Hypothyroïdie congénitale : du dépistage à la génétique

ARTICLE

Apport épidémiologique du dépistage

La prévalence de l'affection (1 sur 3500 naissances) est actuellement bien connue grâce au dépistage systématique qui recouvre en France 100 % des naissances [1]. Cette prévalence est plus importante chez les asiatiques (1/2000) et moins fréquente chez les américains africains (1/32 000).

Les hypothyroïdies par trouble de l'hormonosynthèse représentent 15 % des cas. Elles sont le plus souvent transmises selon le mode récessif autosomique. Les dysgénésies thyroïdiennes sont les plus fréquentes puisqu'elles représentent 85 % des cas avec les ectopies de la glande (2/3 des cas) et les athyréoses (1/3 des cas). Les hypoplasies de la glande sont beaucoup plus rares. Il existe une prépondérance féminine avec un sex ratio identique pour les formes avec ectopies de la glande et les athyréoses (sex ratio = 2,7) [2].

Les malformations associées sont plus fréquentes que dans la population générale (8,2 % vs 2,5 %). L'analyse des malformations a montré une proportion importante de malformations cardiaques (28 % des malformations) et faciales (16 %). Les autres malformations concernent l'appareil uro-génital, digestif et neurologique [2, 3].

Les dysgénésies thyroïdiennes étaient jusqu'à présent considérées comme une affection survenant de manière sporadique, même si quelques formes familiales avaient été rapportées de manière isolée. Récemment, l'enquête réalisée en France sous l'égide de l'Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l'enfant (AFDPHE) a permis de montrer que 2 % des hypothyroïdies congénitales par dysgénésie de la glande étaient des formes familiales et que, par conséquent, des facteurs génétiques devaient être incriminés [2, 4].

Diagnostic

L'organisation du dépistage systématique

L'hypothyroïdie congénitale est une affection pour laquelle un dépistage systématique est parfaitement justifié. C'est une maladie fréquente dont le diagnostic n'est pas aisé lors des premières semaines de la vie mais dont la prise en charge précoce à l'aide d'un traitement simple et peu coûteux permet d'éviter des altérations importantes du développement psychomoteur, d'autant moins réversible que le traitement est débuté tard dans la vie. Un test de dépistage basé sur le dosage de la TSH sur papier buvard est disponible et parfaitement sensible et spécifique.

Ce dépistage a été mis en place en France en 1979. Il est basé sur le dosage de la TSH sur papier buvard. Le prélèvement de sang est réalisé par piqûre du talon au 3^ème jour de vie (en même temps que le dépistage de la phénylcétonurie et de l'hyperplasie congénitale des surrénales). Ces papiers buvards sont envoyés tous les jours au secrétariat central du dépistage où ils sont numérotés et classés, puis adressés au laboratoire qui effectue le dosage. Le dépistage est placé sous la responsabilité des associations régionales dont l'activité est coordonnée par l'Association française de dépistage (AFDPHE). Tout enfant ayant une TSH élevée (entre 20 et 50 mU/l) nécessite qu'un prélèvement de contrôle soit réalisé et, lorsque la TSH est > 50 mU/l, l'enfant est immédiatement convoqué en milieu spécialisé (en moyenne vers l'âge de 10 jours de vie) [5-7]. Il faut souligner que cette méthode de dépistage ne permet pas de dépister les enfants avec hypothyroïdie congénitale pour lesquels les concentrations sériques de TSH sont normales à la naissance (insuffisance en TRH ou en TSH) [8].

Le nombre de faux positifs du dépistage est extrêmement faible et lié à l'existence de quelques formes d'hypothyroïdie transitoire et en général compensée, le plus souvent en relation avec une surcharge iodée [9]. La concentration de TSH sérique peut être élevée pendant quelques jours à quelques semaines et, dans certains cas, conduire à un traitement d'hormones thyroïdiennes qui pourraient nécessiter un traitement substitutif de courte durée [10]. Exceptionnellement, quelques cas de faux négatifs du dépistage ont été rapportés [11], et cela doit conduire à rester vigilant sur les signes pouvant faire évoquer le diagnostic, et à demander un dosage hormonal au moindre doute.

Les éléments du diagnostic

L'analyse clinique des enfants dépistés permet de retrouver des signes discrets mais évocateurs de l'hypothyroïdie : postmaturité, retard dans l'élimination du méconium, ictère néonatal prolongé sans cause apparente, de durée égale ou supérieure à 8 jours, persistance de la fontanelle postérieure (> 5 mm). La taille à la naissance est normale. Selon l'importance de l'intensité de l'hypothyroïdie, peuvent exister : hypotonie, hernie ombilicale, raucité de la voix, macroglossie, marbrures, constipation. Enfin, les parents ont pu noter que leur enfant était «bien sage», car dormant beaucoup, et réclamant peu ses biberons.

La palpation permet parfois de montrer l'existence d'un goitre, mais bien souvent, la loge thyroïdienne est vide.

Les examens complémentaires confirment le diagnostic d'hypothyroïdie avec :

- des concentrations de TSH sérique très élevées, de T4 libre et T3 libre abaissées.

- l'intensité des perturbations hormonales est plus sévère dans les athyréoses. La mesure de la thyroglobuline peut contribuer au diagnostic étiologique (effondrée dans les athyréoses ou dans le défaut de la biosynthèse de la thyroglobuline, normale ou élevée dans les autres cas) [12].

- un retard de maturation osseuse, apprécié sur la radiographie du genou qui montre des points d'ossification (points fémoral inférieur et tibial supérieur) absents ou plus petits que la normale pour l'âge. Le retard de maturation osseuse est corrélé avec l'intensité de l'hypothyroïdie.

- l'échographie et la scintigraphie de la glande thyroïde à l'iode 123 vont permettre de préciser la cause de l'hypothyroïdie. La répartition étiologique basée sur les résultats de la scintigraphie est la suivante : ectopie (55 %), athyréose (30 %) et glande en place (15 %), avec ou sans goitre.

Un diagnostic prénatal a pu être réalisé dans certaines formes familiales d'hypothyroïdie par trouble de l'hormonogenèse grâce à l'échographie qui peut montrer l'existence d'un goitre dès 20-23 semaines de grossesse. Cela conduit alors à pratiquer une ponction de sang fœtal pour dosage des hormones thyroïdiennes et à proposer un traitement prénatal par injection de L- thyroxine dans le liquide amniotique [13, 14]. (L'administration de L-thyroxine à la mère pourrait permettre un passage transplacentaire accru des hormones thyroïdiennes maternelles vers le fœtus, mais ce traitement n'est pas conseillé, d'une part car il ne peut suffire à traiter l'hypothyroïdie fœtale et d'autre part en raison du risque de toxicité pour la mère).

Traitement et résultats

Conduite du traitement

Le traitement précoce des enfants présentant une hypothyroïdie congénitale a permis de transformer leur pronostic statural et surtout mental.

Le but du traitement est de normaliser rapidement les hormones thyroïdiennes afin de permettre un développement physique et mental normal. Si le pronostic à long terme paraît lié à la sévérité initiale de l'hypothyroïdie, la qualité du traitement précoce est un facteur déterminant [15-17].

Le traitement par la L-thyroxine est commencé le plus tôt possible (actuellement entre 7 et 15 jours de vie). II est administré en une prise quotidienne, à la dose de 8 à 10 µg/kg/jour au début. Des doses plus élevées (entre 10 et 15 µg/kg/jour) peuvent être nécessaires lorsqu'il existe un retard à la normalisation des hormones après 15 jours de traitement. La solution aqueuse en goutte (1 goutte de L-thyroxine = 5 µg) est utilisée chez le nourrisson, de préférence au comprimé prescrit en pratique après l'âge de 6 mois (Lévothyrox^® : c à 25, 50, 75 et 100 µg).

Les concentrations sériques des hormones thyroïdiennes libres sont normalisées après 15 jours de traitement avec des concentrations de TSH qui, à ce moment-là, doivent être inférieures à 20 mU/l et devront ensuite être maintenues à des valeurs inférieures à 6 mU/l. Cependant, il est à noter que les valeurs sériques de T4 libre sont à la limite supérieure de la normale pour l'âge pour des concentrations sériques normales de T3 libre et de TSH au cours de l'évolution. Le délai de normalisation de la TSH peut être plus long (> 15 jours) pour certains patients. Pour certains, il peut s'agir dune insuffisance thérapeutique.

Une immaturité de l'axe thyréotrope hypothalamo-hypophysaire responsable d'un rétro-contrôle anormal avec TSH élevée peut être aussi évoqué. Quoi qu'il en soit, la dose de L-thyroxine doit alors être augmentée. La posologie de L-thyroxine est en moyenne de 5,5 ug/kg/jour vers l'âge de 1 an et son adaptation est guidée par la surveillance clinique et biologique (tous les 15 jours jusqu'à la normalisation de la TSH, puis tous les 2 mois jusqu'à l'âge de 6 mois, trimestriel jusqu'à l'âge de 2 ans, puis semestriel). Entre l'âge de 2 et 10 ans, la posologie varie de 5,5 à 3 ug/kg/jour et est en moyenne inférieure ou égale à 3 ug/kg/jour par la suite.

L'existence de rares formes transitoires avec glande en place doit faire discuter chez tous les enfants dépistés avec glande en place et dont la TSH ne s'est pas réélevée au cours de révolution, une réduction, voire un arrêt momentané de la thérapeutique afin de vérifier à distance le fonctionnement thyroïdien.

Les résultats sur la croissance et le développement psychomoteur

Le développement physique, la croissance et la maturation osseuse sont normaux sous traitement [18, 19]. L'acquisition de la masse osseuse chez l'enfant est normale et aucun effet délétère lié à l'administration prolongée de L-thyroxine n'a été observé [20].

Le but essentiel du dépistage qu'est l'amélioration du pronostic mental et moteur a été accompli [21, 22]. Néanmoins, l'existence d'anomalies mineures pendant la petite enfance (retard d'acquisition du langage, troubles de la coordination et de la motricité fine des extrémités, lenteur) a été mise en évidence chez certains patients. Elles nécessitent leur prise en charge pour éviter qu'elles ne constituent à terme un handicap pour l'intégration scolaire et sociale. De plus, les études réalisées chez l'enfant âgé de plus de 5 ans ont montré que, si dans la majorité des cas, les enfants présentent une intelligence normale, environ 15 % d'entre eux ont des difficultés neuropsychologiques pouvant nécessiter un soutien spécialisé.

Les performances scolaires sont normales dans la majorité des cas et comparables à la population générale [23, 24]. Les facteurs qui conditionnent le pronostic intellectuel de ces sujets sont : la sévérité initiale de l'hypothyroïdie (évaluée sur les valeurs des hormones thyroïdiennes, l'importance du retard de maturation osseuse au moment du diagnostic, ainsi que l'âge au début du traitement) et la dose initiale de L-thyroxine utilisée, qui conditionne la durée de la normalisation de la TSH [17, 24-27]. La qualité du traitement tout au long de l'évolution est également très fortement liée au pronostic à long terme.

Elle nécessite une doivent être maintenues dans la zone normale [24]. De même, dans toute population de référence, les conditions environnementales et socio-économiques et les affections associées pouvant affecter le développement mental sont des éléments importants à prendre en compte dans l'évaluation de ces sujets.

Développement du système thyroïdien fœtal et génetique des hypothyroïdies congénitales

Développement du système thyroïdien fœtal

La maturation de l'axe hypothalamo-hypophysaire et thyroïdien du fœtus humain commence pendant le premier trimestre de gestation et se poursuit au cours des premiers mois de la vie post-natale [28]. La thyrotropin-releasing hormone (TRH) est présente dans l'hypothalamus à 10 semaines de développement, tandis que la thyrotropine (TSH) peut partir d'une part d'une évagination ventrale du plancher bucco-pharyngé sur la ligne médiane (ébauche médiane) et, d'autre part, des extensions caudales et bilatérales des quatrièmes poches pharyngo-branchiales (ébauches latérales, parfois appelées 5^ème poche ou corps ultimobranchial) [28]. Les cellules des corps ultimo-branchiaux donnent naissance aux cellules parafolliculaires ou cellules C de la glande thyroïde, qui sécrètent la calcitonine. Ces structures sont visibles dès 16-17 jours de développement. A 7 semaines de développement, l'ébauche médiane et les ébauches latérales ont fusionné, et la thyroïde a migré dans sa localisation définitive à la partie antérieure du cou. A 10 semaines de développement, l'accumulation de colloïde peut déjà être détectée dans les cellules folliculaires thyroïdiennes, et la synthèse de thyroglobuline a commencé. La maturation structurale de la glande thyroïde est pratiquement achevée à 17 semaines de développement.

D'un point de vue fonctionnel, le fœtus est en situation d'hypothyroïdie primaire et tertiaire (à la fois d'origine thyroïdienne et hypothalamique) au milieu de la gestation. Il évolue ensuite vers un stade d'hypothyroïdie tertiaire modérée pendant les dernières semaines de gestation et enfin vers une fonction thyroïdienne mature au cours de la période périnatale.

Mécanismes moléculaires du développement de la glande thyroïde dans les modèles murins

Certains facteurs de transcription jouant probablement un rôle important dans la mise en place de la glande thyroïde ont été récemment identifiés. Il s'agit de TTF1 (Thyroid transcription factor 1), de TTF2 (Thyroid transcription factor 2) et, Pax-8. Des travaux récents réalisés in vitro mais aussi in vivo notamment chez la souris, étudiant l'invalidation de ces gènes, ont permis de mieux comprendre leur fonction. TTF1 et Pax-8 semblent impliqués dans la différenciation fonctionnelle terminale de la glande thyroïde en se fixant aux domaines de contrôle des gènes codant pour la thyroglobuline et la thyroperoxydase [29]. TTF2 semble agir en amont de TTF1 et de Pax-8, et pourrait être un répresseur de l'expression de TTF1 et de Pax-8 empêchant la différenciation fonctionnelle terminale des cellules thyroïdiennes tant que la thyroïde n'a pas migré en bonne place l'extinction de son expression permettant alors l'expression des marqueurs de différenciation fonctionnelle terminale (tableau 1). L'invalidation génique de TTF1, de TTF2 ou de Pax-8 entraîne chez la souris des anomalies du développement de type athyréose, ectopie ou hypoplasie thyroïdienne, l'invalidation du gène TTF2 créant des animaux qui, pour 50 % d'entre eux, ont une athyréose, et pour 50 % une ectopie de la glande thyroïde.

Ceci représente un argument de poids pour dire que des mécanismes moléculaires entraînant des athyréoses et des ectopies peuvent être communs, voire similaires. Ainsi, ces facteurs de transcription participent au développement de la thyroïde, mais leur rôle exact et leur responsabilité dans les dysgénésies thyroïdiennes restent à préciser. La TSH ne semble pas jouer de rôle dans la migration de la thyroïde. Elle en joue cependant sur la croissance de la glande, une fois celle-ci en place dans la loge thyroïdienne [28].

Anomalies génétiques à l'origine des hypothyroïdies congénitales chez l'homme (tableau 2)

Pour que la fonction thyroïdienne soit assurée, il faut d'une part que le développement de la glande thyroïde s'effectue normalement et d'autre part, que l'ensemble du système hypothalamo-hypophysaire et thyroïdien soit fonctionnel. A tous ces niveaux, les anomalies dans les gènes codant pour les différentes protéines impliquées ont été décrites.

Ainsi, une hypothyroïdie centrale a été reliée à une mutation à l'état homozygote dans le gène codant pour la sous-unité bêta de la thyrotropine [30]. Des cas d'hypothyroïdie congénitale primaire avec goitre ont été reliés soit à des mutations dans le gène de la thyroperoxydase, soit à des mutations du gène de la thyroglobuline [14, 31]. Ces dernières anomalies entraînent un défaut de l'organification de l'iode et donc de la synthèse des hormones thyroïdiennes. Plus récemment, des anomalies du transporteur d'iodure, présent sur les cellules épithéliales thyroïdiennes, ont été décrites. En règle, ces anomalies entraînent un défaut de l'accumulation de l'iode et donc de la synthèse des hormones thyroïdiennes, mais ces sujets sont euthyroïdiens au prix d'une stimulation forte par la TSH et d'un goitre [32]. Ces anomalies du transporteur de l'iodure expliquent certaines formes d'hypothyroïdies congénitales avec glande en place goitreuse. Des anomalies du récepteur de la TSH ont été décrites d'abord dans des cas de résistance aux hormones thyroïdiennes (augmentation de la concentration de thyrotropine et euthyroïdie), puis dans des cas d'hypothyroïdie congénitale avec glande en place en position eutopique, mais hypoplasique [33]. Ces glandes hypoplasiques sont capables de sécréter de la thyroglobuline qui devient donc un marqueur intéressant dans ces circonstances. De plus ces glandes hypoplasiques peuvent ne pas être détectées lors des scintigraphies thyroïdiennes et c'est alors l'échographie de la loge thyroïdienne par un opérateur entraîné qui les révèle. Le syndrome de Pendred, qui associe une surdité neurosensorielle de début précoce et un goitre avec hypothyroïdie par trouble de l'organification de l'iode, a pu être élucidé. Il est lié à des anomalies du gène d'un transporteur l'iode et de chlore, appelée pendrine [34, 35].

Il faut néanmoins se souvenir que l'hypothyroïdie congénitale est liée le plus souvent à une anomalie du développement de la glande thyroïde. Les gènes des facteurs de thyroïdiennes à un stade précoce du développement et qui régulent l'expression de gènes spécifiques de la thyroïde se présentaient donc comme de bons gènes candidats dans le cas des dygénésies thyroïdiennes. Pour TTF-1, les premières études de génétique humaine recherchant des mutations du gène de TTF-1 dans une série de 15 puis 61 patients présentant une dygénésie thyroïdienne ne retrouvent aucune mutation [36, 37]. Il faut toutefois noter une étude récente chez un nouveau-né présentant une hypoplasie de la glande thyroïde associée à une détresse respiratoire par insuffisance de production du surfactant, chez qui, il a été découvert une large délétion dans la région du chromosome 14 q 13-21, région comprenant notamment le gène TTF-1 [38]. Récemment, des mutations de Pax-8 ont été retrouvées chez 5 sujets atteints d'hypothyroïdie congénitale : un cas d'ectopie, un cas d'hypoplasie de la glande thyroïde) et un cas familial d'hypoplasie de la glande thyroïde (une mère et ses deux enfants) [39]. Enfin, des mutations du gène analogue humain du gène TTF-2 ont été retrouvées chez deux enfants ayant une athyréose, une atrésie des choanes et une fente palatine [40]. Des anomalies de ces facteurs de transcription sont donc bien à l'origine des rares cas d'hypothyroïdies congénitales chez l'homme.

La proportion de formes familiales, significativement plus importante que celle attendue si aucun facteur familial n'intervenait, a permis d'établir qu'il existait une forte composante familiale à l'origine de la maladie et que, par conséquent, des facteurs génétiques pouvaient être incriminés. Au sein de ces familles, la transmission se fait de manière horizontale (fratrie) ou verticale (au sein des familles nucléaires : parents-enfants, ou de manière plus éloignée : cousins). L'hypothèse actuelle est, dans la majorité des cas, celle d'une transmission autosomique dominante avec faible pénétrance. L'analyse de la répartition étiologique au sein des familles a permis de montrer que athyréose et ectopie de la glande pouvaient coexister au sein d'une même famille. Par conséquent, un mécanisme moléculaire commun pourrait être à l'origine de ces deux affections [2, 4]. Cependant, nos données obtenues sur les formes familiales montrent qu'il existe clairement une hétérogénéité génétique dans les mécanismes des dysgénésies thyroïdiennes. En effet, dans certaines familles consanguines, la transmission est clairement récessive autosomique, tandis que, dans d'autres, elle est autosomique dominante. Il existe donc une hétérogénéité du mode de transmission. De plus, nos travaux de liaison génétique dans des familles de notre cohorte de formes familiales ont montré que l'on pouvait exclure comme gènes candidats TTF-1, TTF-2, et Pax-8 dans certaines d'entre elles [41]. Il y a donc d'autres gènes impliqués.

De nombreux mécanismes moléculaires altérant soit la fonction de la cellule thyroïdienne, soit le développement de la glande thyroïde ont été reconnus ces dernières années.

Cependant, le mécanisme génétique rendant compte des formes les plus nombreuses d'hypothyroïdie congénitale, les dysgénésies thyroïdiennes, reste à percer.

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