Réflexions sur le retard mental et le crétinisme de l’hypothyroïdie congénitale et de la carence des minéraux à l’état de traces

ARTICLE

Auteur(s) : El Hassane Sidibé

Centre médical Marc Sankalé, BP 5062, Fann Dakar, Sénégal

L’hypothyroïdie congénitale

Prévalence

La prévalence de la forme congénitale est liée à la cause qui peut être aggravée par l’environnement socio-économique (immigration) [18]. Ainsi, en zone non carencée en iode, l’incidence standard en Occident est de 1:4 500 naissances vivantes alors qu’en Israël, cette incidence est de 1:3 354 naissances vivantes. Dans ce même pays, pour des mères israéliennes, on observe une incidence de 1:4 717 naissances vivantes qui est plus faible qu’en cas de pères israéliens (incidence de 1:4 255 naissances vivantes). Cette incidence est élevée en cas de mères africaines : 1:2 950 ou de pères asiatiques : 1:2 941. Les pères asiatiques ou africains nés en Israël ont une incidence plus faible d’enfants affectés par l’hypothyroïdie congénitale comparativement aux parents nés dans leur propre continent d’origine [18].

En Afrique, l’hypothyroïdie congénitale n’est connue à l’état endémique que dans son expression grave qui est le crétinisme (tableau 1).

La prévalence observée est élevée en Afrique eu égard aux données de la littérature [28] mais sous-estimée du fait de la non-systématisation des méthodes de dépistage récentes (Dussault [29]).

Le dosage de la TSH est plus sensible que celui de la T4 [30].
Tableau 1 Prévalence du crétinisme.Table 1. Prevalence of cretinism.

Étiologie

La grande fréquence du crétinisme myxœdémateux au Zaïre a comme responsables à la fois la surcharge en thiocyanates et le déficit en sélénium [37, 38].

Le rôle du sélénium a en effet été évoqué [39]. Son déficit s’accompagne de celui de la glutathion peroxydase sérique et d’une toxicité lors de la stimulation de la thyroïde par la TSH [40]. Ce rôle du sélénium est si important que le déficit en peroxydase glutathion sélénodépendante en zone de carence iodée peut conduire à des attitudes opposées : protéger la population générale et le fœtus contre la carence en iode et les altérations du système nerveux et d’un autre côté favoriser le processus dégénératif de la glande thyroïde conduisant au crétinisme myxœdémateux [41, 42].

Cette double carence en iode et en sélénium en cas de supplémentation en sélénium peut aggraver l’hypothyroïdie en stimulant le métabolisme de la thyroxine par l’enzyme sélénodépendant type 1 iodothyronine 3’-déiodinase [43].

Il faut remarquer que la sédentarité fait que les Bantous vivant au village sont plus fréquemment goitreux que les Pygmées nomades (prévalence de goitre respectif de 42,9 % contre 9,4 %) [44].

Des goitrigènes naturels ajoutent leur rôle dans certains aliments : le lait, la cassave, le millet, les noix, des bactéries et des produits chimiques polluant l’eau [45]. Malgré d’éventuelles controverses, toute intervention devrait tenir compte de l’ensemble de ces facteurs [46]. Son efficacité pour prévenir non seulement tous les types de crétinisme mais aussi les goitres doit se faire à raison d’un besoin de 100 microgrammes/jour pour l’adolescent et l’adulte, de 60 à 100 microgrammes/jour pour l’enfant entre 1 et 10 ans d’âge, et de 35 à 40 microgrammes/jour pour les petits enfants de moins d’1 an.

Effets délétères : données africaines et controverses

Une étude récente du Burkina Faso (Zitenga) comptait 210 personnes (116 femmes, 94 hommes) dont 116 goitres, soit une prévalence de 55,2 %. L’évaluation du statut hormonal de ces sujets montrait que 41,4 % d’entre eux avaient une hypothyroïdie périphérique (TSH haute, T4L basse), 18,3 % avaient une hypothyroïdie périphérique compensée (TSH haute, T4L normale), 22,2 % avaient une thyroxine circulante basse avec une TSH normale et seulement 8,1 % étaient euthyroïdiens (TSH et T4L normales). Il restait un cas d’hyperthyroïdie biologique (T4L et TSH élevées) limite (thyroxinémie : 25,7 pmol/L) chez une fillette de 4 ans. Le seuil de prévalence de 10 % fixé par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) était largement dépassé [47].

Le taux de prévalence est proche des données observées dans la province de Bazenga [48] voisine. Par ailleurs, un taux de prévalence variant de 71 à 91 % a été observé dans la province de Gourma [49]. Un sondage aléatoire simple de trois villages d’un département montre que la prévalence goitreuse peut être variable d’un village à l’autre . Des variations de prévalence en zone de carence iodée ont souvent été observées comme dans l’île d’Idjwi [50] ou dans la province du Darfour au Soudan [51]. C’est dans ce contexte que le rôle des aliments goitrigènes a été soulevé, de même que celui du statut en sélénium dans l’étude des facteurs de répartition des crétinismes. D’après certains auteurs, des sujets atteints de crétinisme auraient dû être rencontrés quand la prévalence goitreuse est supérieure à 20 % [52, 53]. Il peut exister un biais de recrutement dans une étude comme celle de Guinée où les sujets crétins ne nous étaient pas présentés ou étaient morts [54]. D’autre part, seuls les signes du stade ultime de l’atteinte neurologique causée par la carence iodée (crétinisme neurologique ou myxœdémateux) sont facilement mis en évidence. L’évaluation d’une altération diffuse du niveau intellectuel de la population nécessiterait des outils trop spécifiques pour la plupart des études [55].

Expérience personnelle de la grossesse au cours de l’hypothyroïdie primaire

Pour l’ensemble de ces raisons évoquées et à l’occasion de l’observation de deux cas de grossesse chez deux femmes sénégalaises ayant une hypothyroïdie primaire,l’ontogenèse thyroïdienne est discutée .

Observations

Cas n° 1 (dossier 3 104)

À l’examen physique, le poids est de 54,5 kg pour 1,72 m, une pression artérielle à 12/8, un pouls à 76 battements/min et des muqueuses pâles. La peau est sèche et la queue des sourcils est absente. On palpe un goitre de consistance élastique, mobile sans caractère particulier prédominant à gauche. Les bruits du cœur sont assourdis.

Le bilan thyroïdien montre à la scintigraphie à l’iode 131 un goitre diffus homogène ; le taux radio-immunologique de la T4 totale est de 10,9 nmoles/L (N = 64-141), de la T3 totale à 0,67 nmoles/L (N = 1,2-3,4) ; la TSH immunoradiométrique est à plus de 64 mUl/L (N = 0,20-5,50), un traitement par hydrocortisone 20 mg/j et lévothyroxine 50 gammas/j est progressivement institué.

Dans l’évolution, le 22 novembre 1996, est reconnue une grossesse estimée à l’échographie à 21 semaines d’aménorrhée avec un placenta inséré bas et un liquide amniotique normal, la hauteur utérine étant à 16 cm. Du fait d’une mauvaise compliance, la patiente a pris une dose de 50 gammas de lévothyroxine jusqu’à la fin mars 1997 et elle accouche d’une fille vivante bien portante. Le 20 juin 1997, le contrôle hormonal montrait une TSH immunoradiométrique à 25 mUl/L témoignant d’une hypothyroïdie insuffisamment traitée (T3 : 2,9 nmoles/L et T4 12,5 nmoles/L).

Cas n° 2 (dossier n° 1 594)

En 1976, un goitre exophtalmique thyréotoxique traité par carbimazole a été opéré avec, à l’histologie, une hyperplasie fonctionnelle avec macrovésicule thyroïdienne. En 1981, en l’absence de tout traitement, la patiente constate une chute des cheveux et des sourcils, une prise de poids progressive, une macroglossie, une raucité de la voix, une hypoacousie bilatérale, une asthénie intense, une constipation opiniâtre. Dans le même temps, une grossesse est menée à terme, avec naissance d’un enfant hydrocéphale amenant la patiente dans notre service. À l’examen, le poids est de 94,500 kg pour 1,70 m, le pouls à 56/min, la pression artérielle à 12/8 chez une patiente ayant une cicatrice de cervicotomie, apathique, anémique, aux aires de pilosité glabres et les jambes augmentées de volume en poteau et ne prenant pas le godet.

Les explorations montrent une anémie à 9 g/L, un volume globulaire moyen à 112 microns cubes, une hypercholestérolémie à 3,46 g/L, à l’électrocardiogramme un bas voltage diffus et des troubles de la repolarisation diffus et concordants. En radio-immunologie, la T3 totale est de 0,l g/L (N = 1,2-3,4), T4 totale à 0,8 μg pour 100 mL (N = 64-141), une TSH immunoradiométrique à 43,2 μUI/L (N = 0,2-3,5) justifiant un traitement substitutif thyroïdien (lévothyroxine 175 gammas/j) en même temps que celui d’une maladie de Biermer (moelle hyperplasique, érythroblastique avec asynchronisme de maturation et de nombreux mégaloblastes) par vitamine B 12 parentérale 1 000 gammas/mois. Sous ce traitement survient une grossesse en 1991 avec accouchement, le 17 avril 1992, d’un garçon de 2,900 kg vivant (avec notion d’aspiration bronchique) sans malformation. Le 4 novembre 1994 est apparu un vitiligo floride et au contrôle la TSH était à 1,41 μUI/mL (N = 0,2-3,5), la T3 à 0,95 μg/mL (N = 1,2-3,4), la T4 à 13 8,5 μg/100 ml (N = 64-141) et taux de vitamine B 12 à 176 pmol (N = 160-420).

La première patiente a une hypothyroïdie primaire avec goitre apparemment insuffisamment traitée au cours de laquelle une grossesse à terme a donné naissance à un enfant vivant bien portant. Chez la seconde patiente, l’hypothyroïdie postopératoire en dehors de tout traitement a abouti après la grossesse à la naissance d’un enfant hydrocéphale puis à la seconde grossesse sous traitement optimal, à la naissance d’un enfant vivant bien portant [66]. L’étiologie cosmopolite auto-immune paraît certainement en cause chez nos deux patientes (thyroïdite d’Hashimoto chez la première patiente ; chez la deuxième patiente, caractère iatrogène associé à l’auto-immunité aggravée par la maladie de Biermer et le vitiligo). Cependant, l’auto-immunité n’est pas une cause fréquente d’hypothyroïdie congénitale [67] même si les IgG sont dirigées contre les récepteurs de TSH dans les thyréopathies auto-immunes [68] comme c’est le cas dans le myxœdème primitif et la maladie d’Hashimoto maternels [69]. Cette hypothyroïdie congénitale est du reste transitoire [70]. Dans une grande série d’hypothyroïdie congénitale de 166 cas détectés parmi 570 000 nouveau-nés, 2 cas étaient dus à des anticorps antithyroïdiens maternels [71, 72]. Des méthodes de prédiction sont envisageables mais coûteuses (taux de plus de 300 unités/mL de thyroxin binding inhibiting immunoglobuline et de plus 300 de thyroïd stimulating binding antibodies, méthodes radio-réceptrices et bloquantes de la stimulation biologique de la thyroïde) ont fait l’objet d’étude [73, 74].

Une série de 9 femmes hypothyroïdiennes durant 11 grossesses a été menée. Elles avaient une thyroxinémie à 2,5 μg/dL, une triiodothyronine à 82 ng/dL, une TSH à 105 μUI/mL en moyenne (parmi les patientes on note 4 hypothyroïdies iatrogènes, 3 thyroïdectomies, une radiothérapie à l’iode 131, 2 thyroïdites d’Hashimoto, 3 hypothyroïdies primaires idiopathiques). Sept de ces patientes se sont présentées après la 24^e semaine de gestation sans traitement. Un prématuré a été diagnostiqué chez la seule femme ayant fait une prééclampsie, un autre enfant avait un syndrome de Down et un déficit de l’Ostium primum (mère âgée de 41 ans). Les 9 enfants restant avaient une fonction thyroïdienne normale, un développement somatique sans particularité en l’absence de toute anomalie placentaire [75]. Expérimentalement, les hormones thyroïdiennes ont des effets sur la peau et l’os durant le troisième trimestre de gestation alors que les effets sur le cœur les poumons, le rein et le foie paraissent être retardés jusqu’aux premières semaines de la vie postnatale [76]. Dans le cas de la grossesse chez l’hypothyroïdienne, l’explication des résultats normaux tiendrait au fait que l’ontogenèse de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien du fœtus serait indépendante de la mère.

La TRH placentaire, immunoradioactive et caractérisée chromatographiquement comme similaire de la TRH synthétique et active biologiquement a été mise en évidence [77-80]. Une régulation du gène de la TRH placentaire dans sa transcription similaire à la TRH hypothalamique. L’hormone gonadotropique chorionique a une activité thyrotrophique très faible [81]. En réalité, de nos jours, il a été démontré un transfert de T4 et de T3 matemo-fœtal précocement (taux de 0,5 à 2 nmoles/L) entre la sixième et la quatrième semaine de gestation avant l’installation de la fonction thyroïdienne fœtale [82]. Ainsi, à terme, les taux sériques des fœtus athyroïdes varient entre 30 et 70 nmoles/L [83]. Les prématurés de 26 à 28 semaines de gestation ont une réponse à la TRH exogène, une augmentation des concentrations plasmatiques de thyrotropine similaire à celles de l’adulte [84, 85].

En fait, le fœtus progresse d’un état à la fois hypothyroïdien, primaire (thyroïdien) et tertiaire (hypothalamique) en passant par un état d’hypothyroïdie tertiaire fruste durant les semaines finales in utero. L’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien est entièrement mature après deux mois de vie extra-utérine. Le catabolisme des hormones thyroïdiennes suit un procédé de monodésiodisation [86] par des iodothyronines désiodases [87] (type I du foie et du rein active sur l’anneau externe de la T4 et l’anneau interne de la T3 ; type II du cerveau et du foie active sur l’anneau externe avec substrat préférentiel la T4 ; type III du placenta et du cerveau active sur l’anneau externe de la T3 comme substrat préférentiel. Ces deux derniers étant insensibles au propylthio-uracile) [88]. C’est cet équilibre entre les processus des désiodases qui détermine la disponibilité de la T3 et dès lors de l’action des hormones thyroïdiennes [89-91]. Le site d’action intranucléaire de la T3 à travers des récepteurs C-erb-A alpha 1 n’exclut pas une régulation de l’activité mitochondriale [92-99]. Un rôle important des hormones thyroïdiennes maternelles n’est cependant pas exclu dans le développement du fœtus comme on l’observe en cas de déficit en Pit-1 maternel [100].

En définitive, nos trois grossesses évolutives compliquant une hypothyroïdie primaire chez deux femmes concernent une association d’apparence rarement décrite : contrairement à ce qui est considéré comme bien établi en cas de carence iodée (mauvais pronostic fœtal), la relation entre l’hypothyroïdie primaire maternelle et l’ontogenèse fœtale fait évoquer une grande indépendance du développement de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdienne.

Le métabolisme des hormones thyroïdiennes chez le fœtus comporte un rôle prépondérant dévolu à la désiodase III largement présente dans le placenta selon les connaissances actuelles. La maturation des récepteurs nucléaires sièges de l’action de la T3 est encore l’objet d’investigations même si certains auteurs reconnaissent déjà une action thyroïdienne dans le site des organelles de la mitochondrie.

Aspects des autres éléments à l’état de traces

Le zinc

Le cuivre

Le sélénium

Des taux faibles de sélénium chez les patients qui ont eu un infarctus myocardique ont été rapportés et en Finlande des concentrations bien que réduites de sélénium ont été montrés en rapport avec la mortalité cardiovasculaire et la maladie coronarienne. Une chute modérée du taux de sélénium a été rapportée dans les affections du tractus gastro-intestinal, particulièrement la maladie cardiaque et la colite ulcéreuse. Le sélénium a une fonction immunitaire. Chez les nouveau-nés, le taux de sélénium et aux environs de la moitié des taux moyens de l’adulte. Du fait d’un taux de sélénium réduit chez les patients ayant une affection maligne, il pourrait exister une relation entre minéraux à l’état de trace et cancer.
Tableau 4 Signes cliniques du déficit en sélénium.Table 4. Clinical signs of selenium deficiency.

Le fluor

Le manganèse, le chrome, le vanadium et la silice

Le chrome dans son métabolisme apparaît comme un micronutriment essentiel nécessaire pour maintenir le taux maximal de la glycémie. La consommation alimentaire quotidienne recommandée est de 50 à 200 mg et le taux normal dans le sérum est de 0,5 à 9,0 mg par litre. Le chrome est présent dans la viande et les graisses. Le déficit de chrome est caractérisé par une intolérance au glucagon, une encéphalopathie et une neuropathie. Du fait de l’altération de l’activité de l’insuline, les patients peuvent développer une hyperglycémie avec un coma hyperosmolaire non cétosique ; le déficit en chrome peut donner des états de confusion ressemblant à l’encéphalopathie avec ataxie et neuropathie périphérique. Une association suggérée entre le déficit en chrome et la maladie des artères coronaires est possible.

Le vanadium est d’analyse difficile. Le contenu de l’organisme est d’environ 100 mg ; le taux sanguin est très bas : 0,005 à 8,4 μmol par litre. Le vanadium déprime les taux de cholestérol plasmatique, le Na⁺, K⁺ ATPase, la myosine, le Ca²⁺ ATPase, l’adénylate kinase est la phosphofructokinase, et stimule l’adénylcyclase. Le déficit en vanadium a été reconnu comme jouant un rôle dans l’œdème nutritionnel.

La silice est trouvée à de hautes concentrations dans les tendons, l’acorte et les tissus oculaires. Il est nécessaire pour les mammifères dans leur croissance osseuse et la calcification. Chez l’animal, le silice paraît inhiber le développement de l’athérome. L’inhalation chronique de silice sous forme de dioxyde de silice produit une affection pulmonaire.

Conclusion

Même l’épidémiologie hospitalière fait défaut. De plus, l’incongruité de la physiopathologie du crétinisme neurologique d’un côté, myxœdémateux d’un autre, sans explication satisfaisante au plan expérimental, manque ainsi de support. De nouvelles hypothèses physiopathologiques doivent être avancées quand on sait que la thyroïde fœtale a un développement embryonnaire indépendant de la thyroïde maternelle. Il n’est pas alors exclu que la cause du crétinisme soit en rapport avec une embryopathie s’observant dans les pays réputés autosuffisants en iode. Un auteur comme Boyages a rapporté la notion d’auto-immunité dans le cas de crétinisme. Ce mécanisme le mieux documenté a un continuum à travers tous les âges (embryonnaire, fœtal, infantile, adolescence, adulte, ménopause) avec un substratum anatomique atrophique ou lymphomateux hypertrophique (Hashimoto dès 1911, Bastenie 1937, Roitt, Doniach, Witebsky, Rose 1955 et Volpe).

Du reste, l’imagerie aux ultrasons montre que les nodules thyroïdiens infracliniques ou de toutes tailles existent dans une large proportion de la population générale même dans les pays développés avec une pathogenèse sans rapport évident avec la ration iodée laissant à redessiner l’endémicité du nodule ou du goitre thyroïdien dans le monde.

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