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Médecine thérapeutique

Foramen ovale perméable : l’ischémie artérielle aiguë peut-elle être d’origine veineuse ? Volume 15, numéro 1, janvier-février-mars 2009

Auteur(s) : Emmanuelle Le Moigne1, Yannick Jobic1, Serge Timsit2, Anne Pavy-Le-Traon3, Dominique Mottier1

1Département de médecine interne et pneumologie, GETBO EA 3878/CIC Inserm 0502, Hôpital de la Cavale Blanche, Boulevard Tanguy Prigent, 29609 Brest cedex
2Service de cardiologie, CHU de Brest
3Service de neurologie, CHU de Brest
4Explorations fonctionnelles respiratoires, CHU de Brest

La cause de l’accident ischémique cérébral (AIC) reste indéterminée (cryptogénique) dans près de 40 % des cas. Chez les patients jeunes ayant fait un accident ischémique cérébral cryptogénique, la prévalence du foramen ovale perméable (FOP) est élevée avec un risque relatif de 3,1 [1]. L’association entre AIC et FOP est encore plus forte lorsqu’il existe un anévrysme du septum interauriculaire (ASIA) [2]. Récemment, une étude cas-témoin chez plus de 500 patients a mis en évidence une augmentation identique du risque d’AIC cryptogénique chez les sujets de plus de 55 ans porteurs d’un FOP [3].

Trois mécanismes physiopathologiques sont envisagés : i) la formation locale d’un thrombus au contact du septum, responsable d’embolie ; ii) un trouble du rythme cardiaque paroxystique en rapport avec une vulnérabilité atriale ; iii) une embolie paradoxale en rapport avec un foyer thrombotique veineux. C’est ce dernier mécanisme que nous allons argumenter dans cet article consacré au FOP.

La prise en charge thérapeutique reste controversée : antiagrégants plaquettaires, anticoagulants, fermeture percutanée ?

Physiopathologie

Les shunts droit-gauche

Les shunts droit-gauche sont le plus souvent liés à des anomalies cardiaques. Il existe aussi des shunts extracardiaques plus rares au niveau de la circulation pulmonaire.

La cause la plus fréquente des shunts intracardiaques est la persistance d’un foramen ovale perméable. Les manœuvres d’élévation de la pression auriculaire droite (Valsalva et toux) facilitent le shunt interauriculaire.

Le foramen ovale perméable (FOP) et l’anévrysme du septum interauriculaire (ASIA)

Le foramen ovale se forme au cours de la vie utérine par superposition des septums primum et secundum (figure 1). Il ne s’agit pas d’un défect de la cloison mais d’un clapet sur la face gauche du septum interauriculaire réalisant un chenal interatrial qui s’ouvre et se ferme en fonction du gradient de pression de part et d’autre de la cloison interauriculaire.

Ce chenal permet à partir de la septième semaine de gestation le maintien d’un shunt unidirectionnel droit-gauche de sang utérin oxygéné de la veine cave inférieure vers l’oreillette gauche. Après la naissance, la diminution des pressions à droite inverse le flux et accole la membrane du foramen ovale sur le septum secundum, aboutissant à une fusion complète au cours des deux premières années de vie [4].

Cependant, cet orifice demeure perméable chez environ 27 % des individus dans la série autopsique de Hagen [5] et une étude de population utilisant l’échographie transœsophagienne révèle un FOP chez 25,6 % des sujets quels que soient le sexe et l’âge [6].

D’autres anomalies du septum interauriculaire sont fréquemment associées au FOP : l’anévrysme du septum interauriculaire (ASIA), la valvule d’Eustachi proéminente et les résidus embryonnaires de l’oreillette droite (réseau de Chiari) [4, 7].

L’ASIA est présent chez 1 à 2 % de la population générale en échographie transœsophagienne, associé une fois sur deux au FOP [6]. L’ASIA favoriserait la formation locale de thrombus et la valvule d’Eustachi proéminente redirige le flux de la veine cave inférieure vers la région de la fosse ovale [8].

La corrélation entre la taille du FOP, l’importance du shunt, les anomalies septales associées et le risque d’embolie paradoxale est complexe et très controversée.

Séquence des évènements conduisant à l’embolie paradoxale

L’embolie « paradoxale » associée au FOP est due au passage d’un thrombus de la circulation veineuse dans le réseau artériel, à travers le chenal du FOP. Le thrombus est parfois visualisé dans le foramen ovale mais c’est une situation rare.

Sur le plan physiopathologique, plusieurs conditions sont nécessaires à la survenue d’une embolie paradoxale cérébrale : un foyer thrombotique dans la circulation droite (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombus du septum), puis un passage septal, puis une embolie systémique cérébrale.

Les évènements artériels et veineux doivent être contemporains. Le passage septal n’est théoriquement possible qu’après égalisation des pressions droite et gauche (c’est-à-dire en cas d’hyperpression droite ou de manœuvre de Valsalva), mais il existe une part directionnelle du flux, favorisant le passage septal sans hyperpression (figure 1). Enfin, l’embol doit être dirigé vers la circulation cérébrale qui représente 20 % du flux, et obstruer une artère dans un territoire cliniquement parlant.

Certains arguments sont en faveur d’une origine veineuse des embolies paradoxales : au cours des tests de contraste, la migration des microbulles à travers le FOP est plus importante lorsque l’injection est faite dans une veine périphérique des membres inférieurs (ce qui correspond au siège habituel des thromboses veineuses) [9]. De plus, l’embolie pulmonaire entraîne une augmentation des pressions auriculaires droites qui peut favoriser le shunt.

D’autres mécanismes en rapport direct avec le FOP pourraient être en cause, mais n’ont pas été étayés par des preuves. Il est possible que les caillots se forment localement dans le tunnel du FOP à cause des anomalies du flux et un septum anévrysmal associé favoriserait le décrochage et l’embolisation de ces thrombi [7, 8].

On envisage aussi la possibilité d’une vulnérabilité auriculaire secondaire à l’anomalie atriale et responsable d’arythmie [10] ; cependant, ces patients développent rarement une arythmie au cours du suivi [11].

Diagnostic

Échographie transœsophagienne (ETO)

L’examen de référence pour le diagnostic du FOP est l’échographie transœsophagienne couplée à une épreuve de contraste sensibilisée par la manœuvre de Valsalva et la toux. Cet examen a facilité le diagnostic de FOP, qui s’est avéré fréquent dans la population générale et chez les patients ayant un AVC. La spécificité est proche de 100 % et la sensibilité de l’ETO est de 89 % à 100 % lorsque cette technique est comparée à l’examen autopsique [12].

L’ETO permet d’étudier l’anatomie du septum interauriculaire, d’identifier FOP et ASIA, de poser un diagnostic différentiel avec les cardiopathies emboligènes.

Le FOP est caractérisé par la présence d’un shunt auriculaire en regard de la région de la fosse ovale, en l’absence de solution de continuité au sein de la membrane. Le FOP est diagnostiqué en présence d’un passage intra-auriculaire gauche d’au moins une microbulle (ou au moins trois microbulles) en 3 à 5 cycles cardiaques après injection de sérum salé ou de gélatine ; le test est sensibilisé par des manœuvres d’élévation de la pression auriculaire droite (essentiellement la manœuvre de Valsalva) (figure 2). Il existe des faux positifs liés aux autres communications interauriculaires et aux shunts artérioveineux pulmonaires. Ces derniers sont caractérisés par l’arrivée tardive des microbulles dans l’oreillette gauche [4].

L’ASIA est défini par une excursion du septum secundum dont la base est d’au moins 15 mm et dont l’amplitude par rapport au plan du septum dépasse 10 mm (6 à 15 mm selon les auteurs) dans l’oreillette droite ou gauche, ou les deux, en dehors des manœuvres d’élévation de la pression auriculaire droite [4] (figure 3).

Échographie transthoracique (ETT)

Un nouvel intérêt pour l’échographie transthoracique s’est manifesté ces dernières années avec l’introduction de l’imagerie harmonique qui améliore la qualité de l’image transthoracique et la visualisation des microbulles injectées par voie veineuse. La sensibilité pour le diagnostic de FOP de l’ETT en imagerie harmonique serait équivalente à celle de l’ETO selon certaines études récentes, ces résultats devant être confirmés [13].

Doppler transcrânien (DTC)

Le Doppler transcrânien permet lui aussi la détection du foramen ovale perméable avec une bonne sensibilité (93 à 100 %) lorsqu’il est comparé à l’ETO [14].

Il permet de détecter le shunt droit-gauche en visualisant le passage de microbulles, après sensibilisation par la manœuvre de Valsalva. Il s’agit d’un test semi-quantitatif qui distingue les petits shunts, les shunts larges et les shunts massifs (microbulles incomptables) mais les critères varient selon les équipes. Il ne permet pas de localisation du shunt mais a contrario détecte les shunts extra-cardiaques potentiellement responsables eux aussi d’embolies paradoxales.

Cet examen paraît intéressant en particulier chez le sujet âgé ; il permettrait de faire le diagnostic de shunt de façon non invasive mais ne remplace pas l’ETO pour le diagnostic des causes associées d’AVC, fréquentes chez ces patients âgés (athérome de l’aorte…).

Filiation entre FOP, AVC et maladie veineuse thromboembolique : les éléments de preuve

Il existe des arguments forts pour considérer le FOP comme un facteur de risque d’accident ischémique cérébral mais le mécanisme physiopathologique (l’origine du thrombus) n’est pas déterminé. L’absence de donnée significative sur le risque de récidive d’accident ischémique cérébral sous traitement ne nous aide pas à identifier le mécanisme en cause.

Le FOP facteur de risque d’AIC

Les études cas-témoin

Les AIC cryptogéniques sont définis dans ces études cas-témoins selon les critères TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [20] (tableau 2) et/ou NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke Data Bank) [21].

On distingue ainsi les AIC de cause connue : 1) athérosclérose, 2) embolie cardiaque, 3) occlusion des petits vaisseaux, 4) autres causes connues et 5) AIC sans cause identifiable ou AIC cryptogéniques. Les AIC cryptogéniques représentent jusqu’à 45 % des AIC [3)(6]. Il n’y a pas de différence de sexe entre les groupes d’AIC cryptogénique et secondaire mais les AIC cryptogéniques sont plus fréquents chez les sujets jeunes (62 %) que chez les sujets âgés (36 %) [22].

Plusieurs études cas-témoin (tableau 1) ont montré qu’un FOP est détecté plus fréquemment chez les patients ayant eu un accident ischémique cérébral de cause inconnue (cryptogénique) que chez des témoins sans AIC [15-18] (Lechat, Cabanes, Webster, Di Tullio). Par contre, une étude de population (SPARC) rapportée par Petty en 2006 ne montre pas d’association entre FOP et AIC [19].

Overell a réalisé une méta-analyse publiée en 2000 [1], incluant des études cas-témoin comparant des patients ayant eu un AIC ischémique à des témoins sans AIC, des études comparant des patients ayant un AIC cryptogénique à des patients ayant un AIC de cause connue et des études comparant des patients ayant un AIC cryptogénique à des témoins sans AIC. Cette méta-analyse conclut à une association du FOP et de l’ASIA avec les AIC chez le sujet jeune et à une possible association chez le sujet de plus de 55 ans lorsque les AIC de cause connue ont été écartés.

Des études cas-témoin plus récentes menées chez les patients âgés confirment l’importance de la prévalence du FOP et de l’ASIA même chez les patients de plus de 55 ans avec un risque multiplié par 3,88 en cas d’association de FOP et ASIA [2] (tableau 3). Ces résultats sont confirmés pour les patients de plus de 75 ans ayant un AIC cryptogénique, le risque relatif montant à 15 en cas d’association FOP et ASIA [23].

Tableau 2 Classification étiologique des AVC selon les critères TOAST (Trial of Org 10172 in Acute stroke Treatment)

5 sous-groupes :

1) athérosclérose des gros troncs

2) embolie d’origine cardiaque

3) occlusion d’un petit vaisseau

4) AVC d’autre étiologie connue

5) AVC d’autre étiologie inconnue :

– 2 causes identifiées ou plus

– évaluation négative

– évaluation incomplète



Tableau 1 Fréquence du FOP dans les AVC cryptogéniques versus contrôle (AVC secondaire ou contrôle sain)

Étude

n patients

Âge moyen

Diagnostic du FOP

Contrôle

%FOP AVC I

% FOP contrôle

p

Lechat et al. [14]

60 AVC

39 ans

ETT

AVC II

54 %

21 %

P < 0,01

Sans AVC

10 %

Webster et al. [16]

40 AVC

32 ans

ETT

Sans AVC

50 %

15 %

P < 0,01

Di Tullio et al. [17]

146 AVC

61 ans

ETT

AVC II

47 %

4 %

P < 0,01

Cabanes et al. [15]

40 AVC

40 ans

ETO

AVC II

56 %

19 %

P < 0,01

Sans AVC

18 %

Petty et al. [18]

291 AVC

70 ans

ETO

AVC II

24 %

17 %

P = 0,07

Sans AVC

24 %



Tableau 3 Fréquence du FOP dans les AVC cryptogéniques versus AVC secondaires chez les sujets de moins de 55 ans et plus de 55 ans

n patients

Anomalie septale

% si AVC I

% si AVC II

Risque relatif

IC 95

Handke 2007 [3]

131 AVC

FOP

43,9 %

14,3 %

4,7 (p < 0,001)

1,89-11,68

< 55 ans

FOP+ASIA

13,4 %

2 %

7,36 (p = 0,049)

1,01-326,60

372 AVC

FOP

28,3 %

11,9 %

2,92 (p < 0,001)

1,7-5,01

> 55 ans

FOP+ASIA

15,2 %

4,4 %

3,88 (p < 0,001)

1,78-8,46

Force 2008 [22]

132 AVC

FOP

8 %

3 %

3,81 (p = 0,12)

0,71-20,55

> 55 ans

FOP+ASIA

19,2 %

2,9 %

7,4 (p = 0,003)

1,4-38,2

50 AVC

FOP+ASIA

31,3 %

2,9 %

15 (p = 0,01)

1,5-146,7

> 75 ans

L’AIC associé au FOP peut être évocateur d’embolie

Certains aspects cliniques et l’imagerie peuvent orienter vers le diagnostic d’AIC d’origine embolique (selon les critères de la classification TOAST) : une atteinte clinique corticale ou cérébelleuse, un infarctus cortical, cérébelleux, du tronc ou sous cortical de plus de 1,5 cm orientent vers une origine embolique et ne sont pas en faveur d’une atteinte des petits vaisseaux (mais peuvent aussi correspondre à une athérosclérose des gros vaisseaux ou à un AIC d’autre origine).

Dans la série de Steiner [24], les infarctus superficiels ainsi que les infarctus occipitaux et sous-tentoriels sont associés de façon significative aux FOP de taille moyenne ou large. Cependant, dans cette série seulement 15 à 20 % des patients ayant présenté un AIC ont bénéficié d’une ETO.

Dans l’étude de Lamy, concernant 581 AIC cryptogéniques de moins de 55 ans, il y a plus d’infarctus corticaux et d’atteinte de l’artère cérébelleuse supérieure chez les patients porteurs de FOP. Il n’y a pas de différence selon la taille du FOP [25].

Cette orientation clinico-radiologique vers une origine embolique, fondamentale pour la classification étiologique des AVC, ne permet pas de déterminer la source de l’embolie (cardiaque ou extracardiaque, en particulier veineuse).

Mécanisme physiopathologique : origine du thrombus ?

Trois mécanismes physiopathologiques sont envisagés : a) la formation locale d’un thrombus au contact du septum, responsable d’embolie ; b) un trouble du rythme cardiaque paroxystique en rapport avec une vulnérabilité atriale ; c) une embolie paradoxale en rapport avec un foyer thrombotique veineux.

Embolie liée à un thrombus septal

L’une des hypothèses physiopathologiques pour l’association FOP et AIC est la formation de thrombus au contact du septum. Il est possible que les caillots se forment localement dans le tunnel du FOP à cause des anomalies de flux. La mise en évidence d’un thrombus dans l’oreillette droite ou dans le foramen ovale est rare. La corrélation entre les aspects échographiques de dépôts ou d’épaississement du septum et le risque de FOP reste limitée. Cependant, l’augmentation du risque relatif d’AVC en cas de double anomalie FOP et ASIA dans l’étude FOP-ASIA [2] serait en faveur d’un mécanisme reposant sur une thrombose in situ, le septum anévrysmal associé favorisant le décrochage et l’embolisation des thrombi [12, 39].

Embolie liée à un thrombus secondaire à une arythmie paroxystique

On envisage aussi la possibilité d’une vulnérabilité auriculaire secondaire à l’anomalie atriale et responsable d’arythmie avec thrombose intracardiaque secondaire [10] ; cependant, ces patients développent rarement une arythmie au cours du suivi.

En cas d’ASIA ou d’ASIA associé au FOP, des arythmies supraventriculaires ont été rapportées dans 20 à 42 % des cas, mais seraient difficiles à détecter chez le sujet jeune, ce qui a conduit à la définition de la notion de vulnérabilité atriale. La vulnérabilité atriale semble plus fréquente chez les patients ayant un AIC cryptogénique [10]. Dans l’étude de Berthet [10], 38 patients de moins de 55 ans ayant un AIC cryptogénique et un FOP ou un ASIA (ETO) et 24 patients sans anomalies septales ont une exploration électrophysiologique ; 58 % des patients ont une vulnérabilité atriale dans le groupe ASIA et/ou FOP contre 25 % dans le groupe témoin (p < 0,02).

Embolie secondaire à un foyer thrombotique veineuse à distance : mise en évidence d’une maladie veineuse thromboembolique contemporaine de l’AVC

Un thrombus veineux symptomatique est retrouvé chez une minorité de patients (5 à 10 %) [26].

Plusieurs études ont recherché une maladie veineuse thromboembolique asymptomatique :

  • par une phlébographie : en 1993, Stollberger met en évidence une TVP chez 24 patients (57 %) parmi 42 patients ayant fait un accident embolique et porteurs de FOP. Il s’agit de thromboses asymptomatiques surales ou poplitées dans 15 cas ; le délai de réalisation de la phlébographie influence le résultat de façon significative puisque la phlébographie est positive dans 15 cas sur 17 lorsqu’elle est faite avant 7 jours, et seulement dans 9 cas sur 25 lorsqu’elle a été réalisée après 7 jours [27].
  • par un écho-Doppler : Lamy en 2002 chez 122 patients ayant un AIC avec FOP, recherche une MVTE par Doppler dans un délai de 4 semaines, dans 43 % des cas avant 8 jours. La MVTE n’est mise en évidence que 5 fois (4,1 %), toujours pour des examens réalisés avant le douzième jour [25].
  • par une IRM pelvienne : Cramer (PELVIS study (2004)) met en évidence 20 % de thromboses pelviennes chez les patients ayant un AIC cryptogénique et 4 % chez les patients ayant un AVC de cause connue (p < 0,03). Le diagnostic de thrombose pelvienne est posé par IRM pelvienne moins de 72 h après l’AIC. Il s’agit cependant plus souvent d’aspect de thrombose chronique que aiguë (13 %/ 7%) [28].
  • Scintigraphie pulmonaire à la recherche d’une embolie pulmonaire : Allendörfer en 2007, recherche systématiquement une embolie pulmonaire chez 51 patients ayant un AIC cryptogénique et un FOP. Dans ces conditions, 10 patients soit 20 % ont une embolie pulmonaire, mais la scintigraphie n’est pas un examen validé chez les patients asymptomatiques [29].

Les résultats sont donc très discordants (5 % à 20 % de maladie veineuse thromboembolique contemporaine de l’AIC) pour au moins trois raisons :

  • certaines études considèrent les thromboses veineuses et embolies pulmonaires symptomatiques et d’autres les évènements asymptomatiques (de plus la plupart des examens diagnostiques ne sont validés que chez les patients symptomatiques) ;
  • la taille des thrombus responsables d’embolie paradoxale est évaluée de 1 à 4 mm, ce qui limite le diagnostic par les techniques habituelles ;
  • la recherche d’une thrombose veineuse source d’embolie paradoxale doit être précoce (moins de 48 heures) car rapidement risque d’apparaître une MVTE compliquant l’AIC (10 % malgré la prévention par HBPM) [30] ce qui rend l’analyse impossible.

Les patients à haut risque de MVTE ont-ils plus de risque de présenter une embolie paradoxale (un AIC cryptogénique associé à un FOP) ?

Dans l’étude FOP-ASIA [25], les patients porteurs de FOP et ayant fait un AIC cryptogénique présentaient plus souvent des circonstances favorisantes de maladie veineuse thromboembolique (immobilisation, chirurgie, grossesse) (4,5 %, p = 0,05. Les facteurs de risque classiques de MVTE apparaissent aussi comme des facteurs de risque indépendants d’AIC (RR : 2,5 ; IC 95% 1,1-5,7) dans l’étude de Karttunen [31].

Thrombophilie constitutionnelle

Plusieurs études se sont intéressées à la recherche d’une association entre thrombophilie biologique et FOP chez les patients ayant fait un AIC ; les résultats les plus importants concernent la mutation du facteur V ou du facteur II (tableau 4) [32, 33]. Cette association entre thrombophilie et risque d’AIC secondaire au FOP n’est pas retrouvée dans l’étude de Sastry (2006) qui compare la prévalence des thrombophilies chez 101 patients ayant un AVC (24 patients ayant un FOP et un AVC) et 202 contrôles appariés (dont 12 % ont un FOP) [34]. De plus, la maladie veineuse thromboembolique est multifactorielle et on ne connaît pas les facteurs de risque associés pour les patients de ces études (contraception orale et traitement hormonal substitutif de la ménopause, immobilisation, chirurgie, cancer). L’âge des patients doit aussi être pris en compte, le risque de MVTE lié à la mutation du facteur V disparaissant chez le sujet âgé, alors que le risque lié à la mutation du facteur II persiste [35].

Tableau 4 Prévalence de la mutation du facteur II ou du facteur V en cas d’AVC avec FOP
  • AVC avec FOP (n)
  • Prévalence II ou V


  • Contrôles (n)
  • Prévalence II ou V


Karttunen [31]

n = 57

n = 104

11 %

1 %

Pezzini [32]

n = 36

n = 149

11%

2 %

Botto [33]

n = 97

n = 160

10,3%

2,5 %

Femmes et hormones

Le risque de MVTE et le risque d’AVC augmentent pendant la grossesse, le risque d’AVC étant multiplié environ par 1,5. Les contraceptifs oraux multiplient le risque de MVTE par deux environ et le risque d’accidents artériels par trois. Sous traitement hormonal substitutif (THS), le risque de MVTE est multiplié par deux, le risque de thrombose artérielle (AIC ou artériopathie périphérique) est multiplié par 1,5. Le risque veineux augmente avec l’âge, l’obésité et les thrombophilies, et le risque artériel augmente avec l’âge, l’obésité et les facteurs de risque classiques [36, 37].

Sous traitement hormonal (pilule et traitement hormonal substitutif) il y a moins d’accidents coronariens que d’accidents vasculaires cérébraux et périphériques, ce qui pourrait suggérer un mécanisme différent pour les accidents cérébraux et périphériques, peut-être l’embolie paradoxale.

Dans toutes ces circonstances les femmes cumulent les risques d’un accident veineux et d’un accident artériel, probablement par hypercoagulabilité et d’autant plus qu’elles ont une thrombophilie et qu’elles sont plus âgées. Ces femmes semblent donc particulièrement à risque pour la survenue d’une embolie paradoxale. De pus, chez la femme enceinte, l’accouchement représente une situation prolongée de manœuvre de Valsalva.

En réalité, dans les études, il n’y a pas plus de femmes parmi les patients présentant un AIC de cause inconnue, ni chez les patients ayant un AIC associé au FOP [3, 21, 38].

Sujet âgé

Les sujets âgés sont plus à risque de MVTE et d’AIC et on peut s’attendre dans cette population à plus d’embolies paradoxales.

Les résultats des études concernant l’effet de l’âge chez les patients porteurs de FOP sont discordants ; Handke inclut 372 AIC I de plus de 55 ans, dont 68 ont un FOP. Le risque relatif lié au FOP ou FOP plus ASIA est significatif mais moins marqué que pour les sujets jeunes. Ce risque est confirmé par l’étude de Force [23].

Par contre, le risque de récidive semble plus important chez les sujets plus âgés : dans l’étude de Homma (91 patients de plus de 65 ans dont 29 FOP) [38], le risque cumulé de récidive après 24 mois est à 17,9 % contre 12,8 % dans la population plus jeune, ayant ou non un FOP. Dans cette étude les FOP seraient plus petits chez les sujets de plus de 65 ans contrairement aux données autopsiques [5] et aux résultats obtenus par Doppler transcrânien [22].

Il est possible que des AIC associés à un FOP soient attribués à d’autres causes, fréquemment associées chez ces patients âgés.

Risque de récidive et efficacité du traitement anticoagulant

L’un des problèmes fondamentaux nécessitant de comprendre la physiopathologie des accidents ischémiques cérébraux associés au FOP est la prévention des récidives d’AIC chez ces patients.

Les traitements n’ont jamais été évalués dans des études contrôlées [40, 42].

Risque de récidive

Chez les patients jeunes, le risque annuel de récidive d’infarctus cérébral est globalement faible (1 à 2 % par an). Le risque de récidive d’AIC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) sans traitement chez les patients ayant une anomalie septale atriale n’est pas connu les patients bénéficiant tous d’une prévention secondaire (on ne peut que se référer aux données concernant des épisodes antérieurs non diagnostiqués : interrogatoire, TDM…).

Messe [40] publie en 2004 une analyse critique de la littérature qui retient 3 études prospectives concernant le pronostic des AVC (ou AIT) cryptogéniques avec FOP ou ASIA :

  • deux études sont classées de niveau I (PICSS et FOP/ASIA). Le risque relatif combiné de ces études pour la survenue d’AVC ou le décès est de 0,96 ;
  • une étude italienne classée au niveau II (La Sapienza) montre des résultats comparables.

Dans l’étude FOP/ASIA, il existe une augmentation significative du risque de récidive d’AIC (hors décès) chez les patients ayant la double anomalie FOP+ASIA (51 patients). Cela n’est pas retrouvé dans PICSS, mais l’analyse dans le sous-groupe des AVC cryptogéniques n’a pu être réalisée.

Évaluation des traitements (antiagrégants, anticoagulants, fermeture percutanée du FOP)

Il n’existe aujourd’hui aucune étude comparative démontrant la supériorité de l’un des traitements.

Dans la méta-analyse de Messe de 2004, seules deux études prospectives sont retenues :

  • l’étude PICSS (PFO in Cryptogenic Stroke Study) compare aspirine et warfarine. C’est une étude prospective de cohorte incluse dans un essai randomisé (WARSS : Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study) les patients étant inclus dans PICSS indépendamment de leur randomisation dans WARSS ;
  • l’étude de Lausanne est prospective mais le traitement n’est pas randomisé entre aspirine, anticoagulant et fermeture chirurgicale du FOP ; l’étude est donc de classe III.

Ces études ne montrent pas de réduction du risque sous anticoagulants mais manquent de puissance. Dans les deux études, il y a plus d’hémorragies mineures dans le groupe sous anticoagulants, sans augmentation des hémorragies sévères.

En ce qui concerne la fermeture du FOP par cathétérisme, l’étude rétrospective de Windecker 2000 [41] concerne 80 patients suivis 5 ans. Le risque annuel d’accidents emboliques cérébraux et périphériques est de 3,4 %, la plupart des accidents survenant dans les deux premières années. Le risque de récidive paraît plus important en cas de shunt résiduel. Dans une revue de la littérature concernant 1 350 patients en 2003 [42], le taux de récidive d’accidents ischémiques cérébraux varie de 0 à 4,9 % à un an.

Plusieurs essais cliniques randomisés sont en cours dont l’étude CLOSE qui compare l’efficacité de la prévention secondaire par AVK, fermeture percutanée du FOP ou traitement de référence par aspirine, chez les sujets de moins de 60 ans ayant un AVC de cause inconnue et un FOP « significatif » (plus de 30 microbulles ou association à un anévrysme du septum interauriculaire). D’autres études comparent l’efficacité d’un dispositif de fermeture percutané avec un traitement médical reposant sur l’aspirine et/ou la warfarine (CLOSURE 1) (PC Trial). Tous ces essais concernent des patients de moins de 60 ans.

Conduite à tenir : les recommandations actuelles

Les recommandations actuelles concernant les indications de la fermeture endovasculaire du FOP et des traitements antithrombotiques en prévention secondaire après un accident ischémique cérébral (infarctus cérébral ou AIT) cryptogénique reposent sur des avis d’experts [40, 43].

Aux États-Unis la fermeture percutanée du FOP n’est autorisée que dans les cas de récidive d’AIC sous traitement anticoagulant (Humanitarian Device Exemption) [44].

En France, la Société française neuro-vasculaire et la Société française de cardiologie [45] considèrent qu’aucune étude ne permet d’évaluer, même avec un niveau scientifique faible, les bénéfices et les risques de la fermeture endovasculaire du FOP comparativement aux traitements anticoagulant ou antiplaquettaire. Il n’y a donc pas de recommandation. Seules des propositions reflètent un consensus d’opinion :

  • « la fermeture endovasculaire du FOP n’est pas recommandée chez les patients ayant un premier AIC cryptogénique associé à un FOP isolé (sans ASIA) car, dans les études disponibles, ces patients n’ont pas un risque accru de récidive par rapport aux patients ayant un AIC cryptogénique non associé à un FOP.
  • la fermeture endovasculaire du FOP pourrait être envisagée, chez les patients de moins de 55 ans, dans les cas suivants :
    • FOP avec ou sans ASIA et AIC cryptogénique récidivant sous traitement anticoagulant bien conduit ou contre-indication à ce traitement ;
    • FOP avec ou sans ASIA et maladie thromboembolique veineuse à haut risque de récidive thrombotique ;
    • FOP avec ASIA et refus de traitement anticoagulant par le patient.
    Lorsqu’une fermeture endovasculaire du FOP est envisagée :
  • Le patient doit recevoir les informations suivantes (lettre d’information) :
    • La présence d’un FOP isolé n’est pas associée à une augmentation du risque de récidive ;
    • La présence d’un FOP et d’un ASIA semble associée à un risque plus élevé de récidive chez les patients âgés de moins de 55 ans ;
    • La fermeture d’un FOP ne devrait être envisagée qu’après récidive d’AIC sous traitement anticoagulant bien conduit ;
    • Aucune étude n’a montré que ce traitement est plus efficace qu’un traitement antiplaquettaire ou qu’un traitement anticoagulant ;
    • La réalisation de ce traitement ne garantit pas que le patient soit à l’abri d’un nouvel AIC ;

La fermeture du FOP ne dispense pas d’un traitement antiplaquettaire au long cours.

Le patient doit être informé des complications possibles de ce traitement.

Le diagnostic d’AIC cryptogénique doit être confirmé en milieu neurovasculaire.

Le diagnostic de FOP avec ou sans ASIA doit être posé avec certitude par une équipe confirmée.

La fermeture d’un FOP par cathétérisme interventionnel doit se réaliser dans une salle de cathétérisme à proximité d’un centre de chirurgie cardiaque par un médecin rôdé aux techniques de cathétérisme interventionnel, particulièrement au franchissement du septum interauriculaire.

Il s’agit d’un geste qui n’est pas effectué en urgence si l’indication est celle d’un AIC.

Le cathétérisme est réalisé sous prophylaxie oslérienne et héparinothérapie.

La fermeture du FOP est associée à un traitement antiplaquettaire au long cours.

La surveillance du patient après fermeture du FOP doit être multidisciplinaire, impliquant le neurologue et le cardiologue. »

Les études randomisées en cours permettront probablement de répondre à une partie des questions non résolues.

Cependant, leur interprétation risque d’être difficile à cause des problèmes pour identifier les situations à risque, en fonction, d’une part, des caractéristiques du FOP et, d’autre part, des facteurs de risque de thrombose veineuse et artérielle, dont les facteurs hormonaux.

D’autre part, les patients âgés ne sont pas pris en compte dans ces études, bien qu’ils cumulent des risques élevés d’AIC et de thrombose veineuse et bien que les études récentes confirment l’importance de l’association des AIC cryptogéniques au FOP dans cette tranche d’âge.