Accueil > Revues > Médecine > Sang Thrombose Vaisseaux > Texte intégral de l'article
 
      Recherche avancée    Panier    English version 
 
Nouveautés
Catalogue/Recherche
Collections
Toutes les revues
Médecine
Sang Thrombose Vaisseaux
- Numéro en cours
- Archives
- S'abonner
- Commander un       numéro
- Plus d'infos
Biologie et recherche
Santé publique
Agronomie et Biotech.
Mon compte
Mot de passe oublié ?
Activer mon compte
S'abonner
Licences IP
- Mode d'emploi
- Demande de devis
- Contrat de licence
Commander un numéro
Articles à la carte
Newsletters
Publier chez JLE
Revues
Ouvrages
Espace annonceurs
Droits étrangers
Diffuseurs



 

Texte intégral de l'article
 
  Version imprimable

Microangiopathie thrombotique


Sang Thrombose Vaisseaux. Volume 14, Numéro 2, 121-6, Février 2002, Maladie rare des vaisseaux


Résumé  

Auteur(s) : Eric Gauthier, Christian Jacquot, service de néphrologie, HEGP, 15, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15..

Résumé : L'essentiel de la maladie : La microangiopathie thrombotique est responsable d'une occlusion disséminée des artérioles et/ou des capillaires, touche préférentiellement le rein et le cerveau, et engage habituellement le pronostic fonctionnel ou vital selon les organes touchés. Les causes et les mécanismes physiopathologiques sont multiples et souvent intriqués. Le traitement repose sur l'éradication du facteur déclenchant pérennisant les lésions, un contrôle tensionnel parfait, ce qui nécessite l'hospitalisation en milieu spécialisé. Des échanges plasmatiques avec perfusion de plasma frais ont transformé le pronostic de la maladie et sont utilisés par analogie dans le SHU de l'adulte.

Illustrations

ARTICLE

La microangiopathie thrombotique est une entité anatomopathologique définie par des lésions de l'endothélium des artérioles et des capillaires avec obstruction de leurs lumières par des agrégats plaquettaires et des thrombi entraînant une ischémie des organes concernés. Tous les organes peuvent être touchés, le rein et le cerveau préférentiellement. Les lésions peuvent être accompagnées de deux signes biologiques : une thrombopénie par consommation des plaquettes et une anémie hémolytique par fragmentation traumatique des hématies propulsées dans la lumière des artérioles partiellement obstruées (schizocytose).

Signes cliniques

Selon que les lésions prédominent dans le rein ou dans le cerveau, la microangiopathie thrombotique se produit cliniquement par un syndrome hémolytique et urémique ou un purpura thrombotique thrombocytopénique.

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) [1] a été décrit initialement chez les enfants (sex ratio de 1) atteints de toxi-infection alimentaire à Escherichia coli sécrétant une vérotoxine (E. coli sérotype 0157). Il accompagne ou suit une diarrhée dysentérique et se manifeste par une anémie hémolytique brutale, éventuellement profonde, et des signes rénaux : HTA parfois très sévère liée à l'ischémie rénale, protéinurie dans 25 à 50 % des cas, classiquement de faible débit, hématurie et insuffisance rénale aiguë. Des troubles digestifs avec douleurs abdominales parfois pseudo-chirurgicales et des hémorragies sont fréquentes. Des troubles de la conscience, des convulsions, une défaillance cardiaque, dont les causes peuvent être multiples (OAP sur poussée hypertensive ou surcharge volémique, myocardite, anémie), sont plus rares. Une atteinte pulmonaire, musculaire ou pancréatique est possible. Le traitement symptomatique permet la guérison de cette forme dans la majorité des cas ; mais une insuffisance rénale chronique persiste chez 18 % des enfants atteints de SHU qui évoluera pour son propre compte à long terme.

Les formes subaiguës sont fréquentes. Elles se manifestent par une insuffisance rénale, une HTA sévère ou maligne, une altération de l'état général, une anémie modérée, un taux de plaquettes à la limite inférieure de la normale, un abaissement de l'haptoglobine et une élévation des LDH. Le diagnostic repose sur la biopsie rénale qui met en évidence des occlusions artériolaires scléreuses. Le pronostic rénal est habituellement défavorable.

Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) [2] est la manifestation clinique des microangiopathies diabétiques touchant principalement l'encéphale. S'observant à tout âge, il est plus fréquent chez l'adulte (incidence maximale lors de la 4e décade) et atteint plus souvent la femme que l'homme (sex ratio : 3/2). Son installation est brutale.

Les principaux signes en sont des céphalées, des troubles psychiques, un déficit focal, des convulsions, des troubles de la conscience, une fièvre élevée et un syndrome hémorragique avec thrombopénie profonde dans 90 % des cas (rectorragies ou méléna, métrorragies, hémoptysie, hématurie, purpura). L'atteinte rénale, présente dans 80 % des cas, est généralement au second plan. Le pronostic spontané est très sombre.

Les formes intermédiaires entre SHU et PTT sont fréquentes. Un même malade peut passer de l'une à l'autre.

Examens complémentaires

Signes biologiques de microangiopathie diabétique

- Anémie hémolytique avec schizocytose et test de Coombs négatif ;

- thrombopénie ;

- abaissement de l'haptoglobine habituellement non dosable ;

- augmentation des LDH ;

- présence d'anticorps sériques inhibant la protéase clivant le facteur de von Willebrand dans certains PTT non familiaux.

Signes histologiques de microangiopathie diabétique (figures 1 et 2)

Dans les formes typiques de SHU et de PTT, lorsque les signes biologiques sont au complet, le diagnostic histologique n'est pas utile. Des lésions de microangiopathie diabétique peuvent être mises en évidence dans de nombreux territoires, la peau à proximité de lésions purpuriques ou nécrotiques, le muscle, la moelle osseuse, les muqueuses digestives. La biopsie est indispensable dans les formes subaiguës volontiers atypiques, lorsque se posent des problèmes de diagnostic différentiel et lorsque la microangiopathie diabétique complique une autre pathologie d'organe (habituellement le rein).

La biopsie rénale comporte un risque hémorragique important. Elle ne peut être effectuée qu'après normalisation de l'hémostase et de la pression artérielle. Elle met en évidence des lésions artériolaires et/ou glomérulaires. Les lésions artériolaires sont constituées de l'oblitération des lumières par un thrombus qui laissera place à de la fibrose. Les flocculus situés en aval n'étant plus perfusés se rétractent sur leur pôle vasculaire. Une nécrose corticale plus ou moins complète peut être la conséquence de lésions disséminées. Les lésions glomérulaires sont complexes : congestion des lumières des anses capillaires suivie de modifications de leurs parois. Celles-ci consistent en un épaississement avec doubles contours et apparition d'un espace clair sous-endothélial. Plus tardivement, une mésangiolyse avec ébauches de microanévrismes peut être observée. En microscopie électronique, l'espace clair sous-endothélial est occupé par des faisceaux de fibrine et des fragments d'hématies [3]. L'examen par immunofluorescence avec le sérum antifibrinogène met en évidence des dépôts de fibrine dans les lumières des artérioles afférentes et des anses capillaires glomérulaires.

Les lésions élémentaires sont communes au SHU et au PTT, qu'ils soient primitifs en apparence ou secondaires et identiques dans tous les organes. Mais elles peuvent prédominer selon les circonstances sur certains organes ou segments de vaisseau. Ainsi, au cours du SHU classique du jeune enfant, les lésions intéressent essentiellement les capillaires glomérulaires alors que, chez l'adulte, les artérioles sont plus souvent touchées. Le pronostic fonctionnel rénal est plus sévère en cas d'atteinte artériolaire isolée ou prédominante.

Diagnostic différentiel

De nombreuses affections peuvent se manifester par une anémie et une thrombopénie. Il faut éliminer une autre cause d'anémie hémolytique avec schizocytes (prothèses valvulaires cardiaques, hémangiomes géants). La coagulation intravasculaire disséminée peut provoquer une thrombopénie avec un syndrome hémorragique, mais ne comporte généralement pas d'anémie hémolytique mécanique. En revanche, il existe des chevauchements entre microangiopathie diabétique et CIVD au cours des carcinomes généralisés avec métastases médullaires, des formes graves de la toxémie gravidique et du Hellp syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes low platelet count). Un syndrome d'Evans (anémie hémolytique à Coombs positif + thrombopénie) sera éliminé par la négativité du test de Coombs.

Enfin, on recherchera une infection pouvant entraîner une CIVD et une insuffisance rénale (fièvres hémorragiques, virus d'Hantaan, leptospirose).

L'étiologie de la microangiopathie thrombotique [4]

Les infections bactériennes, virales et fongiques à :

- E. coli sérotype 0157 : H7 ;

- Shigella dysenteriae ;

- Salmonella typhi ;

- Yersinia pseudo-tuberculosis ;

- streptocoque ;

- rickettsies ;

- Mycoplasma pneumoniae ;

- Campylobacter jejunum ;

- Legionella pneumoniae ;

- entérovirus (coxsackie A et B) ;

- myxovirus et paramyxovirus ;

- virus du groupe herpès ;

- VIH ;

- Aspergillus fumigatus.

La grossesse

La toxémie gravidique grave se manifeste par des signes biologiques de microangiopathie diabétique, rarement montrée par une biopsie rénale, dont le seul traitement efficace est l'évacuation en urgence de l'utérus en raison du risque vital materno-fœtal (première cause de mortalité). Il existe également des microangiopathies diabétiques du post partum survenant dans les 2 mois suivant l'accouchement, d'évolution subaiguë et de pronostic habituellement favorable avec un traitement approprié et suffisamment précoce.

Les cancers

- Adénocarcinomes mucosécrétants (estomac, sein, poumon, prostate), surtout en présence de métastases endovasculaires ;

- POEMS, maladie de Castelman.

L'HTA maligne

L'HTA maligne primitive ou secondaire se complique souvent de microangiopathie diabétique.

Elle peut être violemment symptomatique avec céphalées insomniantes, hypertension intra-crânienne, œdème pulmonaire, flou visuel ou, au contraire, évoluer à bas bruit chez un patient dont l'hypertension est insuffisamment contrôlée. Une microangiopathie diabétique peut survenir au cours de la maladie de Berger et en précipiter l'évolution vers l'insuffisance rénale terminale. Les microangiopathies diabétiques quelles que soient leurs causes se compliquent souvent d'HTA maligne.

Les maladies systémiques

- Sclérodermie ;

- syndrome des anticorps antiphospholipides ;

- lupus ;

- syndrome de Goujerot-Sjögren ;

- vascularites.

Formes iatrogènes

- Médicamenteux : anticancéreux (mitomycine, gemcitabine), ciclosporine, tacrolimus, quinine, œstrogènes, probablement interféron alpha ;

- irradiation : la microangiopathie diabétique peut se manifester plusieurs années après l'exposition aux rayons ;

- vaccination : grippe, TAB, poliomyélite ;

- allogreffe de moelle osseuse (mécanismes intriqués : rayons, anticalcineurines, infections).

Formes familiales

Les formes familiales peuvent prendre la forme d'un PTT ou d'un SHU. Il a été décrit au cours des PTT une baisse d'activité de la protéase du vWF et, au cours des SHU, il existe probablement une mutation du vWF le rendant résistant aux protéases [7].

Idiopathique

La forme idiopathique reste un diagnostic d'élimination.

Mécanismes physiopathologiques

L'endothélium a deux fonctions essentielles. D'une part, il constitue la principale barrière à la migration des cellules sanguines vers les tissus et, d'autre part, il exerce une action antiagrégante et anticoagulante par la synthèse de prostacycline, de monoxyde d'azote, de thrombomoduline, de protéine S, et par l'activateur du plasminogène qui prévient l'activation plaquettaire et la formation de fibrine. Enfin, la surface est recouverte d'un glycocalyx très riche en héparan-sulfate chargé négativement qui lie l'antithrombine, elle-même inhibitrice de la thrombine.

La microangiopathie diabétique est déclenchée par divers mécanismes plus ou moins intriqués.

Rôle de la vérotoxine 0157 [5]

La vérotoxine est constituée de deux sous-unités, A et B. La sous-unité B se fixe au récepteur Gb3 de la cellule endothéliale qui est internalisé et adressé au noyau. La sous-unité A inhibe la synthèse des protéines dans la cellule endothéliale, en bloquant la fixation de l'ARN de transfert sur le ribosome, ce qui provoque sa lyse et la libération de facteur de von Willebrand dans la circulation.

Par ailleurs la vérotoxine peut également se fixer sur les monocytes et stimuler la réaction inflammatoire (synthèse de chémokines et de molécules d'adhérence).

Rôle du facteur de von Willebrand

Le facteur de von Willebrand est synthétisé normalement par l'endothélium et les mégacaryocytes sous forme de multimères qui possèdent plusieurs fonctions :

- antigénique (F VIII R Ag) ;

- cofacteur de l'adhésion et de l'agrégation plaquettaire (F VIII R Cof) ;

- transport du facteur antihémophilique A (F VIIIc).

À l'état normal, les multimères de facteur de von Willebrand sont dégradés par des protéases. L'étude effectuée sur 53 patients ayant un PTT et 23 un SHU [6] a mis en évidence dans le sérum des patients ayant un PTT non familial des anticorps dirigés contre ces protéases. Par ailleurs, une mutation du gène codant pour la métalloprotéase 13 a été découverte récemment dans les PTT familiaux [7]. Des mutations du facteur de von Willebrand rendant résistant aux protéases sont également envisageables.

Rôle d'un déséquilibre de synthèse des prostanoïdes

La prostacycline (PGI2), synthétisée par les cellules endothéliales, est le plus puissant agent antiagrégant plaquettaire connu, et le thromboxane A2 (Tx A2) le plus puissant pro-agrégant. Une diminution de synthèse de PGI2 et une augmentation de synthèse de Tx A2 ont été montrées dans les microangiopathies diabétiques secondaires à une schigellose [8]. Dans le syndrome hémolytique et urémique épidémique de l'enfant, on observe également une augmentation de la synthèse de Tx A2 [9].

Rôle de la diminution de l'activité fibrinolytique

Mécanisme d'activation et rôle du plasminogène (figure 3)

Une augmentation de la synthèse de PAI 1 qui bloque la transformation du plasminogène en plasmine a été mise en évidence dans les microangiopathies diabétiques [10, 11].

Rôle du complément

Dans les SHU familiaux, diverses études ont rapporté une hypocomplémentémie portant sur le facteur H responsable d'une baisse de C3 [12, 13]. Il est possible que le déficit en facteur H soit responsable d'une augmentation de consommation de C3, ce qui activerait les polynucléaires neutrophiles, favoriserait l'agrégation plaquettaire et l'opsonisation des cellules endothéliales.

Le traitement

Le traitement de la microangiopathie diabétique est mal codifié et doit être adapté aux mécanismes physiopathologiques supposés, en n'oubliant pas l'éviction si possible du ou des facteurs déclenchant pérennisant les lésions.

1) La pression artérielle doit être parfaitement normalisée : PAS < 120-130, PAD < 75-80 chez l'adulte. Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (inhibiteur de l'enzyme de conversion, bloqueurs des récepteurs de type I de l'angiotensine 2) hyperstimulés par l'ischémie rénale et les bêtabloquants sont utilisés prioritairement associés aux inhibiteurs calciques. On évitera dans un premier temps les diurétiques, en l'absence de surcharge volémique majeure, qui aggravent l'hypoperfusion des organes touchés. Si la pression n'est pas parfaitement contrôlée par des doses maximales de ces trois familles thérapeutiques, il faut associer d'autres classes thérapeutiques jusqu'à ce que l'objectif tensionnel soit atteint. Un contrôle tensionnel imparfait pérennise les contraintes mécaniques subies par les cellules endothéliales et l'activation de celles-ci auto-entretenant la microangiopathie diabétique. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, par leur rôle anti-inflammatoire et antifibrosant indépendant de leur effet antihypertenseur, pourraient améliorer le pronostic rénal à long terme.

2) Depuis les années 1980, l'administration de plasma frais congelé a permis de transformer le pronostic des microangiopathies diabétiques jusqu'alors souvent fatal [14].

Les fortes doses de plasma requises (30 mL/kg/j les premiers jours) nécessitent souvent l'utilisation d'échanges plasmatiques en raison du risque de surcharge volémique. Une étude concernant 102 malades [15] a montré une plus grande efficacité des échanges plasmatiques par rapport au PFC employé seul. Ce résultat peut être expliqué par le volume total de plasma frais infusé plus important dans le groupe avec échanges plasmatiques. Les échanges plasmatiques sans perfusion de PFC sont inefficaces [16].

3) Les antiagrégants sont donnés assez systématiquement. On privilégie l'aspirine et le dipyridomole, car des microangiopathies diabétiques ont été décrites au cours des traitements par la ticlopidine et le clopidogrel [17].

4) Les corticoïdes sont assez régulièrement utilisés à la dose de 1/2 mg/kg. Leur efficacité est aléatoire. Elle se manifeste classiquement dans les 5 jours suivant leur introduction.

5) Enfin 10 % des microangiopathies diabétiques sont réfractaires à ces traitements. Dans ces situations, on propose :

- la vincristine [18] (dont le mode d'action est totalement inconnu mais dont les effets indésirables sont limités) ;

- la prostacycline en perfusion continue (Flolan, Illopost) ;

- l'héparine à la dose de 100 UI/kg/j ;

- les immunoglobulines polyvalentes ;

- le cyclophosphamide ;

- le PFC pauvre en facteur de von Willebrand ;

- la splénectomie en période de rémission chez les patients présentant plusieurs rechutes [19] ;

- la binéphrectomie après échec de tous les autres traitements chez les patients gardant une microangiopathie diabétique active et une HTA sévère ou maligne.

CONCLUSION

Il n'existe actuellement aucun facteur pronostique fiable permettant d'évaluer a priori la gravité d'une microangiopathie diabétique. Actuellement, le taux de survie des microangiopathies diabétiques idiopathiques - essentiellement des PTT - est de 91 % avec 84 % des rémissions obtenues dans les 30 jours [20]. Le pronostic dépend beaucoup de l'étiologie. La microangiopathie diabétique de l'enfant est d'évolution généralement favorable avec un simple traitement symptomatique (contrôle tensionnel, équilibration hydroélectrolytique, aspirine). À l'opposé, le pronostic est sombre dans les SHU induits par la mitomycine C et catastrophique dans les microangiopathies diabétiques secondaires à un cancer. On évalue l'efficacité du traitement sur la normalisation du taux de plaquettes et la disparition des signes d'hémolyse périphérique, le parfait contrôle tensionnel, la stabilisation ou la régression de l'insuffisance rénale et la disparition des troubles neurologiques éventuels. Mais l'ischémie prolongée des organes touchés par la microangiopathie diabétique peut laisser des séquelles irréversibles, en premier lieu au niveau du rein, du cerveau et du cœur.

Remerciements

Les auteurs remercient le docteur Nochy, anatomopathologiste à l'HEGP, pour le prêt des illustrations.

REFERENCES

1. Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R. Hamolytischen anamien. Med Wochenschr 1955 ; 85 : 905-9.

2. Moschowitz E. An acute febrile pleichromic anemia with hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries. Arch Intern Med 1925 ; 36 : 89-93.

3. Hill GS. La biopsie rénale dans les syndromes hémolytiques et urémiques. Droz D, Lantz B, éd. Paris : Inserm, 1996.

4. Remuzzi G, Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome. Kidney International 1995 ; 47 : 2-19.

5. Te Loo DMWM, Monnems LAH, Van der Velden TJAM, Veermer MA, Preyers F, Demacker PNM, Van der Heuvel LPWJ, Von Hinsbergh VWM. Binding and transfer of verotoxin by polymorphonuclear leucocytes in hemolytic uremic syndrome. Blood 2000 ; 95 : 3396-402.

6. Furlan M, Robles R, Galbusera M. Von Willebrand factor - cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1578-83.

7. Gallia G, Levy, William C, Nichols, et al. Mutation in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001 ; 413 : 488-94.

8. Alam AN, Abdal NM, Wahed MA, et al. Prostacyclin concentration in haemolytic uraemic syndrome after acute schigellosis in children. Arch Dis Child 1991 ; 66 : 1231-4.

9. Tonshoff B, Momper R, Kühl G, Schweer H, Schurer K, Seyberth HW. Increased thromboxane biosynthesis in childhood hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 1990 ; 37 : 1134-41.

10. Bergstein JM, Riley M, Bong NV. Role of plasminogen activator inhibitor type 1 in the pathogenesis and outcome of the hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 1992 ; 327 : 755-9.

11. Rondeau E, Mougenot B, Lacave R, Peraldi MM, Kruithof EKO, Sraer JD. Plasminogen activator inhibitor in renal fibrin deposits of human nephropathies. Clin Nephrol 1990 ; 33 : 55-60.

12. Robson WLM, Leung AKC, Fick GH, McKenna AI. Hypocomplementemia and leukocytosis in diarrhea associated hemolytic uremic syndrome. Nephron 1992 ; 62 : 296-9.

13. Rougier H, Kazatchkine MD, Rougier JP, et al. Human complement factor H deficiency associated with hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephol 1998 ; 9 : 2318-26.

14. Ridolfi RL, Bell MD. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of 25 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1981 ; 6 : 413-28.

15. Rock GA, Shumak KH, Buskard MA, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1991 ; 325 : 393-7.

16. Miura M, Koizumi S, Nakamura K, et al. Efficacy of several plasma components in a young boy with chronic thrombocytopenic and hemolytic anemia who responds recaptedly to normal plasma infusion. Am J Hematol 1984 ; 17 : 307-19.

17. Bennet CL, Weinberg PD, Rosenberg B, Dror K, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann Intern Med 1998 ; 128 : 541-4.

18. Mazzel C, Pephowitz S, Klapper ?, et al. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. A role for early vincristine administration. J Clin Apher 1998 ; 13 : 20-2.

19. Crowther MA, Heddle H, Hayward CP, et al. Splenectomy done during hematologic remission to prevent relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1996 ; 125 : 294-6.

20. William R, Bell WR, Braine HG, et al. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 1991 ; 325 : 398-403.


 

Qui sommes-nous ? - Contactez-nous - Conditions d'utilisation - Paiement sécurisé
Actualités - Les congrès
Copyright © 2007 John Libbey Eurotext - Tous droits réservés
[ Informations légales - Powered by Dolomède ]