John Libbey Eurotext

Médecine thérapeutique

MENU

La réémergence du choléra Volume 4, numéro 3, Mars 1998

Quand la misère est épidémique

Le choléra est une maladie infectieuse diarrhéique très contagieuse et strictement humaine. Elle est due à Vibrio cholerae, un bacille à Gram négatif transmis par voie orale, présent à l'état saprophyte dans l'eau des estuaires et parasite du zooplancton [1]. Le choléra est une des maladies de la misère, de la malnutrition et de la surpopulation qui entraînent une forte mortalité. On retrouve sa trace dans des textes sanscrits datant de 2 500 ans. La maladie semble rester confinée au sous-continent indien jusqu'au xixe siècle. La première description historique par un Européen a été faite en 1503 par un officier de Vasco de Gama, qui décrivit une épidémie de diarrhées cataclysmiques rapidement mortelles (en 8 heures) et ayant provoqué 20 000 morts à Calicut. À partir de 1817, avec l'essor de la marine à vapeur, le choléra s'est répandu à travers le monde au cours de sept vagues pandémiques (figure 1). Avant la découverte de la bactérie responsable, Snow (1854) reconnut le rôle important de l'eau dans la transmission de la maladie. C'est au cours de la cinquième pandémie que Koch isola et caractérisa pour la première fois l'agent responsable du choléra, le vibrion cholérique (V. cholerae), bacille incurvé en virgule déjà observé au microscope dans les selles de cholériques dès 1854 par Pacini.

Le vibrion cholérique fut d'abord identifié par des caractères biochimiques et les souches pathogènes appartenaient au biovar « classique » (dit Cholerae). Puis on s'aperçut que tous les isolats provenant de patients appartenaient au sérovar O1 défini par la structure antigénique de son lipopolysaccharide, alors que les souches fréquemment isolées des eaux des estuaires et de l'environnement n'appartenaient pas au sérovar O1. Ces souches, dites non-O1, pouvaient parfois déclencher des diarrhées peu sévères après absorption d'aliments massivement contaminés, mais elles n'étaient jamais à l'origine d'épidémie. À partir de 1961, une nouvelle souche O1 a émergé. Elle présentait des caractères biochimiques particuliers définissant le biovar El Tor et a été à l'origine de la septième pandémie qui sévit encore aujourd'hui (figure 2). Le biovar El Tor, connu depuis le début de ce siècle, était tenu pour responsable d'un choléra endémique décrit en 1938 par de Moore aux îles Célèbes. C'est cette souche de V. cholerae O1 qui est actuellement retrouvée dans le monde entier où sévit le choléra. La septième pandémie, à la différence des précédentes, est partie des îles Célèbes pour atteindre, en 1961, l'Afrique où le choléra n'était pas connu. En 1991, elle s'est étendue à l'Amérique latine où cette maladie avait disparu depuis 1897 [2]. À partir du Pérou, la maladie frappa la plupart des pays latino-américains en quelques mois, faisant, à la date du 13 août 1992, 635 973 victimes déclarées, dont 5 576 décès d'après l'Organisation mondiale de la santé (revue in [2, 3]). L'ampleur de cette épidémie au cours de l'ensemble de la septième pandémie est illustrée par la figure 3. L'origine de la contamination de l'Amérique latine par la côte Pacifique est inconnue mais il est probable que la souche pathogène soit arrivée d'Asie par voie maritime, contaminant de façon itérative le continent sud-américain. Comme dans beaucoup d'autres pays en développement d'Asie et d'Afrique, le choléra s'est installé à l'état endémique en Amérique latine où il sévit de façon saisonnière.

Vers la huitième pandémie

Le choléra est vraiment une maladie étonnante. Le dogme de la contagiosité des souches O1 et du caractère non épidémique des isolats non-O1 a volé en éclats en 1992 avec l'apparition, en Inde et au Bangladesh, d'une grave épidémie de choléra due à une souche non-O1 (revue in [4]). En octobre 1992, a éclaté une épidémie soudaine de diarrhées aiguës cholériformes dues à une souche de V. cholerae de sérovar inconnu [5, 6]. Cette souche, en apparence très contagieuse, est apparue d'abord chez des pêcheurs de la zone côtière du sud-est de l'Inde, puis a gagné la population de Madras et de la région alentour. En quelques semaines, des cas similaires étaient rapportés dans de nombreuses autres villes de cette région de l'Inde, comme Madurai, Vellore, Amravati, Visakhapatanam, Nagpur et Mysore [7]. Près de 15 000 cas de diarrhées entraînant 230 morts étaient alors rapportés à la fin de novembre 1992 à Calcutta et dans les régions environnantes, au nord-est de l'Inde [8]. À la mi-janvier 1993, une épidémie de diarrhées aiguës apparaissait à son tour au sud du Bangladesh, faisant à la mi-février 10 000 victimes dont environ 500 morts. Là encore, les premiers cas ont été reconnus chez des pêcheurs dès décembre 1992 dans des îles éloignées de la côte sud-ouest de cette zone. À la fin du mois de mars 1993, l'épidémie s'était étendue à d'autres parties du Bangladesh touchant, en quelques mois, un total de 107 297 personnes, dont 14 373 morts d'après les autorités de ce pays. Dans la région de Dacca, le nombre de cas quotidiens répertoriés dans les hôpitaux était de 550 à 615, soit trois fois plus que l'année précédente à la même époque. Entre le 1er janvier et le 16 avril 1993, on a dénombré à l'Hôpital des maladies infectieuses de Calcutta 13 275 patients avec diarrhée, entraînant 434 décès (3,2 %) [8]. L'émergence de la souche non-O1 dans un hôpital de Calcutta, puis sa régression, sont illustrées par la figure 4. Une étude rétrospective faite à Vellore, dans le sud de l'Inde, semble indiquer que des souches non-O1 responsables de diarrhées aiguës seraient apparues dès 1991 en faible nombre pour augmenter progressivement jusqu'en 1993. Depuis octobre 1993, une forte régression de la nouvelle souche a été observée avec une récente résurgence à partir de septembre 1996. L'épidémie a atteint les pays limitrophes mais reste pour l'instant confinée à l'Asie. On peut redouter que cette nouvelle souche, maintenant implantée à l'état endémique en Inde et au Bangladesh, soit à l'origine d'une huitième pandémie car la population exposée n'est pas immunisée contre le nouveau sérovar [4].

La nouvelle souche a été identifiée comme appartenant au sérovar O139 « Bengale », jusqu'ici inconnu. La souche O139 possède tous les facteurs de virulence (toxines, pili) des souches O1 pandémiques et il a été montré, par des études génétiques, qu'en fait elle dérive de la souche O1 du biovar El Tor par acquisition des gènes codant pour le lipopolysaccharide O139 et de gènes codant pour une capsule avec perte d'un bloc de gènes codant pour le lipopolysaccharide O1. Rétrospectivement, un autre exemple d'épidémie due à une souche de V. cholerae non-O1, identifiée O37, avait été décrit au Soudan en 1968 [10]. Il a été montré que cette souche dérivait elle aussi de la souche O1 pandémique du biovar El Tor. Cette épidémie a régressé en deux ans dans ce pays sans s'étendre en Afrique.

Diarrhée du choléra

Les vibrions sont absorbés par voie orale avec l'eau de boisson ou les aliments, ou même après contact direct avec des patients ou des porteurs sains [11, 12]. L'ingestion de 1011 micro-organismes en suspension aqueuse est nécessaire, chez un individu sain, pour déclencher un choléra. L'inoculum peut être moins important si l'acidité gastrique est faible (malnutrition) ou neutralisée par du bicarbonate de sodium, ou encore si les vibrions sont absorbés avec de la nourriture. Une dose infectante de 103 et 106 germes ingérés est alors suffisante pour entraîner le choléra [12].
Après la vidange gastrique, les vibrions se multiplient dans la lumière de l'intestin grêle et adhèrent à la bordure en brosse des entérocytes sans jamais envahir la muqueuse (figure 5). Cette adhésion est due à la présence de pili à la surface des bactéries qui agissent spécifiquement sur des récepteurs inconnus. Ces pili sont constitués de la protéine TCP (toxin coregulated pili), codée par le gène tcpA (revue in [13]) qui est associé à d'autres gènes organisés en opéron et formant un îlot de pathogénicité. Ces gènes codent pour des facteurs accessoires nécessaires à la formation des pili [13]. L'absence de pili (mutant délété) abroge la virulence. La mobilité, grâce à un flagelle unique, semble être un facteur de virulence important car elle confère à l'organisme la capacité de traverser rapidement le mucus digestif et agit conjointement avec une mucinase [13]. Enfin, il y a peu de doutes que le lipopolysaccharide joue aussi un rôle dans la colonisation de l'épithélium intestinal et dans la pathogénie de la maladie, peut-être par production de cytokines par l'épithélium. Le lipopolysaccharide est un antigène protecteur majeur qui induit l'apparition d'anticorps vibriocides protecteurs. C'est un homopolymère de 17 ou 18 unités de D-pérosamine [14]. Son rôle dans la protection est fortement suggéré par le fait que les patients vivant en zone d'endémie de choléra dû à la souche O1 du biovar El Tor sont très sensibles à la nouvelle souche O139 qui présente les mêmes attributs de virulence, suggérant l'existence d'une immunité protectrice spécifique du sérovar O. Les gènes codant pour le lipopolysaccharide forment un autre îlot de pathogénicité [15] qui pourrait être transmis de façon horizontale au sein de l'espèce V. cholerae [16].
Le syndrome diarrhéique cholériforme survenant chez des patients sans fièvre serait surtout dû à la sécrétion in situ d'une exotoxine protéique qui entraîne une fuite d'eau et d'électrolytes. Cette toxine est une protéine thermolabile composée de deux fragments : la sous-unité H de 28 kilodaltons et les cinq sous-unités L de 8 kilodaltons. L'exotoxine, après sécrétion dans la lumière intestinale, se fixe à un récepteur glycolipidique de la membrane des entérocytes, le ganglioside GM1, par ses sous-unités L. La sous-unité H est responsable de l'activité biologique sur l'entérocyte par son activité ADP (adénosine diphosphate)-ribosylase qui active l'adénylcyclase de la membrane basolatérale des entérocytes en bloquant la sous-unité a de la protéine Gs qui, normalement, inhibe cette enzyme. Ceci induit une augmentation de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) intracellulaire et provoque l'excrétion anormale d'ions sodium et la fuite hydrique [13, 17] (figure 6). Plusieurs autres toxines sont décrites chez V. cholerae, notamment une hémolysine, une shiga-like toxine thermolabile (LT) et une toxine thermostable (ST). L'hémolysine, dont le gène est présent dans toutes les souches de V. cholerae mais souvent non exprimé, aurait surtout un rôle au cours de l'interaction des bactéries avec le zooplancton. Le rôle de ces toxines dans la pathogénicité n'est pas clair, mais elles pourraient expliquer les symptômes diarrhéiques induits par les souches non-O1 non productrices de la toxine cholérique [12], ainsi que ceux observés lors d'une récente épidémie due à une souche O1 non productrice de toxine cholérique [18].
Les gènes codant pour la toxine cholérique sont situés sur une unité transcriptionnelle comprenant le gène ctxA (sous-unité H) suivi du gène ctxB (sous-unité L). Il existe deux copies des gènes ctx chez V. cholerae O1 biovar Cholerae mais rien qu'une seule chez la plupart des souches de V. cholerae O1 biovar El Tor [19, 20]. En amont des gènes ctx, deux gènes sont retrouvés : ace (accessory cholera enterotoxin) et zot (zonula occludens toxin), codant des protéines impliquées dans le pouvoir pathogène (figure 7). La protéine Zot augmenterait la perméabilité de la muqueuse digestive en ouvrant les jonctions intercellulaires des entérocytes. La protéine Ace présente des homologies avec des ATPases des eucaryotes qui transportent les ions. Elle agirait en s'insérant dans la membrane des cellules eucaryocytes pour former un canal à ions, modifiant ainsi la perméabilité des cellules [17]. Les gènes ace, zot et ctx font partie d'une région de 4,5 kilobases appelée core et encadrée de séquences RS1. Ces séquences codent pour un élément transposable qui est spécifique de site, appelé att RS1 de 18 paires de bases [21]. Cet agencement expliquerait les possibles duplications de la région core par recombinaisons entre les séquences RS1, ainsi que les acquisitions des gènes ctx par des souches non toxigéniques possédant un site att RS1. L'ensemble de ces gènes forme donc un troisième îlot de pathogénicité dont on a récemment montré qu'il est porté par un phage appelé CTXØ, apparenté au phage M13 de Escherichia coli [22].

Il existe des systèmes multiples impliqués dans la régulation de la virulence. Le régulon toxR est le plus important [23]. La protéine ToxR se fixe en amont des gènes ctxAB pour augmenter leur transcription. La synthèse de la toxine cholérique est donc régulée positivement par le produit du gène toxR. L'activateur transcriptionnel ToxR contrôlerait l'expression d'au moins 17 gènes, en fonction de stimuli environnementaux tels que la température, le pH ou l'osmolarité [24]. Pour V. cholerae O1 biovar Cholerae, l'expression du régulon toxR est augmentée à pH 6,5 (versus 8,5), à 30 °C (versus 37 °C) et à une concentration en chlorure de sodium de 66 millimoles contre des concentrations supérieures ou inférieures [25]. Ce gène toxR est aussi capable d'activer l'expression des gènes tcp, incluant tcpA, essentiels pour l'adhésion de V. cholerae aux entérocytes. Les gènes de virulence de V. cholerae regroupés en îlots de pathogénicité (figure 7) sont donc finement modulés par des stimuli environnementaux et sont à l'origine d'une diarrhée incoercible pouvant entraîner la mort par collapsus et déshydratation aiguë.

Plasticité du génome de V. cholerae

L'identification de plus de 150 sérovars O au sein de V. cholerae suggère fortement l'existence d'une diversité clonale de cette espèce bactérienne. La structure génétique de l'espèce V. cholerae a été étudiée notamment par électrophorèse des isoenzymes. Cette méthode permet d'évaluer les distances génétiques entre les souches en étudiant la mobilité électrophorétique de 10 à 20 enzymes métaboliques. La migration électrophorétique d'une enzyme est liée à sa conformation, et donc à sa structure peptidique, et peut varier pour une seule substitution d'aminoacide. Cette méthode permet par conséquent d'étudier un grand nombre de gènes et peut être considérée comme l'analyse des marqueurs génotypiques. À partir de collections de plusieurs centaines d'isolats provenant de patients et de l'environnement répartis dans le monde entier sur une période de plus de 60 ans, il a été montré que V. cholerae présentait une diversité génétique beaucoup plus grande que celle décrite par la même méthode pour des espèces bactériennes telles que E. coli et Salmonella enterica [26]. Ainsi, a-t-on décrit jusqu'à 73 électrotypes chez V. cholerae [27].
Au sein de cette diversité, les souches pathogènes de
V. cholerae se répartissent de la façon suivante :
­ les souches O1 pandémiques, qui appartiennent au biovar Cholerae (sixième pandémie) et au biovar El Tor (septième pandémie) ;
­ les souches non-O1 épidémiques. Ont été décrites la souche O139 Bengale (1992) et la souche O37 Soudan (1968) qui, toutes deux, dérivent de la souche O1 biovar El Tor ;
­ les souches O1 endémiques, dont il existe deux foyers endémiques décrits dans le golfe du Mexique (États-Unis) entre 1973 et 1990 et en Australie de 1977 à 1988. Isolées dans l'environnement et responsables de cas sporadiques sans épidémie, elles sont génétiquement éloignées des souches O1 épidémiques ;
­ les souches dites non-O1 non-O139 qui, isolées de l'environnement, sont à l'origine de cas sporadiques sans épidémie, souvent après absorption de fruits de mer contaminés par V. cholerae (tableau 1) (figure 13).
Les souches de la septième pandémie se répartissent en deux électrotypes : ET3 qui rassemble l'ensemble des isolats d'Asie et d'Afrique (de 1961 à 1997) et ET4 qui est retrouvé pour les isolats de l'épidémie d'Amérique latine (de 1991 à 1997). ET4 est très proche d'ET3 et ne diffère que par un seul allèle sur un locus. Deux autres clones correspondant aux souches O1 de foyers endémiques reconnus sont clairement distincts des clones de la septième pandémie : ET1 (foyer australien) et ET2 (foyer du golfe du Mexique). Enfin, les isolats du biovar Cholerae provenant de la sixième pandémie isolés entre 1935 et 1961 apparaissent plus hétérogènes avec au moins trois électrotypes. On considère que cette pandémie a sévi de 1899 à 1923 et que, après 1926, le choléra a disparu de la plupart des pays, à l'exception des foyers endémiques de l'Inde et du Bangladesh. Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des séquences nucléotidiques d'un gène métabolique asd codant pour une aspartate semi-aldéhyde déshydrogénase [28]. L'arbre phylogénique de ces séquences à partir de souches épidémiologiquement indépendantes a montré clairement l'existence de trois clones, correspondant aux isolats O1 endémiques des États-Unis, à ceux de la sixième pandémie et, enfin, à ceux de la septième pandémie (figure 8).
L'étude des ribotypes et des pulsotypes a pu montrer qu'à l'intérieur des électrotypes ET3 et ET4 existaient des variations génétiques, mineures le plus souvent, confirmant la grande homogénéité clonale de ces souches [29]. Cependant, cette variabilité génétique semble croître avec le temps et, en Amérique latine, on peut maintenant détecter au moins trois souches ayant des pulsotypes et des ribotypes assez éloignés. Cette hétérogénéité clonale détectée par l'analyse des séquences nucléotidiques contraste avec l'extrême conservation des séquences nucléotidiques du gène ctxA codant pour la sous-unité A de la toxine cholérique, retrouvée parmi les souches O1 endémiques et celles des sixième et septième pandémies [30]. Ceci suggère fortement le transfert horizontal des gènes de cette toxine par l'intermédiaire d'un phage, comme cela a été montré expérimentalement [22].
Enfin, il a été montré clairement qu'en zone d'endémie de choléra au Bangladesh et en Inde, les souches du biovar Cholerae coexistaient jusqu'à aujourd'hui avec les souches du biovar El Tor, avec des fluctuations de plusieurs années, montrant la quasi-disparition d'un biovar puis sa résurgence. Ainsi, le premier semble avoir disparu en 1966 des foyers endémiques de ces pays, pour réapparaître et prédominer à nouveau par la suite [30]. L'analyse des isolats résurgents a montré que ceux-ci incluaient non seulement la souche disparue mais aussi des souches qui en étaient génétiquement distinctes (par ribotypie) (figure 9). La même observation a été faite pour les souches O1 biovar El Tor dans certains foyers africains [31]. De même, de nouveaux clones O1 biovar El Tor sont apparus en Inde et au Bangladesh après l'épidémie à V. cholerae O139 [9, 32]. Ces résultats suggèrent donc la coexistence de multiples souches épidémiques en zone d'endémie et la réémergence de variants dérivés de ces souches à partir de l'environnement.

La plasticité du génome de V. cholerae est aussi illustrée de façon éclatante par l'émergence de la nouvelle souche O139 Bengale qui dérive de la souche O1 biovar El Tor de la septième pandémie [33-35]. L'analyse génétique de la souche O139 a montré qu'une région de 22 kilobases contenant les 17 gènes wbe (aussi désignés par rfb) codant pour un lipopolysaccharide de type O1 avait été remplacée par un fragment d'ADN de 35 kilobases contenant l'élément génétique mobile IS1358 (figure 10). L'analyse de ce fragment a révélé la présence d'au moins 21 gènes codant pour le lipopolysaccharide O139 et pour la capsule. De même la souche O37, responsable d'une épidémie majeure au Soudan en 1968, dériverait de la souche O1 par perte des gènes codant pour le lipopolysaccharide O1 et par acquisition de nouveaux gènes codant pour le lipopolysaccharide O37 [36]. Comme pour la souche O139, ce remplacement a eu lieu en amont d'un gène gmhD (aussi appelé rfaD) codant pour une enzyme du core du lipopolysaccharide [33, 37]. Ces transferts horizontaux de blocs de gènes codant pour les enzymes de synthèse du lipopolysaccharide ont probablement eu lieu par l'intermédiaire de plasmides, comme cela a été suggéré chez E. coli et S. enterica. Certains éléments transposables pourraient favoriser ces transferts. Il est probable que ces gènes proviennent de souches non-O1 de V. cholerae présentes dans l'environnement. Ainsi, de même que les gènes codant pour les toxines et les pili sont véhiculés par des phages ou des transposons, les gènes codant pour le lipopolysaccharide pourraient être transmis horizontalement entre différentes souches de V. cholerae par l'intermédiaire de plasmides.

Origine des épidémies de choléra

Les épidémies de choléra sont le résultat de l'interaction de facteurs complexes liés à la virulence de la bactérie, à l'environnement ainsi qu'au comportement humain et au degré d'immunité de la population humaine. Il a été montré que V. cholerae avait une existence saprophytique dans l'eau des estuaires au contact du zooplancton [38]. Ces bactéries pourraient être commensales et parasites de certains petits crustacés, comme les copépodes, dont on a montré qu'un seul individu pouvait porter 104 V. cholerae [38]. Les vibrions survivraient pendant de longues périodes, dans des conditions hostiles et à l'état de « dormance » sous des formes sphériques viables mais non cultivables. Ces bactéries pourraient accidentellement contaminer l'homme : des diarrhées sporadiques à V. cholerae non-O1 ont été décrites dans le monde entier, le plus souvent à la suite d'un contact avec des produits de la mer. Les facteurs environnementaux sont très importants pour la survie et la prolifération de V. cholerae et du zooplancton auquel ces bactéries sont associées [38]. La température de l'eau (supérieure à 15 °C), la salinité (de 5 à 30 ‰), le pH (supérieur à 8) et la richesse en nutriments sont des facteurs favorables à la survie bactérienne. L'importance de facteurs climatiques est illustrée par la figure 11 montrant la fréquence du choléra en fonction de la température des eaux de surface au Bangladesh en 1994 [38]. Les moussons, les inondations et les catastrophes climatiques telles que celles que provoque le fameux El Niño concourraient donc à la recrudescence épidémique du choléra. Ces facteurs environnementaux pourraient aussi favoriser l'émergence de nouvelles souches. Par exemple, la pollution par les métaux lourds, les déchets toxiques ou les insecticides pourrait induire le système SOS (système de séparation de l'ADN) des bactéries dans l'environnement, de même que les variations de température, la dessiccation ou l'hypersalinité, et favoriser ainsi les mutations et les réarrangements à partir de plasmides ou de phages.
Il fait peu de doute que l'émergence du choléra soit favorisée par l'activité humaine. Les épidémies font souvent suite à des rassemblements humains (fêtes, enterrements...) qui permettent une rapide diffusion des bactéries par contact direct interhumain. Le degré d'immunité de la population est aussi capital dans l'émergence de ces épidémies. Ceci est attesté par le fait que, en zone d'endémie, les enfants paient un lourd tribu à la maladie, alors que les adultes sont relativement épargnés du fait de contaminations itératives qui leur confèrent une immunité parfois abrogée par la malnutrition. Lors de la primo-infection d'un continent comme l'Amérique latine, adultes et enfants ont été également atteints du fait de l'absence d'immunité chez les adultes. On sait que l'immunité est contrôlée par la présence d'anticorps vibriocides dirigés contre le lipopolysaccharide O1 dans le sérum des patients, et non par des anticorps dirigés contre la toxine cholérique. Ces anticorps anti-lipopolysaccharide pourraient diffuser dans la lumière intestinale et favoriser l'élimination des bactéries opsonisées. L'émergence de nouveaux sérovars comme O37 ou O139 entraîne une situation de primo-infection et le choléra atteint, là aussi, les enfants et les adultes.

Enfin, il existe des différences importantes de sensibilité au choléra entre les populations exposées à V. cholerae. Ainsi, près de 90 % des sujets infectés restent asymptomatiques et éliminent les bactéries pendant quelques jours dans leurs selles. Seulement 10 % d'entre eux auront une diarrhée, dont environ 1 % présenteront un choléra sévère. Les porteurs sains, qui semblent jouer un rôle majeur dans la dissémination de l'épidémie, témoignent d'une sensibilité génétique variable des sujets exposés dont les bases moléculaires restent inconnues. Il est probable que les interactions spécifiques entre les différents facteurs de virulence (adhésines, toxines) et des récepteurs cellulaires des entérocytes puissent expliquer ces différences du fait d'un polymorphisme génétique de ces récepteurs. Il a été récemment montré que le canal chlore formé par le CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) était impliqué dans la fuite hydrique au cours du choléra [39]. Ceci pourrait être à l'origine de la grande fréquence dans la population caucasienne des sujets hétérozygotes pour le CFTR relativement résistants à l'action de la toxine cholérique [39].

Du néolithique aux pandémies actuelles

On peut reconstituer l'histoire du choléra à la lumière de l'ensemble de ces observations. Voici une espèce bactérienne qui a une existence saprophytique au contact du zooplancton dans la plupart des zones côtières des régions tempérées ou tropicales du monde. Certains ont avancé l'hypothèse qu'à partir de l'époque néolithique, lorsque les hommes se sont organisés en villages côtiers vivant de la pêche, certaines souches de V. cholerae auraient accidentellement contaminé l'homme et se seraient progressivement adaptées à l'intestin humain, donnant d'abord des diarrhées sporadiques [40]. L'acquisition séquentielle par des phages, des transposons et des plasmides, des gènes de virulence codant pour les toxines, les pili et l'antigène polysaccharidique O1 aurait conféré un caractère épidémique à certaines souches non-O1. Ceci serait arrivé de nombreuses fois en de multiples lieux. Le phénomène d'adaptation aurait été accéléré par la croissance démographique qui favorise les contaminations interhumaines directes. Ainsi, au cours de l'histoire humaine, de multiples clones O1, provenant de souches non-O1 indépendantes, auraient émergé à différentes époques, entraînant des épidémies dans les zones surpeuplées des estuaires, du Gange notamment (figure 12). Ces souches, répandues dans l'environnement par les patients et les porteurs sains, se seraient ainsi implantées à l'état endémique dans certaines régions. L'alternance de passages interhumains et de survie dans l'environnement favoriserait la diversification des clones épidémiques et l'émergence de nouveaux clones (O1, O139, O37) éventuellement mieux adaptés aux populations chroniquement exposées et hyperimmunisées contre la souche endémique. L'histoire du choléra illustre la dynamique d'adaptation d'un agent pathogène à son hôte en fonction de l'environnement, de la résistance naturelle et du comportement des populations qu'il infecte.