axe corticotrope (augmentation des taux de corticotrophin releasing factor (CRF), hypersensibilité à l'hormone corticotrophe (ACTH) et augmentation des taux de cortisol) et à une inhibition de l'axe gonadotrope. Au centre de ce tableau clinique et biologique que l'on avait cru exclusivement associé à l'obésité androïde figure maintenant le concept d'accumulation de graisse viscérale également décrit chez des sujets de poids normal.

En résumé, plusieurs mécanismes théoriques permettent d'établir un enchaînement ou un lien entre hyperinsulinémie et élévation de la pression artérielle. Mais aucun d'entre eux, en l'état actuel des connaissances, ne peut être formellement retenu avant que des études complémentaires ne soient réalisées chez des patients hypertendus.

Propriétés vasodilatatrices de l'insuline

L'insuline est douée de propriétés vasorelaxantes chez le sujet sain normotendu. Ce phénomène pourrait masquer l'action sympathomimétique et antinatriurétique de l'hormone et expliquer l'absence d'effets presseurs constatée par la plupart des expérimentateurs pour des concentrations physiologiques d'insuline. En revanche, l'apparition d'une insulinorésistance pourrait s'accompagner d'une atténuation de l'effet vasodilatateur et donc démasquer une réponse pressive.

Mécanisme vasodilatateur de l'insuline

Des mécanismes systémiques et locaux ont été évoqués et aucun d'entre eux n'a, pour l'instant, été formellement démontré. Les premiers ont été les plus étudiés : (1) la vasodilatation artérielle observée chez des sujets sains lors d'une administration intrahumérale d'insuline est inhibée par le propranolol, ce qui suggère un mécanisme bêta-stimulant [52] ; (2) sur préparation vasculaire isolée canine et humaine, l'insuline exerce une vasodilatation endothélium-dépendante [53] ; (3) la stimulation par l'insuline des ATPases Na+/K+ et calcium-dépendantes qui a pour conséquence de relaxer le muscle lisse vasculaire pourrait également contribuer à cet effet vasodilatateur ; (4) en augmentant la consommation en oxygène du muscle strié, l'insuline pourrait induire une vasodilatation métabolique.

Modification de la réponse vasculaire

Des études déjà mentionnées et réalisées chez le volontaire sain ont montré que l'administration aiguë d'insuline à des doses entraînant des concentrations physiologiques n'augmentait pas la pression artérielle en dépit d'une stimulation sympathique et d'une rétention sodée [44, 48]. Chez le chien normotendu, une administration prolongée d'insuline sur 7 à 28 jours n'a pas non plus augmenté la pression artérielle alors que, chez le rat, des augmentations significatives ont été observées après administration chronique et aiguë. Ces différences doivent bien évidemment faire évoquer une variabilité interespèce mais également la possibilité d'une insulinorésistance chez le rat [54].

Baron et al. ont mis en évidence une diminution de la réponse vasodilatatrice à l'insuline en territoire musculaire chez des sujets obèses et chez des patients diabétiques non insulinodépendants non hypertendus [55, 56]. Dans ces deux études, le protocole expérimental a consisté à établir par clamp hyperinsulinique une relation dose/effet en mesurant par thermodilution les variations de débit en territoire fémoral. Chez l'obèse, l'utilisation locale du glucose en insulinémie maximale est diminuée de 25 %, et la concentration en insuline nécessaire à l'obtention d'une réponse équivalente à 50 % de la réponse maximale observée (ED50) dans le groupe contrôle est 2,7 fois plus élevée. Lorsque les effets des différentes doses d'insuline sur le débit musculaire sont examinés, la courbe dose-réponse est décalée vers la droite avec un niveau de réponse maximale conservé et un rapport des ED50 de 3,6. L'obésité se caractérise donc, comme l'on pouvait s'y attendre, par une diminution de sensibilité aux effets de l'insuline sur le métabolisme du glucose et, de façon plus inattendue, par une atténuation de ses effets sur le débit sanguin musculaire. Cette étude a également mis en évidence une corrélation entre débit musculaire fémoral et utilisation globale du glucose pour les deux groupes étudiés ; ce qui peut suggérer un couplage étroit des deux phénomènes ou bien deux conséquences indépendantes d'un même phénomène. Chez le volontaire sain, l'augmentation de débit sous insuline pourrait rendre compte de près de 40 % de l'augmentation de l'extraction tissulaire du glucose. Une analyse cinétique détaillée réalisée en complément à cette étude montre que la réponse hémodynamique suit de près la réponse métabolique. Chez le patient diabétique non insulinodépendant normotendu non traité (hémoglobine glycosylée à 12,5 %), la diminution de sensibilité et de réponse constatée sur l'extraction tissulaire du glucose est majorée avec des rapports ED50 de 18. Contrairement à ce qui avait été constaté dans l'obésité, il existe dans le diabète non insulinodépendant une diminution de la réponse vasodilatatrice maximale à l'insuline qui reflète l'incapacité de l'hormone à augmenter le débit musculaire.

La réponse hémodynamique à l'administration d'insuline a également été testée par la même équipe sur un groupe de patients non obèses normotendus mais avec une répartition très large de pression artérielle moyenne (58 à 110 mmHg) : ce dernier paramètre est inversement corrélé à l'augmentation du débit musculaire et à l'utilisation du glucose [57]. L'insulinorésistance de sujets dont la pression artérielle moyenne est élevée pourrait s'expliquer en partie par une atténuation des effets vasodilatateurs de l'hormone.

L'hypothèse d'une révélation des effets presseurs de l'insuline par altération de la vasorelaxation, en cas d'insulinorésistance et de prédisposition génétique à l'hypertension artérielle, peut donc paraître séduisante mais il n'existe pas d'études analysant les effets d'une administration chronique d'insuline. Enfin, il faut savoir que l'administration aiguë d'insuline à des obèses normotendus [58] et hypertendus [59] ou à des sujets ayant une hypertension artérielle limite [49] n'a pas entraîné d'augmentation significative des chiffres de pression artérielle.

Études pharmacologiques

Une autre approche de cette possible relation entre insulinorésistance/hyperinsulinémie et hypertension artérielle consiste à rechercher si une action pharmacologique visant à améliorer la sensibilité à l'insuline et/ou de l'hyperinsulinémie exerce un effet favorable sur l'équilibre tensionnel.

La somatostatine inhibe l'insulinosécrétion, diminue les concentrations plasmatiques en insuline mais reste sans effet sur l'insulinorésistance. Dans un modèle expérimental de rats rendus insulinorésistants et hyperinsuliniques par un régime riche en fructose ou sucrose, la somatostatine prévient l'hyperinsulinémie et l'apparition d'une hypertension artérielle [60]. L'administration intraveineuse de ce peptide pendant huit heures à des patients obèses hypertendus a diminué la pression artérielle d'environ 14 mmHg lorsqu'il existait une hyperinsulinémie préalable [61]. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution car la somatostatine possède de nombreuses propriétés endocrinologiques : l'effet observé n'est donc pas nécessairement dû à la baisse de l'insulinémie.

Plusieurs agents capables d'augmenter la sensibilité à l'insuline ont également été étudiés. La metformine administrée pendant six semaines à des patients insulinorésistants et hypertendus aurait des effets bénéfiques sur la pression artérielle, mais l'absence de groupe témoin rend les résultats de cette étude difficilement acceptables [62]. Chez le rat spontanément hypertendu, l'administration de ce biguanide a entraîné une amélioration de la sensibilité à l'insuline et une réduction de la pression artérielle qui n'ont pas été observées dans le groupe témoin [63]. Des nouveaux antidiabétiques oraux, les dérivés thiazolidinediones dont certains représentants sont en cours d'évaluation clinique, sont capables de resensibiliser à certains effets de l'insuline [64]. L'un de leurs représentants, le CS-045 (ou troglitazone), stimule la natriurèse et diminue la pression artérielle systolique de façon dose-dépendante chez le rat obèse hypertendu de type Zucker après une semaine d'administration [65]. Une étude non contrôlée portant sur les effets du CS-045 chez des diabétiques non insulinodépendants avait déjà relevé, après six à douze semaines de traitement, une diminution de la glycémie, de l'insulinémie à jeun et du débit hépatique de glucose et une augmentation de sensibilité à l'insuline au clamp hyperinsulinique [66]. Plus récemment, la même équipe a testé les effets de cet agent en administration prolongée sur douze semaines chez 18 patients obèses non diabétiques en groupes parallèles (6 sous placebo, 12 sous traitement actif) : une augmentation de la sensibilité à l'insuline a été notée mais aucune comparaison des deux groupes avant la mise sous traitement ne figure dans l'analyse. Les effets favorables du CS-045 rapportés par les auteurs reposent sur des comparaisons intragroupes [67].

Mais, une fois de plus, ces résultats prometteurs ne signifient pas pour autant que les effets bénéfiques sur la pression artérielle observés avec des agents resensibilisants à l'insuline sont la conséquence directe d'une diminution de l'insulinorésistance. D'autres propriétés qui leur ont également été attribuées sont susceptibles de participer à un effet antihypertenseur indépendant d'une action sur l'insuline.

CONCLUSION

L'association entre insulinémie plasmatique et chiffres de pression artérielle proposée par certains épidémiologistes reste controversée et pourrait s'expliquer par un troisième facteur confondant tel que l'accumulation de graisse viscérale. Mais, parallèlement à la notion d'insulinorésistance qui repose sur la mesure de l'insulinémie plasmatique, la perte de sensibilité à l'insuline se définit par une réduction de la capacité de l'hormone à stimuler le captage périphérique du glucose dans les conditions expérimentales particulières du clamp hyperinsulinique. L'amplitude de cette anomalie varie de façon considérable au sein d'une même tranche d'âge, et sa définition exacte reste arbitraire. Néanmoins, cette technique d'investigation clinique est devenue la méthode de référence pour l'étude des différents mécanismes susceptibles de relier insuline et hypertension artérielle. Ces derniers sont nombreux, mais la démonstration du rôle physiopathologique de l'un ou plusieurs d'entre eux sous-entend une sensibilité conservée aux effets presseurs de l'hormone malgré une résistance à son action antihyperglycémiante. Parmi les différentes hypothèses pathogéniques, l'idée d'un déséquilibre entre les effets vasodilatateurs et sympathomimétiques de l'insuline mérite d'être développée. Jusqu'à présent, les outils pharmacologiques étaient peu nombreux, mais le développement de nouveaux agents, comme les thiazolidinediones capables de resensibiliser aux effets périphériques de l'insuline, devrait permettre d'étayer ces différentes hypothèses.