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Médecine de la Reproduction

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Menaces chimiques sur la reproduction masculine Volume 15, numéro 1, Janvier-Février-Mars 2013

mte. 2013.0441

Auteur(s) : Louis Bujan bujan.l@chu-toulouse.fr

CHU de Toulouse, hôpital Paule-de-Viguier, UPS, Groupe de recherche en fertilité humaine (EA 3694, Human Fertility Research Group) et CECOS, Groupe d’activité médecine de la reproduction, université de Toulouse, 330, avenue de Grande-Bretagne, 31059 Toulouse cedex 09, France

Tirés à part : L. Bujan

L’année 2012 est celle du cinquantième anniversaire de la publication de l’ouvrage Le Printemps silencieux de Rachel Carson [1]. Dans son ouvrage, la biologiste américaine affirmait que pour la première fois tous les êtres humains étaient en contact avec des produits toxiques de leur conception jusqu’à leur mort et posait la question de la nocivité des pesticides pour la santé animale et humaine. Cette publication a été probablement à l’origine de l’interdiction du dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), et surtout, à la prise de conscience du public sur les problèmes de l’environnement et la santé et à la naissance de l’écologie. Dans son ouvrage, étaient évoqués des troubles de la reproduction chez les oiseaux. Cinquante ans après, la question du risque environnemental, notamment chimique, pour la reproduction masculine est-elle d’actualité chez l’homme ? Quelles sont les études qui permettent d’y répondre ? Y a-t-il un risque pour la reproduction de l’espèce humaine ? Le présent article essaiera de répondre à ces questions et abordera des pistes de réflexion pour l’avenir.

Une atteinte de la production de spermatozoïdes chez l’homme

La question de la diminution de la production de spermatozoïdes avait été évoquée dans les années 1970 [2] mais c’est en 1992, qu’une méta-analyse [3] basée sur l’étude de 61 publications parues entre 1938 et 1990, montrant une diminution de la production de spermatozoïdes de 1 % environ par an durant la période de l’étude, a provoqué un débat dans la communauté scientifique et la société. La reproduction masculine était-elle en train de se dégrader et, si oui, quelles en étaient les raisons ? Ce travail regroupant les travaux effectués chez l’homme ne souffrant pas d’infertilité portait sur 15 000 hommes en bonne santé féconds ou non. La concentration moyenne des spermatozoïdes chutait de 133 millions/mL dans les années 1930 à 66 millions dans les années 1980-1990. Bien entendu, ces résultats furent grandement discutés en raison de l’hétérogénéité des populations étudiées (sélection des sujets) dans les différentes publications, l’hétérogénéité géographique, les différences dans les méthodes de mesure employées et dans le traitement des données. Une seconde méta-analyse, rajoutant 40 publications supplémentaires, prenant en compte l’origine géographique, vint ensuite conforter l’étude de Carlsen et al. en montrant une baisse de la production de spermatozoïdes entre les années 1940 et 1990 de 170 millions/mL à moins de 60 millions/mL en Europe mais également aux États-Unis quoique de moindre intensité (années 1930 à 1996 : 110 à 60 millions/mL) [4].

L’interprétation des résultats était toujours l’objet de discussion tant le caractère propre de la méta-analyse limitait la validité en raison des nombreuses questions déjà évoquées. Par ailleurs, si une tendance était observée, il était évident qu’il ne pouvait y avoir de conclusion globale sur un réel déclin [5].

En France, plusieurs études ont été à ce jour menées. L’étude princeps dans notre pays est celle d’Auger et al. qui, étant très sceptiques suite à la publication de Carlsen et al., décident d’analyser les données des candidats au don de sperme depuis l’existence du CECOS Bicêtre (1973) jusqu’à 1992 [6]. L’avantage de ce travail est de porter sur une population d’hommes féconds dont les modalités de recrutement et les méthodes d’analyses n’ont pas changé durant la période considérée. L’analyse des caractéristiques spermatiques du premier éjaculat de ces hommes candidats au don de sperme montre une baisse significative de la concentration moyenne de spermatozoïdes de 89 millions/mL en 1973 à 60 millions/mL en 1992 soit 2,1 % par an. Non seulement ce travail montrait une baisse quantitative de la production mais il mettait en évidence une baisse qualitative : le pourcentage de spermatozoïdes diminuait de 0,6 % par an, alors que le pourcentage de spermatozoïdes de morphologie normale baissait de 0,5 % par an. Par ailleurs, ce travail mettait en évidence un effet cohorte de naissance : plus les hommes étaient nés récemment, plus faible était la qualité de la spermatogenèse (un homme âgé de 30 ans aurait une concentration de 102 millions s’il est né en 1945 contre 51 millions s’il est né en 1962). Une baisse de la production était constatée allant dans le même sens que les résultats des deux méta-analyses. L’étude menée à Toulouse allait montrer que cette tendance n’était pas universelle et que la question de différences régionales devait être posée [7]. Réalisée au CECOS de Toulouse, sur un effectif moins important de sujets, elle avait pour avantage d’utiliser le même type de population que celle d’Auger et al. ainsi que la même méthodologie d’analyses. Durant la période étudiée, 1977-1992, il n’était pas observé de baisse significative de la concentration de spermatozoïdes. Toutefois, fait surprenant, la concentration de spermatozoïdes sur l’ensemble de la période d’étude était plus basse à Toulouse (83 ± 68 × 106/mL) qu’à Paris (98 ± 73 × 106/mL). La notion de différences régionales était par la suite confortée par l’étude des caractéristiques spermatiques effectuée au sein de huit CECOS chez, toujours, les hommes candidats au don de sperme [8]. Cette étude a inclus 4 710 hommes féconds, en bonne santé, candidats au don de sperme. L’analyse multivariée prenant en compte l’âge de l’homme, le délai d’abstinence mettait en évidence globalement une baisse du volume de l’éjaculat, de la production de spermatozoïdes (concentration par millilitre ou numération par éjaculat), mais surtout des différences régionales sur le territoire français. Comparé aux caractéristiques du sperme des donneurs de Paris (pris comme centre de référence), le volume de sperme était significativement plus élevé en Basse-Normandie (4,3 ± 1,8 mL), et plus bas, en Midi-Pyrénées (3,2 ± 1,7 mL), alors que la numération totale de spermatozoïdes dans l’éjaculat était plus haute dans le Nord (398 ± 376 × 106) et plus basse dans le Sud-Ouest (259 ± 183 × 106). Plus récemment, deux autres études ont été menées toujours sur le territoire français. Le CECOS de Tours a analysé les caractéristiques du sperme de 1 114 candidats au don de sperme entre 1976 et 2009 [9]. Durant la période de 34 ans de l’étude, une baisse du nombre de spermatozoïdes de 443 à 300 millions par éjaculat a été notée (- 25 % sur 34 ans). De plus, des diminutions qualitatives ont été mises en évidence : le pourcentage de spermatozoïdes mobiles chutait de 64 à 44 % et le pourcentage de spermatozoïdes vivants de 88 à 80 %. Enfin des modifications de certaines constantes de la morphologie des spermatozoïdes furent notées mais il convient d’être prudent dans leur interprétation, tant il est vrai que la lecture de ces paramètres varie en fonction de l’entraînement des opérateurs, de leur formation et de la mise en place des contrôles de qualité. L’ensemble de ces études ont intéressé le même type de population, i.e. les candidats au don de sperme, hommes féconds en bonne santé. Plus récemment, une étude fut menée dans un autre type de population : 10 932 hommes consultant pour infécondité de couple dans un même laboratoire entre 1988 et 2007 [10]. Une baisse séculaire de la concentration de spermatozoïdes de 74,1 × 106/mL à 57,1 × 106/mL (- 1,5 %/an), de la numération de spermatozoïdes par éjaculat 232 × 106 à 166 × 106 (- 1,6 %/an), de la mobilité des spermatozoïdes (mobilité a + b + c : - 0,4 %/an), du pourcentage de spermatozoïdes morphologiquement normaux (- 0,4 %/an) ont été mis en évidence. Comme les hommes consultaient pour infécondité de couple, de nombreux biais peuvent être discutés. Cependant, les auteurs refaisant l’analyse pour le groupe d’hommes dont la numération de spermatozoïdes par éjaculat était supérieure à 40 millions/mL (numération normale selon l’OMS) trouvent la même tendance de baisse séculaire.

Depuis la parution de la méta-analyse de Carlsen, de nombreuses études ont été menées de par le monde pour étudier l’évolution des caractéristiques du sperme dans l’espèce humaine. Le lecteur intéressé pourra se référer à l’article de Bujan et Auger dans un récent numéro du BEH [11]. Actuellement, sur 33 études publiées, 17 vont témoigner d’une baisse séculaire de la production de spermatozoïdes [6, 9, 10, 12-26] alors que quatre montrent une augmentation [26-29] et 12 une stabilité de la production de spermatozoïdes [7, 30-40]. Très récemment, Jorgensen et al. [26] retrouvent dans une population de 4 867 conscrits (âge 18-19 ans) recrutés entre 1996 et 2010 à Copenhague des paramètres du sperme inférieurs à ceux retrouvés dans une étude ancienne (1939-1943) d’hommes consultant pour infécondité ou à ceux d’hommes partenaires de femmes enceintes. Néanmoins, ils retrouvent une discrète augmentation significative de la production de spermatozoïdes et du volume du sperme durant la période 2006-2010 comparée à celle de 1996-2000.

Bien entendu, il est difficile de proposer une comparaison de ces études en raison des différences dans le type de sujets inclus ainsi que leur nombre, dans les périodes d’études, dans l’analyse statistique et notamment la prise en compte de paramètres connus pour influencer la concentration de spermatozoïdes. Quoi qu’il en soit, elles montrent que la baisse universelle des caractéristiques du sperme n’existe point et qu’il pourrait exister des différences régionales.

Ces différences régionales sont particulièrement mises en évidence dans des études spécifiques. Au-delà de l’étude rétrospective citée ci-dessus montrant des différences régionales en France au sein des CECOS, une étude prospective menée en Europe [41] illustre particulièrement bien ces différences. Cette étude concernant des populations d’hommes recrutés sur le fait qu’ils étaient partenaires de femmes enceintes, dans des centres utilisant les mêmes méthodes standardisées d’analyse du sperme, avec un contrôle de qualité interne à l’étude, a été menée dans quatre villes européennes : Turku en Finlande, Édimbourg au Royaume-Uni, Paris en France et Copenhague au Danemark. Prenant en compte les co-variables susceptibles de modifier les paramètres spermatiques, l’étude a mis en évidence de nettes différences régionales des paramètres du sperme de l’homme fécond. Le nombre de spermatozoïdes était le plus faible à Copenhague et le plus élevé à Turku, la mobilité des spermatozoïdes était la plus faible à Paris. Une dizaine d’études recherchant des différences régionales ont été publiées à ce jour et ont mis pour la plupart des différences dans certains paramètres du sperme [42].

Au total, l’hypothèse d’une diminution séculaire du sperme, chez l’homme, présente globalement dans le monde doit être abandonnée. Cependant, l’ensemble des travaux montre l’existence de variations régionales des caractéristiques du sperme mais également de leur évolution dans le temps. Ces résultats posent, bien entendu, la question de l’origine de ces variations régionales et séculaires et la piste environnementale doit être considérée.

Une atteinte de l’appareil génital de l’homme

Le cancer du testicule est un cancer de l’homme jeune, en général entre 18 et 45 ans, pour lequel, parmi les étiologies, une cause précoce, voire durant la vie in utero, a été évoquée, notamment par la mise en évidence de carcinoma in situ (CIS) [43]. Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation temporelle de la fréquence du cancer du testicule avec pour certaines un effet cohorte de naissance [44-50]. Par ailleurs, la fréquence du cancer du testicule présente des variations régionales, tous les pays ne témoignant pas de la même fréquence ni de la même évolution de celle-ci dans le temps. En Europe, la Finlande semble avoir un taux bas de cancer du testicule alors que la Danemark a une fréquence élevée. Pour M. Joffe, l’augmentation de la fréquence du cancer du testicule a débuté dans certains pays dès le début du xxe siècle et non pas au milieu du xxe siècle [51]. Si l’existence de cas de cancer dans la famille peut apparaître comme un facteur de risque du cancer du testicule [52], et si des cas familiaux de cancer du testicule ont pu être rapportés, il semble toutefois probable que l’évolution rapide de la fréquence soit à mettre en rapport avec l’environnement plutôt qu’avec des modifications génétiques.

Les fréquences des anomalies du tractus génital comme l’hypospadias ou la cryptorchidie ont également été étudiées. Une augmentation de leur fréquence a pu être rapportée [53] mais l’absence de standardisation du dépistage de ces affections qui peuvent avoir des expressions cliniques particulières rend difficile l’interprétation des faits constatés.

Les observations dans la faune sauvage sont-elles contributives ?

L’ouvrage de Rachel Carson, dès 1962, attirait l’attention sur les atteintes de la fonction de reproduction et les éventuels liens avec l’exposition aux pesticides [1]. Dans les années 1980, Theo Colborn travaillant sur les grands lacs américains montrait que des produits chimiques persistants incorporaient la chaîne alimentaire de la faune et avaient pour conséquence des atteintes de la fonction de reproduction [54]. Le terme endocrine disruption surgit lors de la Wingspread conférence qu’elle organisa en 1991 dans le Wisconsin, États-Unis. Depuis 50 ans, de nombreux travaux ont montré que des substances d’origine humaine pouvaient, de par leur propriété, perturber les systèmes endocriniens et éventuellement la fonction de reproduction chez plusieurs espèces animales des invertébrés à l’homme [55].

Quelques exemples sont évocateurs de l’atteinte de la fonction de reproduction. La contamination d’un lac de Floride par des pesticides a particulièrement illustré l’effet de substances chimiques sur la fonction de reproduction chez l’animal. Comparant les alligators du lac Apopka contaminé par des pesticides à ceux d’un lac non contaminé, Guillette et al. montrent des altérations importantes de la fonction de reproduction chez les animaux exposés [56, 57]. La panthère mâle de Floride présente une fonction de reproduction altérée, avec un taux de cryptorchidie important, des caractéristiques du sperme diminuées, les auteurs évoquant une origine environnementale en raison de la présence de contaminants [58]. Une étude réalisée chez les cerfs dans l’archipel de Kodiak en Alaska a mis en évidence une fréquence très élevée de cryptorchidie, une altération de la spermatogenèse et des cellules faisant évoquer un CIS au sein de testicules cryptorchides ainsi qu’une anomalie des bois du cerf, les auteurs évoquant principalement une exposition environnementale des mères à des molécules mimant les estrogènes [59].

Plus récemment dans notre pays, en Guadeloupe, une étude a mis en évidence une diminution de la testostérone et une diminution du poids des testicules rapporté au poids de l’animal chez les rats vivant dans une plantation de bananes, exposés aux pesticides, comparés aux rats non exposés [60]. Cette étude était menée en parallèle d’une étude chez les hommes exposés dont la comparaison avec des hommes non exposés n’a pas mis en évidence de différence dans les caractéristiques spermiologiques et hormonales entre les deux groupes. Ces résultats différents entre l’homme et le rat montraient que le rat, utilisé comme espèce sentinelle, semblait plus sensible que l’homme bien que la question de la différence d’intensité de l’exposition entre les deux espèces reste posée.

Au total, ces exemples d’études de la faune ont montré que les perturbateurs endocriniens pouvaient avoir des effets chez plusieurs espèces animales. Les futurs travaux doivent prendre en compte la complexité des interactions entre environnement et fonction de reproduction en s’intéressant particulièrement aux diverses expositions, aux périodes vulnérables du développement ainsi qu’au dépistage précis des conséquences et à l’approfondissement des mécanismes d’action.

Le syndrome de dysgénésie testiculaire : une explication physiopathologique séduisante mais discutée

Prenant en compte la possible association entre les altérations de la spermatogenèse et les anomalies de la mise en place de l’appareil génital masculin ainsi que le cancer du testicule, Skakkebaek et al. [61] émettent l’hypothèse du syndrome de dysgénésie testiculaire (testicular dysgenesis syndrome [TDS]) ayant comme origine une modification de la programmation embryonnaire du développement gonadique. Cette hypothèse se base sur les travaux sur l’origine fœtale du cancer du testicule [43], sur l’origine intra-utérine de la cryptorchidie et l’hypospadias, sur les déterminants fœtaux de la spermatogenèse [62]. Les études épidémiologiques abondaient cette hypothèse en montrant des relations entre ces différentes pathologies. Par exemple, en Europe, la Finlande apparaissait comme le pays ayant la plus forte concentration de spermatozoïdes mais le plus bas taux de cancer du testicule alors que le Danemark présentait la plus basse production de spermatozoïdes et une fréquence élevée de cancer du testicule, de cryptorchidie et d’hypospadias. Par ailleurs, la cryptorchidie est un facteur de risque connu du cancer du testicule et la fréquence du cancer du testicule est plus élevée chez les hommes ayant des troubles de la spermatogenèse [63].

L’origine intra-utérine d’atteintes de la fonction de reproduction était grandement évoquée et, eu égard à la chronologie du développement fœtal et particulièrement de la mise en place de la gonade et des voies génitales, des périodes critiques, durant lesquelles des expositions à des facteurs environnementaux comme, par exemple, des perturbateurs endocriniens pourraient avoir des conséquences durant la vie adulte, furent proposées [62]. Cette hypothèse s’appuyait également sur des travaux expérimentaux chez l’animal.

Le syndrome de dysgénésie testiculaire a été abondamment évoqué dans la littérature pour expliquer tant chez l’animal que chez l’homme l’atteinte de la fonction de reproduction. Cependant, les atteintes de la spermatogenèse ne sont pas toutes d’origine fœtale, de nombreux exemples démontrant une atteinte chez l’adulte, et la question se pose de ne point limiter les effets des perturbateurs endocriniens à la vie fœtale et aux cellules germinales [64].

L’exposition peut être permanente chez l’homme ou se situer à des périodes particulièrement sensibles (figure 1).

Récemment Akre et Richiardi dans une analyse critique remettent en cause le TDS [65]. Leur analyse des études épidémiologiques à la recherche de liens entre les composantes du TDS (cancer du testicule, cryptorchidie, hypospadias, spermatogenèse altérée) montre que ces relations ne sont pas suffisamment fortes pour considérer que ces pathologies appartiennent à un même syndrome répondant à une cause unique. Par ailleurs, ils soulignent que considérer une cause unique pour ces pathologies peut être contreproductif pour la recherche des causes sinon des facteurs de risques de ces pathologies.

Enfin dans un papier intitulé « Qu’est-il arrivé à la fertilité humaine ? », M. Joffe propose une hypothèse alternative [51]. L’environnement induit des atteintes, pouvant être minimes, du génome des cellules germinales qui s’amplifiant au cours des générations auront des conséquences phénotypiques. De nombreux facteurs peuvent entraîner des modifications du génome des spermatozoïdes comme, par exemple, le tabac avec la formation d’adduits [66, 67] transmissibles à l’embryon [68, 69], l’exposition au styrène [70] ou aux phtalates [71] induisant une fragmentation de l’ADN du spermatozoïde. Nous avons montré récemment qu’une augmentation modérée de la température testiculo-épididymaire (compatible avec certaines expositions à la chaleur) avait un effet drastique sur la qualité de la chromatine du spermatozoïde [72], une situation proche étant retrouvée lors d’une hyperthermie corporelle [73, 74]. Quelles seront les conséquences de ces modifications du génome/ épigénome du spermatozoïde pour les générations suivantes ?

Risque chimique et fonction de reproduction : quelques exemples historiques

Plusieurs exemples historiques permettent d’éclairer les liens entre environnement, notamment le risque chimique et la reproduction masculine.

L’histoire du dibromochloropropane (DBCP) et non DCBCP est relativement démonstrative des conséquences d’une exposition chez l’adulte. Le DBCP est un pesticide qui a été largement utilisé. Les travailleurs, dans l’usine de fabrication, remarquant qu’ils avaient des soucis pour devenir pères furent à l’origine d’études de la spermatogenèse. Les hommes exposés avaient une fréquence augmentée d’azoospermie et d’oligopsermie avec pour les azoospermes une élévation de la FSH témoignant de l’atteinte importante de la spermatogenèse [75, 76] avec une absence de récupération de spermatozoïdes pour certains [77, 78]. Une étude plus large confirma l’atteinte importante de la production de sperme et de la fertilité chez les hommes exposés lors de l’utilisation de ce pesticide [79]. Ces atteintes de la fertilité furent à l’origine de l’interdiction du DBCP, en 1979, dans les pays développés, ce produit restant utilisé durant encore de nombreuses années dans certains pays en développement. Par ailleurs, il est important de noter que sa toxicité pour le testicule était connue chez l’animal, dès 1961.

La saga du distilbène (diéthylstilbestrol [DES]) est également riche d’enseignements. Ce médicament fut largement utilisé pour la prévention des fausse couche spontanée (FCS) dans les années 50-70 alors qu’une étude rigoureuse avait démontré son inefficacité dans la prévention des FCS [80]. En 1970, l’apparition de cancers du vagin sur les petites filles dont la mère a été exposée au DES [81] attire l’attention et sera à l’origine de l’interdiction de ce médicament en 1977 pour la France. Une étude de cohorte montre que les hommes exposés in utero au DES présentent un risque significativement augmenté de cryptorchidie (RR 1,9 ; IC 1,1-3,4), de kyste épididymaire (RR 2,5 ; IC : 1,5-4,3) et d’inflammation/infection des testicules (RR 2,4 ; IC 1,5-4,4). Le risque est augmenté d’environ un point si l’exposition a été avant la 11e semaine de grossesse [82]. Le risque de cancer du testicule est discuté dans l’étude de 1 709 hommes exposés comparés à 1 904 témoins (RR 3,05 ; IC 0,65-21,96) sans apporter la preuve d’un risque augmenté [83]. Chez les hommes exposés in utero un faible risque d’infertilité a été rapporté [84] alors que l’étude de Wilcox et al. ne l’avait pas retrouvé [85]. Enfin, plus récemment, une fréquence augmentée de l’hypospadias (8,2 % vs 0,2 % dans la population générale) a été mise en évidence chez les petits-fils des femmes exposées au DES durant leur grossesse [86] témoignant par là d’un effet transgénérationnel du DES. Tant chez l’animal que chez l’homme, l’exposition au DES semble un bon modèle d’exposition à un estrogène environnemental, notamment pour l’étude des effets transgénérationnels [87].

Seveso, en Italie, fut le siège d’une catastrophe industrielle en 1976 qui eut pour conséquence une dispersion dans l’atmosphère d’une importante quantité de dioxine (2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine [TCDD]). Vingt-deux ans après, Mocarelli et al. [88] vont étudier la production de sperme d’hommes qui, au moment de l’explosion, étaient dans l’enfance (1-9 ans), dans la puberté (10-17 ans) ou dans l’âge adulte (18-26 ans). Une baisse de la concentration de spermatozoïdes ainsi que de leur mobilité sera mise en évidence si l’homme a été exposé à la dioxine durant l’enfance alors qu’une augmentation de ces paramètres est mise en évidence si l’homme a été exposé durant l’adolescence. Dans les deux cas, une baisse de l’estradiol et une augmentation de la FSH seront retrouvées chez ces hommes comparés à la population n’ayant pas été exposée. La différence d’effet entre l’enfance et la période pubertaire peut s’expliquer par les différences dans la physiologie de la spermatogenèse durant ces périodes. Par ailleurs, pour les auteurs l’effet de l’exposition à ces âges semble permanent. Plus récemment, les auteurs ont étudié la spermatogenèse des hommes qui ont été exposés in utero et ont eu un allaitement maternel ou un allaitement artificiel qui ont été comparés à des groupes similaires pour l’allaitement mais non exposés à la dioxine [89]. Une réduction de la production de spermatozoïdes d’environ 50 %, de leur mobilité d’environ 20 % ainsi qu’une augmentation de la FSH et une diminution de l’inhibine sont mises en évidence pour les hommes exposés in utero et ayant eu un allaitement maternel. Chez les hommes exposés et allaités par leur mère, les altérations du sperme sont mises en évidence à partir d’un niveau d’exposition à la dioxine assez faible témoignant de l’extrême sensibilité de la période néonatale (mini-puberté). Même si cette étude a des effectifs limités, les résultats sont particulièrement intéressants. Les auteurs émettent l’hypothèse que la baisse séculaire de la production de spermatozoïdes, retrouvée dans plusieurs études, pourrait être en partie due à l’exposition à la dioxine des mères à une époque où l’exposition à la dioxine dans les pays développés était maximale, dans les années 1950-1960. La question doit toujours se poser dans les pays en développement.

Environnement et reproduction : l’existence de facteurs de risque certains

De nombreuses études rapportent des facteurs de risque pour la fonction de reproduction chez le mâle. Par facteurs de risque environnementaux, il faut entendre l’environnement au sens large, c’est-à-dire les facteurs exogènes à l’individu qui vont moduler la fonction de reproduction chez ce dernier. Ils peuvent être en relation avec le mode de vie, l’alimentation, l’activité professionnelle, l’exposition générale ou dus à certaines circonstances, la prise de médicaments. Les conditions génétiques ou les conditions pathologiques ne seront pas abordées dans ce travail bien qu’elles puissent agir avec les facteurs exogènes.

La spermatogenèse et la fonction épididymaire sont des fonctions hormonodépendantes mais également thermodépendantes. Il est bien établi chez l’homme qu’une augmentation de la température de ces organes, qu’elle soit intrinsèque ou extrinsèque, peut avoir des conséquences sur la production de spermatozoïdes tant au niveau quantitatif que qualitatif [90], l’augmentation de la température pouvant également être utilisée comme moyen contraceptif [91]. L’augmentation modérée de la température testiculo-épididymaire induite expérimentalement affecte également la chromatine des spermatozoïdes [72]. De nombreuses circonstances dues aux changements dans les modes de vie (sédentarité, conduite, ordinateurs portables…) pourraient altérer le fonctionnement de la thermorégulation testiculo-épididymaire et avoir pour conséquence une atteinte de la spermatogenèse [92-94]. Cela doit être considéré parmi les autres facteurs lors des études épidémiologiques sur la production de spermatozoïdes.

D’autres circonstances en relation avec le mode de vie peuvent entraîner des modifications des caractéristiques du sperme. Depuis une dizaine d’années, les relations entre surcharge pondérale, obésité et caractéristiques du sperme font l’objet d’études. Une surcharge pondérale notable (IMC > 25) entraîne une diminution du nombre de spermatozoïdes [95, 96]. Plusieurs mécanismes peuvent être évoqués : des perturbations hormonales secondaires à la surcharge pondérale, une atteinte des régulations intratesticulaires, une altération de la thermorégulation scrotale due à la présence de tissu gras facilement mis en évidence au niveau sus-pubien et cuisses. Par ailleurs, il n’est pas sans intérêt de noter que le rôle des perturbateurs endocriniens a été évoqué comme pouvant participer à l’origine de la surcharge pondérale. Concernant l’exposition au tabac, une méta-analyse a mis en évidence une diminution du nombre de spermatozoïdes chez le fumeur [97, 98]. L’action du tabac pourrait être consécutive à une hypoxie, une modification de l’efficacité de la vascularisation testiculaire ou à l’action de substances toxiques comme le cadmium. Il est par ailleurs intéressant de noter que l’exposition au tabac durant la vie intra-utérine a été mise en relation avec une diminution d’environ 20 % de la concentration spermatique chez l’homme adulte [99, 100]. Dans le même sens, une diminution du nombre de cellules germinales et somatiques du testicule fœtal (produits d’IVG) a été rapportée lorsque la mère fumait [101]. La consommation d’alcool modérée ne semble pas affecter la spermatogenèse alors qu’un effet semble présent chez l’alcoolique chronique [102]. L’effet de l’exposition à l’alcool durant la grossesse sur la spermatogenèse de l’homme adulte pourrait exister [103]. D’autres modes ou habitudes de vie pourraient avoir une influence sur la spermatogenèse. Le stress ou certaines conditions de stress important pourrait avoir un impact sur la fonction de reproduction [104-107]. Les études sur le mode d’alimentation ou le mode vestimentaire sont peu nombreuses et du reste difficiles à mettre en place. Tiemessen et al. montrent que le port de sous-vêtements serrés peut avoir un effet délétère sur la production de spermatozoïdes [108], cela renvoyant à la question de la thermorégulation testiculo-épididymaire [93]. Des personnes s’alimentant avec des aliments issus de l’agriculture biologique auraient un sperme de meilleure qualité que ceux ayant recours à l’alimentation conventionnelle dans une étude [109] mais pas dans une autre [110]. Une étude récente a montré que la consommation importante de viande rouge durant la grossesse constituait un facteur de risque avec comme conséquence une spermatogenèse diminuée chez l’adulte [111]. La responsabilité des traitements hormonaux des animaux d’élevage peut se poser.

L’exposition à des facteurs de risques d’ordre chimique peut être le résultat du mode de vie (voir exposition au cadmium en relation au tabac), de l’activité professionnelle (voir l’exemple du DBCP ci-dessus), de traitements, de situations accidentelles (exemple Seveso) ou d’expositions plus générales (polluants).

Plusieurs acteurs ont été évoqués comme responsables d’atteinte de la fonction de reproduction. Au-delà du DBCP, les études d’autres facteurs de risques professionnels concernent le plomb [112], certains éthers de glycol [113, 114], le disulfure de carbone [115, 116], le dibromure d’éthylène [117] ou d’autres expositions [118]. La question des pesticides a fait l’objet de plusieurs études avec des résultats contradictoires. La méta-analyse de Perry en 2008 porte sur 32 publications [119]. Treize études sur 20 montrent une association entre pesticides et altérations des paramètres du sperme, trois sur six mettent en évidence un lien entre pesticides et l’altération de l’ADN du gamète mâle et enfin quatre études sur 6 rapportent un effet de l’exposition aux pesticides sur le pourcentage de gamètes présentant une aneuploïdie ou une diploïdie. L’auteur conclut donc à une association entre pesticide et spermatogenèse tout en discutant les limites des études et propose d’améliorer la méthodologie de la recherche dans ce domaine. Aux États-Unis, les différences de production de spermatozoïdes constatées entre quatre régions ont pu être mises en rapport avec l’utilisation de pesticides : les concentrations urinaires de l’alachlor, atrazine (herbicides) et le diazinon (insecticide) étaient inversement corrélées avec la production de spermatozoïdes [120]. L’exposition à la chlordécone, largement employée dans les Antilles, augmente notablement le risque de cancer de la prostate [121]. Elle ne paraît pas avoir de conséquence sur les paramètres du sperme des travailleurs exposés dans les bananeraies alors que les testicules des rats vivant dans ces bananeraies (donc exposés) sont affectés soulignant par là la difficulté des études (différences d’espèces, différences d’exposition…) [60].

En dehors des expositions professionnelles, l’homme est exposé à de nombreux composés, issus de la chimie, fort répandus comme le biphénol A, les phtalates, les retardateurs de flamme polybromés, les composés perfluorés, les parabènes. Ces composés ont récemment fait l’objet d’une expertise collective Inserm [122] que le lecteur pourra consulter en ligne. Par exemple, les phtalates sont largement utilisés depuis plus de 50 ans dans de nombreux produits de consommation courante, notamment dans les plastiques. Chez l’homme, même si toutes les études ne sont pas concordantes, une altération des caractéristiques du sperme et de l’ADN des spermatozoïdes a pu être mise en évidence dans la majorité des études. Le bisphénol A (BPA), molécule à propriété estrogénique, est également largement utilisé. Les études sur les relations entre caractéristiques du sperme et exposition au BPA sont peu nombreuses mais doivent faire considérer que l’exposition au BPA pourrait avoir un effet sur la concentration de spermatozoïdes chez l’homme. Compte tenu des effets de l’exposition à ces substances sur la fonction de reproduction dans les modèles animaux, d’autres études sont nécessaires chez l’homme, notamment sur les conséquences de l’exposition in utero, périnatale ou à la puberté.

Des points majeurs à considérer : les faibles doses et la multi-exposition

L’identification des causes de l’altération de la spermatogenèse peut parfois être aisée (expositions professionnelles ou exposition certaine) ou reposer sur un faisceau d’arguments basé sur les études réalisées chez l’animal, sur la compréhension de la physiologie de la spermatogenèse, ainsi que des mécanismes d’actions des molécules et sur les études épidémiologiques. Une des difficultés de ces dernières réside dans l’insuffisance des mesures d’expositions et au fait que l’homme est exposé à de nombreuses substances, à faible dose et de façon continue. Dans ces conditions, la multi-exposition est une notion à prendre en compte. Chez l’animal, les études ont montré que des composés utilisés à faible dose (compatibles avec des doses environnementales chez l’homme) mais en association avaient des effets sur la fonction de reproduction alors que ces composés pris isolément n’avaient pas d’action [123, 124].

Dans un calcul théorique, Slama et Siroux [125] montrent qu’un facteur ayant une influence conséquente sur la production de spermatozoïdes au niveau individuel n’entraînera qu’une diminution modérée de la production moyenne de la population. L’exemple est celui d’une exposition intra-utérine à un produit x responsable d’une diminution de 20 % de la concentration spermatique avec 40 % des femmes étant exposées en 1970 : si la concentration de spermatozoïdes était de 100 millions/mL avant l’introduction de ce facteur en 1950, la concentration moyenne devrait être de 92 millions/mL dans la population en 2000 correspondant ainsi à une baisse de 8 % en 50 ans. Ce modèle montre qu’un seul facteur pourrait être insuffisant à expliquer la baisse constatée dans certaines circonstances et qu’il faut donc prendre en compte la multi-exposition, réalité de la « vraie vie ».

Un autre aspect qui intéresse la toxicologie est l’effet-dose. Si le concept d’effet-dose linéaire a longtemps prévalu, la réalité d’effets-doses non linéaires (nonmonotonic dose-responses curves) est maintenant établie [126]. Ainsi, l’effet de faibles doses ne peut être prédit à partir des résultats obtenus avec des doses plus fortes (positifs ou négatifs).

La multi-exposition, l’effet des faibles doses avec des doses-réponse non linéaires complexifient grandement la question et en l’absence de réponse actuelle, certains, comme l’Endocrine Society, plaident pour une diminution des expositions humaines et la mise en place d’un certain principe de précaution [127].

Des interrogations très actuelles

La réalité d’une décroissance de la production de sperme chez l’homme est toujours questionnée. Dans une étude récente, le groupe de Skakkebaek et al. [26] apporte une bonne et une mauvaise nouvelle. Dans les 15 dernières années, une légère augmentation de la valeur médiane de la production de sperme est constatée (comparaison des années 1996-2000 à 2006-2010) mais seulement 23 % des hommes présentent des concentrations de sperme optimales. Cette étude estime qu’environ 15 % des hommes auront probablement recours à des traitements de l’infertilité et qu’environ 23 % vont mettre plus de temps pour concevoir que la moyenne. La fertilité optimale est à mettre en rapport avec des concentrations de spermatozoïdes de 40 millions/mL [128] ou 55 millions/mL [129]. Même s’il est très difficile de connaître les facteurs biologiques pouvant influencer l’évolution de la fertilité humaine [130], tant cette dernière est multifactorielle, il est important de noter que la concentration médiane de spermatozoïdes dans cette étude est dramatiquement basse. Plusieurs auteurs soulignent ce fait [131, 132]. Une modélisation de la distribution des concentrations de spermatozoïdes en fonction de la moyenne dans une population montre que le nombre de personnes ayant des concentrations de spermatozoïdes inférieures à 40 ou mieux 15 millions/mL (chiffre compatible avec des difficultés à concevoir) va croître drastiquement si l’on passe d’une concentration moyenne de 100 ou 80 millions à des concentrations moyennes de 60 ou 40 millions/mL [131]. La figure 2 montre une évolution théorique de la concentration de spermatozoïdes modélisée à partir des données des trois études françaises témoignant d’une décroissance annuelle [6, 9, 10] dans l’hypothèse où cette décroissance se maintiendrait. Les concentrations moyennes de 40 millions/mL seraient atteintes entre 2011 et 2063 et les concentrations moyennes de 15 millions/mL (norme actuelle de l’OMS) en 2057, 2095 et 2149 pour respectivement les régions de Paris, Marseille et Tours.

Pour Sharpe, les caractéristiques du sperme, retrouvées au Danemark, ne doivent pas être considérées comme normales et des attitudes de prévention doivent être mises en place [132]. Par ailleurs, si l’hypothèse d’origine intra-utérine peut être envisagée pour certaines altérations, il faut considérer que toute attitude de prévention portera ses fruits 20-30 ans plus tard. Il y a donc urgence à identifier les causes et à mettre en place des actions de prévention.

Les altérations des paramètres du sperme seraient-elles en lien avec d’autres pathologies ou simplement le témoin du mal-être/bien-être de l’organisme ? Cette notion apparaît actuellement comme spéculative mais une étude récente évoque une association entre caractéristiques du sperme et morbidité [133]. Le spermatozoïde, cellule résultant d’un processus sensible débutant durant la vie intra-utérine et se poursuivant tout au long de la vie, ne pourrait-il pas être un indicateur de la santé des hommes ?

Conclusion

La diminution de la production du sperme chez l’homme n’est pas universelle. Des différences régionales existent et de nombreuses hypothèses sont évoquées dans l’étiologie de ces modifications. De façon plus large, certaines altérations de l’appareil de reproduction masculin ont été également mises en évidence chez l’homme et dans la faune sauvage en lien avec des expositions environnementales. Les facteurs environnementaux peuvent être en rapport avec le mode de vie, les habitus mais également avec l’exposition occasionnelle à des substances chimiques ou – plus inquiétant – à une exposition permanente. Plusieurs aspects sont de première importance :

  • –. il existe durant la vie des fenêtres d’exposition hautement sensibles ;
  • –. l’homme est exposé à de multiples substances et son mode de vie est également impliqué ;
  • –. la classique notion d’effet-dose linéaire est remise en cause ;
  • –. le résultat d’exposition in utero ou durant la période néonatale ne montrera ses effets sur la production de spermatozoïdes que 20-30 ans plus tard.


Dans ce contexte, il est urgent de conduire des recherches pluridisciplinaires associant en premier lieu spécialistes de la reproduction, épidémiologistes, toxicologues, spécialistes de l’environnement, prenant en compte la multi-exposition et les modes de vie, et faisant appel aux technologies de pointe les plus adaptées (par exemple, les approches omiques). Identifier et suivre des populations normales pouvant témoigner des caractéristiques de la production de spermatozoïdes de l’homme est probablement une nécessité. Par ailleurs, au-delà de l’aspect quantitatif de la production de sperme, les aspects qualitatifs et, notamment, génomiques et épigénomiques, devraient être considérés tant le spermatozoïde peut être impliqué dans le futur du conceptus.

Enfin, la question de la prévention doit être envisagée [132]. Elle a pour but l’éviction, si possible, de tout facteur identifié comme contributif à l’altération de la fonction de reproduction masculine ou la non-mise sur le marché de tout produit pouvant être identifié comme reprotoxique. Dans ce sens, la directive européenne REACH est un progrès mais de nombreux efforts doivent encore être accomplis pour identifier les substances en cause.

Cinquante ans après l’alerte de Rachel Carson [1], la question de l’environnement et de la reproduction reste toujours d’actualité, témoignant des efforts à faire dans ce domaine. Pouvoir comprendre, identifier et agir ne peut se faire que grâce à une prise de conscience de la société et des politiques induisant un soutien à la recherche. Dans un numéro consacré au futur de la reproduction dans l’espèce humaine, il paraît nécessaire de souligner notre relative ignorance sur les effets transgénérationnels et l’intérêt de poursuivre les recherches dans ce domaine. Dans l’attente des résultats, adopter, face aux causes reconnues, des conduites de prévention et mettre en place des principes de précaution pour les causes suspectées semble pertinent pour le futur de la reproduction humaine.

Remerciements

L’auteur remercie particulièrement Marie Walschaerts, PhD, pour la modélisation de l’évolution possible de la production de sperme dans le futur (figure 2) à partir des données des trois études françaises montrant une décroissance.

Conflits d’intérêts: aucun.