Diagnostic du syndrome de Cushing

ARTICLE

Le syndrome de Cushing est une affection rare dont l'incidence, difficile à chiffrer du fait de l'absence de données épidémiologiques précises, est estimée entre 8 et 12 cas par million d'individus et par an. Si rare soit-elle, cette entité mérite néanmoins attention car son évolution spontanée est grevée d'une mortalité et d'une morbidité importantes.

Le syndrome de Cushing doit donc être reconnu précocement en organisant l'enquête diagnostique de manière rationnelle c'est-à-dire en tenant compte de sa rareté. Cela suppose une analyse clinique pertinente et la mise en œuvre d'investigations paracliniques adaptées en fonction du degré de vraisemblance clinique du diagnostic. De multiples étiologies peuvent être à l'origine du syndrome de Cushing (tableau 1). La nécessité d'une thérapeutique adaptée impose, une fois le diagnostic d'hypercorticisme acquis, d'établir avec précision son étiologie.

Ces objectifs se heurtent néanmoins à de nombreux pièges qui font du diagnostic de syndrome de Cushing l'un des plus délicats de l'endocrinologie. Le but de cette mise au point est d'envisager les différents écueils qui jalonnent l'enquête diagnostique et de préciser l'intérêt et les limites des outils diagnostiques à notre disposition.

En pratique, l'enquête diagnostique s'articule en trois étapes successives : le diagnostic positif d'hypercorticisme, le diagnostic différentiel qui élimine les hypercorticismes d'une autre nature et le diagnostic étiologique qui permet de proposer une thérapeutique adaptée.

Diagnostic positif et différentiel

Toutes les étapes conduisant au diagnostic positif et différentiel du syndrome de Cushing reposent exclusivement sur des données cliniques et biologiques. L'imagerie surrénalienne et hypophysaire n'a de place qu'une fois le diagnostic de syndrome de Cushing acquis.

Dépistage clinique du syndrome de Cushing (figure 1)

Nous n'envisagerons pas ici l'ensemble des manifestations cliniques du syndrome. Deux points méritent cependant d'être mentionnés.

Le caractère non spécifique de nombreux symptômes

Ce sont, entre autres, la prise pondérale, l'hypertension artérielle, les troubles de la glycorégulation qui sont fréquemment rencontrés dans la population générale. Il est donc nécessaire de connaître les symptômes les plus spécifiques rendant le diagnostic d'hypercorticisme vraisemblable. Diverses approches statistiques menées sur des cohortes de patients et des sujets suspects mais ne présentant pas in fine de syndrome de Cushing ont été envisagées afin de déterminer les critères cliniques les plus pertinents [1]. En pratique, le clinicien peut s'aider d'indices statistiques tels que la spécificité et la vraisemblance diagnostique (likelyhood ratio des anglo-saxons qui tient compte de la prévalence, de la sensibilité et de la spécificité du symptôme) (tableau 2).

Pléiomorphisme de l'expression clinique

Il est la conséquence de la multiplicité des cibles tissulaires des glucocorticoïdes, de l'âge du patient, de l'intensité de l'hypercorticisme, de son ancienneté, de son étiologie et de différents facteurs conditionnant les variations individuelles de sensibilité des tissus à l'hypercorticisme (polymorphismes des récepteurs des glucocorticoïdes « ? »). Quelques formes cliniques sont énumérées ci-dessous.

Formes paucisymptomatiques

Elles peuvent correspondre à des formes de début, à un hypercorticisme modéré ou intermittent, ou à une sensibilité particulière de certains tissus chez un individu donné. On songera ainsi à rechercher le syndrome de Cushing devant un diabète sucré de présentation atypique ou se déséquilibrant sans cause évidente [2], une ostéoporose ne faisant pas la preuve de son étiologie [3], une aménorrhée secondaire, un tableau psychiatrique atypique ou résistant aux thérapeutiques psychotropes usuelles. Ces formes sont à rapprocher des adénomes cortisoliques infracliniques ou silencieux découverts fortuitement [4].

Formes avec perte de poids

Les signes cataboliques prédominent et l'obésité facio-tronculaire est peu marquée. Elles sont généralement d'origine paranéoplasique.

Formes de l'enfant ou de l'adolescent

La symptomatologie peut être identique à celle de l'adulte mais est inconstante. L'aspect classique de répartition centripète des graisses paraît en particulier moins fréquent. Il en est de même de la fragilité cutanée, de la tendance ecchymotique et de la myopathie des ceintures. Le diagnostic devra par contre être envisagé devant le ralentissement de la croissance staturale (« cassure » de la courbe de croissance) surtout lorsqu'il est associé à une prise pondérale paradoxale [5]. Chez l'adolescent, le syndrome de Cushing peut également être responsable d'un impubérisme.

Mise en évidence biologique de l'hypercorticisme

Les anomalies biologiques permettant le diagnostic de syndrome de Cushing sont quantitatives (sécrétion cortisolique excessive) et qualitatives (perte du rythme circadien de sécrétion de cortisol et abolition du rétrocontrôle négatif des corticoïdes exogènes sur la production de cortisol). Nous envisagerons successivement le détail des différentes explorations permettant de mettre en évidence ces anomalies, leurs écueils puis la stratégie pratique de leur utilisation. Il convient toutefois d'insister sur le fait que les valeurs seuils des différents paramètres biologiques que nous évoquerons dépendent des trousses de dosage utilisées et qu'elles ne peuvent être considérées comme absolues et utilisées sans discrimination.

Mise en évidence du caractère excessif de la sécrétion de cortisol

Paramètres sanguins

La cortisolémie matinale est peu informative du fait de larges chevauchements entre les valeurs normales et celles rencontrées dans le syndrome de Cushing. Du fait de la décroissance physiologique de la cortisolémie durant la journée, la cortisolémie en fin d'après-midi est plus discriminative mais demeure normale chez près de 20 % des sujets présentant un syndrome de Cushing [6]. De récents travaux confirment l'intérêt de la détermination de la cortisolémie à minuit [7, 8]. Dans deux études réalisées en milieu hospitalier, une cortisolémie à minuit inférieure à 50 nmol/l (< 1,8 µg/dl) permet d'éliminer le syndrome de Cushing tandis qu'une cortisolémie supérieure à 200 nmol/l (< 7,2 µg/dl) l'affirme. Les conditions du recueil sont importantes à considérer. Il est en effet indispensable que le cathéter veineux soit installé plusieurs heures au préalable afin d'éviter le stress de la ponction veineuse, que l'exploration soit réalisée en l'absence de stress et chez un patient endormi, ce qui suppose au moins une nuit préalable de familiarisation avec l'environnement hospitalier [6].

Paramètres salivaires

La mesure du cortisol salivaire permet de s'affranchir des écueils méthodologiques de recueil des échantillons précédemment envisagés [9]. Comme les autres stéroïdes non conjugués, le cortisol diffuse librement dans les cellules des glandes salivaires et, du fait de l'absence d'albumine ou de transcortine dans la salive, la concentration de cortisol y est étroitement corrélée à la cortisolémie libre plasmatique [10]. Le recueil des échantillons biologiques présente des avantages pratiques évidents qui se prêtent particulièrement à l'exploration ambulatoire : caractère non invasif et non « stressant », possibilité de conservation pendant au moins 5 jours à température ambiante et d'environ 30 jours au réfrigérateur, dosage par méthode radio-immunologique directe sans extraction avec les trousses du commerce. Dans une étude récemment publiée [9], la mesure du cortisol après recueil de la salive au domicile vers 23 heures présente d'excellentes sensibilité et spécificité diagnostiques (de l'ordre de 92 à 100 %).

Paramètres urinaires

La mesure des 17-hydroxystéroïdes urinaires doit être abandonnée : le dosage est sujet à de nombreux artefacts, il est influencé par les situations modifiant le métabolisme du cortisol sans que sa production augmente et des chevauchements importants sont observés entre les valeurs des sujets hypercortisoliques et les obèses [11]. L'excrétion du cortisol libre urinaire (CLU) des 24 heures est étroitement corrélée à la quantité de cortisol bioactif ayant circulé durant le nycthémère et, en cas d'hypercorticisme, la protéine porteuse du cortisol (transcortine) est rapidement saturée de sorte que le CLU s'accroît de manière exponentielle par rapport à la cortisolémie. La mesure du CLU des 24 heures est l'exploration la plus performante pour le diagnostic de syndrome de Cushing et présente une sensibilité et une spécificité de l'ordre de 95 % [6]. La mesure du CLU peut suffire au diagnostic de syndrome de Cushing lorsqu'elle atteint plus de quatre fois la limite supérieure de la normale mais elle se heurte néanmoins à plusieurs écueils.

* Liés au terrain. Le CLU doit être rapporté à la surface corporelle chez l'enfant [12] ou à des normes établies en fonction du terme de la grossesse du fait d'une augmentation de la production du cortisol lorsque le diagnostic est suspecté chez une femme enceinte [13]. Il peut être modérément élevé en cas de diurèse excessive [14] ou de stress (voir plus loin le pseudo-syndrome de Cushing) et est ininterprétable en cas d'insuffisance rénale [6].

* Inhérents au syndrome de Cushing. La variabilité de la sécrétion cortisolique y est classique : lorsque le CLU est mesuré 4 jours consécutifs, 11 % des patients présentent un CLU normal à au moins une occasion [6].

* D'ordre technique. Les anticorps utilisés dans les trousses de dosages reconnaissent certains stéroïdes exogènes (prednisone notamment) et l'hydrocortisone. En dehors de ces cas particuliers liés à la spécificité des anticorps utilisés, l'urine contient de nombreux composants (pour la plupart non identifiés) susceptibles d'interférer avec le dosage urinaire même lorqu'une extraction préalable est réalisée [6]. En pratique, il est nécessaire d'avoir recours à un laboratoire spécialisé dans le dosage des stéroïdes. Une récente étude de contrôle de qualité du dosage du cortisol dans des laboratoires anglais a mis en évidence 27 % de résultats erronés dans les échantillons urinaires contre moins de 10 % dans les échantillons sériques [6]. La mesure du CLU par chromotographie liquide haute performance (HPLC) a été, à ce titre, proposée mais n'est pas de pratique courante [15].

* Écueil principal. Il réside en fait dans la difficulté d'obtention d'un recueil complet des urines des 24 heures (et plus particulièrement en ambulatoire). La mesure simultanée de la créatininurie est donc impérative pour valider l'intégralité du recueil urinaire. Laudat et al. [16] ont proposé de limiter le recueil des urines aux quelques heures durant lesquelles la sécrétion cortisolique est physiologiquement minimale (entre 20 et 24 h par exemple) mais ceci demeure difficilement réalisable en ambulatoire. Nous avons étudié la sensibilité et la spécificité du rapport CLU/créatininurie sur les urines émises le matin au réveil chez des patients hospitalisés présentant un syndrome de Cushing et des témoins obèses. Dans notre expérience, cette procédure est aussi performante que la mesure du CLU des 24 heures et constitue donc une possibilité de choix pour le dépistage ambulatoire du syndrome de Cushing [17].

Rupture du rythme circadien de sécrétion du cortisol

Afin d'appréhender cette anomalie, deux prélèvements sanguins sont habituellement réalisés : l'un vers 8 heures et l'autre en fin d'après-midi. Classiquement, la cortisolémie vespérale est diminuée d'au moins 25 % par rapport à la cortisolémie matinale. Une rupture apparente du rythme circadien est cependant constatée chez près de 20 % des sujets sains et, à l'inverse, le rythme paraît conservé dans 10 à 20 % des cas de syndrome de Cushing [18]. En effet certaines maladies de Cushing présentent une authentique préservation de la sécrétion nycthémérale du cortisol. La pulsatilité physiologique de la sécrétion cortisolique rend compte de la possibilité d'observer chez des sujets sains une rupture apparente du rythme si les prélèvements vespéraux sont réalisés lors d'un pic sécrétoire et les prélèvements matinaux dans l'intervalle entre deux pics sécrétoires. Pour ces raisons, l'analyse du rythme circadien de sécrétion du cortisol nécessite la réalisation de multiples prélèvements sanguins matinaux et vespéraux. Même dans ces conditions optimales, l'étude du rythme circadien du cortisol ne semble pas être plus informative que la simple mesure du cortisol à minuit [8].

Perte du rétrocontrôle des corticoïdes exogènes sur la sécrétion surrénalienne

Plusieurs modalités de « freinage » surrénalien peuvent être proposées pour le diagnostic de syndrome de Cushing. Le test de freinage « minute » est la modalité la plus simple dans sa réalisation puisqu'elle ne comporte qu'un dosage du cortisol matinal après la prise de 1 mg de dexaméthasone (Dex) la veille vers 23 heures et a été conçu pour l'exploration ambulatoire. Dans le test de freinage « faible » de Liddle (souvent appelé freinage standard dans l'hexagone), 0,5 mg de Dex est administré toutes les 6 heures pendant 48 heures. Les résultats reposent sur l'analyse du CLU durant le deuxième jour du test. Certains préfèrent la mesure du cortisol plasmatique 6 heures après la dernière prise de Dex, ce qui « allège » le test et, du fait des imperfections du dosage du CLU précédemment évoquées, améliore ses performances [6, 18-20].

Plusieurs écueils méthodologiques doivent être connus :

­ la prise d'inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, diphénylhydantoïne) peut être à l'origine de faux positifs du fait d'une accélération du métabolisme hépatique de la Dex ;

­ l'augmentation artefactuelle de la cortisolémie, liée à l'augmentation de la synthèse de la transcortine lors de la prise d'œstrogènes ou de tamoxifène, peut suggérer un freinage insuffisant. La mesure du cortisol libre salivaire, étroitement corrélé au cortisol libre plasmatique et s'affranchissant des variations de concentration de la transcortine, a également été proposée pour circonvenir cet écueil [10] ;

­ la variabilité interindividuelle du métabolisme de la Dex [20, 21]. Dans l'idéal, la détermination de la dexaméthasonémie devrait être réalisée afin d'interpréter correctement les résultats du test. Ceci « alourdit » considérablement la procédure et n'est habituellement pas réalisé. Afin de limiter l'influence de ce problème et d'éviter l'inconvénient de l'hospitalisation prolongée inhérente au freinage standard, des protocoles de freinage par perfusion intraveineuse de Dex se déroulant pendant moins de 24 heures ont été proposés et constituent, dans notre expérience, une option de choix [22].

Les performances des tests de freinage et, partant, leur intérêt diagnostique font l'objet de controverses entre leurs partisans [6, 7, 11] et leurs détracteurs qui estiment qu'ils n'apportent aucune information supplémentaire à la mesure du CLU des 24 heures [18, 23]. Deux considérations peuvent rendre compte de la divergence des opinions.

Le choix du groupe témoin qui influence la spécificité du test

Comme nous le reverrons au chapitre du diagnostic différentiel, l'activation fonctionnelle de l'axe corticotrope dans une circonstance de stress physique ou psychique peut entraîner une relative résistance au rétrocontrôle par les corticoïdes. De fait, le pourcentage de faux positifs est minime (moins de 5 %) ou considérable (de l'ordre de 25 %) selon que les patients témoins présentent une obésité banale ou que celle-ci est associée à des troubles psychiatriques majeurs [19, 24]. Pour certains, le test de freinage minute serait plus souvent à l'origine de faux positifs que le test de freinage standard [25]. Cet argument suggère que le test de freinage minute est utile comme outil de dépistage mais inadapté pour affirmer le syndrome de Cushing qui nécessite un test plus robuste comme le freinage standard.

Le choix du seuil de cortisol plasmatique ou urinaire retenu comme témoin d'un freinage physiologique permettant d'éliminer le syndrome de Cushing

Un seuil relativement bas offrira une sensibilité optimale au détriment de la spécificité. Inversement, un seuil relativement élevé permettra de minimiser le nombre de faux positifs mais s'accompagnera d'une sensibilité médiocre. S'il nous est impossible d'apporter une réponse univoque à cette problématique, deux remarques méritent d'être prises en considération. D'une part, les critères « historiques » de freination -- cortisol plasmatique inférieur à 140 nmol/l (< 5 µg/dl) [25] -- au décours du test ont été obtenus à l'aide de techniques de dosage fluorimétriques qui surestimaient la cortisolémie de 30 à 40 % par rapport aux valeurs obtenues avec les trousses de dosages radio-immunologiques ou chémoluminescentes utilisées aujourd'hui et/ou chez des patients hospitalisés donc dans une situation « stressante ». Une récente étude trouve une cortisolémie supérieure à 140 nmol/l (> 5 µg/dl) chez seulement 2,3 % des 216 témoins et inférieure à 50 nmol/l (< 1,8 µg/dl) chez environ 90 % des sujets [21]. Ces données, en accord avec notre expérience [17], sont corroborées par d'autres travaux menés chez les obèses [18, 26]. D'autre part, le seuil retenu dépend de la stratégie dans laquelle s'intègre le test. Ainsi, dans une stratégie de dépistage du syndrome de Cushing dans laquelle s'intègre particulièrement le test de freinage minute, il est licite de choisir délibérément un seuil bas, les faux positifs étant corrigés lors des tests de confirmation.

Synthèse et stratégie diagnostique

Divers algorithmes diagnostiques ont été proposés. Ceux-ci diffèrent essentiellement selon la place accordée au freinage par la dexaméthasone [6, 11, 18, 23]. La stratégie issue de notre expérience et que nous proposons est résumée dans la figure 2. La stratégie d'investigation paraclinique dépend du degré de vraisemblance du diagnostic sur les données cliniques. Lorsque celui-ci est hypothétique, il est nécessaire d'organiser les explorations endocriniennes en deux étapes successives : la première, de dépistage, doit posséder une forte sensibilité (quitte à perdre en spécificité), être aisément réalisable en ambulatoire et peu dispendieuse ; la seconde, de confirmation, ne sera réalisée que dans un deuxième temps et en milieu spécialisé.

Écueil de l'hypercorticisme intermittent

Les fluctuations d'intensité de l'hypercorticisme justifient, comme nous l'avons envisagé, la mesure du CLU des 24 heures sur plusieurs jours. Dans de rares cas, le syndrome de Cushing est intermittent, alternant des périodes d'hypercorticisme avec des périodes d'eucorticisme pouvant durer plusieurs semaines voire mois [27]. La reproductibilité de l'alternance de ces deux phases a valu à cette entité la dénomination de syndrome de Cushing « cyclique ». Il faut donc évoquer cette possibilité lorsque l'impression clinique contraste avec une biologie normale ou lorsque des symptômes (prise de poids, diabète sucré, hypertension artérielle) s'amendent spontanément puis réapparaissent. Dans ces cas difficiles, l'hypercorticisme peut être mis en évidence à l'aide de la mesure du cortisol salivaire en demandant aux patients de recueillir quotidiennement quelques millilitres de salive, au lever et au coucher par exemple, pendant plusieurs semaines [10].

Diagnostic différentiel

Cette étape vise à éliminer certaines pathologies pouvant, à des degrés variables, entraîner des anomalies biologiques compatibles avec le syndrome de Cushing.

Obésité

Elle prête peu à confusion. La topographie de la répartition des graisses et l'absence de signes cataboliques cutanés et musculaires permettent souvent de faire la distinction avec le syndrome de Cushing dès le stade de l'examen clinique. Contrairement au dosage des 17-hydroxystéroïdes urinaires, le CLU des 24 heures est le plus souvent normal [11, 17] ou n'est discrètement élevé qu'en cas d'obésité massive ou androïde [16, 28]. De plus, le test de freinage minute par la Dex n'est pas influencé par l'excès pondéral [17, 26].

Troubles morphologiques pouvant évoquer le syndrome de Cushing

Certains ont été décrits chez les patients atteints de sida [29]. Il s'agit essentiellement d'une adiposité facio-tronculaire avec un aspect en bosse de bison de la nuque, un comblement des creux sus-claviculaires et une amyotrophie crurale modérée. Dans la plupart de ces cas, l'exploration biologique endocrinienne est normale. Ce tableau, dont la physiopathologie demeure obscure, pourrait survenir préférentiellement chez les patients traités par les inhibiteurs de protéases.

Autres situations

De rares situations peuvent prêter à confusion.

Syndrome de Cushing iatrogène par prise occulte de corticoïdes ou de Synacthène^®

Du fait du rétrocontrôle négatif des corticoïdes, le profil biologique attendu est celui d'un hypercorticisme clinique contrastant avec une activité corticotrope nulle (cortisol plasmatique et urinaire, ACTH plasmatique effondrés). Néanmoins, la variabilité de la prise médicamenteuse d'un jour à l'autre et la reconnaissance de certains corticoïdes de synthèse par les trousses de dosage du cortisol rendent souvent le tableau plus équivoque [30]. Le « profil » et les antécédents psychiatriques sont des éléments d'orientation importants. Du fait de la fréquence des anomalies morphologiques infracliniques concernant les glandes surrénales et l'hypophyse, l'utilisation des moyens d'imagerie devra être très prudente pour accréditer ou non l'hypothèse de l'hypercorticisme. L'analyse des urines par HPLC permettra, par contre, le diagnostic en mettant en évidence une excrétion accrue de corticostérone dans le syndrome de Cushing, son absence et la présence de stéroïdes de synthèse dans les autres cas [30]. Plus rarement on évoquera des injections occultes de Synacthène^® (tétracosactide). Les trousses de dosage radio-immunologiques utilisant des anticorps polyclonaux peuvent dans ce cas mesurer des concentrations d'ACTH très élevées alors qu'elles seront généralement effondrées avec l'utilisation de trousses IRMA spécifiques de l'ACTH 1-39. Lorsque ce tableau est suspecté, la mesure de l'ACTH avec des trousses de spécificités différentes (ou la mesure d'autres peptides issus de la POMC tels la LPH), la recherche d'anticorps anti-ACTH et l'obtention d'une insuffisance corticotrope après quelques jours de sevrage en Synacthène^® peuvent être utiles.

Syndrome de résistance au glucocorticoïdes

Il s'agit d'une anomalie du gène du récepteur aux glucocorticoïdes souvent à caractère familial. Du fait de la résistance hypophysaire au cortisol, l'activité de l'axe corticotrope est désinhibée, ce qui entraîne un hypercorticisme biologique franc contrastant avec l'absence de signes cliniques. La symptomatologie est variable en intensité et peut comporter, du fait de la stimulation surrénalienne chronique par l'ACTH, des signes d'hyperandrogénie (hirsutisme, aménorrhée) par sécrétion excessive de SDHEA et une hypertension par sécrétion excessive de déoxycorticostérone. L'enquête familiale et l'analyse génomique permettront le diagnostic.

Diagnostic différentiel du pseudo-syndrome de Cushing (figure 3)

C'est le plus délicat. Le principal stimulus physiologique de l'axe corticotrope est le stress, qu'il soit physique ou psychique. Celui-ci entraîne, via la stimulation de la sécrétion des agents hypothalamiques (dont le CRH), une activation surrénalienne qui déborde le rétrocontrôle négatif dépendant des corticoïdes et aboutit à un hypercorticisme biologique. C'est ce qui est classiquement rencontré au cours de certaines situations aiguës telles que l'infarctus du myocarde, une intervention chirurgicale, etc. Un stress chronique ou une dysrégulation des mécanismes d'adaptation au stress environnemental sont susceptibles d'entraîner un hypercorticisme biologique chronique fonctionnel [31]. C'est ce qui est observé au cours de certaines pathologies psychiatriques (dépressions, attaques de panique, états maniaques, anorexie nerveuse et troubles compulsifs du comportement alimentaire), des maladies inflammatoires chroniques, de la malnutrition et de l'alcoolisme soit en phase d'intoxication aiguë soit en phase aiguë du sevrage [32]. Fait caractéristique, cette activation fonctionnelle, CRH-dépendante, de l'axe corticotrope disparaît avec la cure de l'affection causale.

Le tableau biologique, particulièrement étudié dans le cadre de la dépression, associe de manière variable une élévation du CLU, une rupture du rythme nycthéméral du cortisol et des valeurs vespérales de cortisolémie élevées, une résistance relative au freinage par la dexaméthasone [11, 19, 31, 33]. L'ACTH plasmatique est mesurable et le tableau biologique peut donc simuler un hypercorticisme d'origine hypophysaire ou maladie de Cushing (MC), (voir diagnostic étiologique). Ces anomalies ne prêtent évidemment pas à confusion dans certaines situations cliniques, telles que l'anorexie mentale. Il n'en est pas de même lorsque le patient présente des symptômes cliniques compatibles avec le syndrome de Cushing. Cette situation communément dénommée pseudo-syndrome de Cushing correspond plus particulièrement aux patients dépressifs lorsque ceux-ci sont également obèses (et donc plus volontiers hypertendus et diabétiques) ou aux éthyliques qui présentent nombre d'anomalies morphologiques compatibles avec l'hypercorticisme. La prévalence réelle du pseudo-syndrome de Cushing est diversement appréciée [19, 23, 32]. Elle dépend du degré de vraisemblance clinique et donc de la pertinence de l'analyse sémiologique clinique. En présence d'un pseudo-syndrome de Cushing seule l'épreuve du temps (objectivant l'absence de progression de la symptomatologie clinique) et la rétrocession des anomalies biologiques avec la cure de l'anomalie causale (sevrage éthylique, traitement antidépresseur) permettent de retenir le diagnostic. L'observation des récidives de la MC après chirurgie trans-sphénoïdale nous enseigne néanmoins la lenteur avec laquelle évolue la symptomatologie clinique et biologique. Il sera donc nécessaire d'observer un recul prolongé, souvent de plusieurs années, avant de pouvoir trancher définitivement. Cet élément est également intéressant à considérer afin de juger du degré de crédibilité du diagnostic retenu dans les publications scientifiques ayant trait aux outils permettant de différencier la maladie de Cushing des pseudo-syndromes de Cushing.

En attendant ce diagnostic différé fourni par l'épreuve du temps, il est possible de réunir un faisceau d'arguments en faveur du pseudo-syndrome.

*Cliniques. Absence de signes cliniques cataboliques et absence de modifications morphologiques lors de la comparaison avec des photographies antérieures du patient.

*Constatation d'une biologie hépatique perturbée. Elle peut faire suspecter l'éthylisme lorsque celui-ci est inavoué.

*Intensité des anomalies biologiques. L'augmentation du CLU est inférieure à 4 fois la limite supérieure de la normale, l'échappement au freinage standard par la dexaméthasone jugé sur la cortisolémie plasmatique est relativement rare et modéré [24]. Il faut insister également sur l'intérêt du cortisol plasmatique ou salivaire à 23 heures ou à minuit dont les valeurs ne se superposent à celles rencontrées dans le syndrome de Cushing que chez moins de 10 % des patients [7-9, 23].

*Réponse franche de l'axe corticotrope. Elle est notée lors du test d'hypoglycémie insulinique, contrairement à ce qui est observé dans la MC. Le test est néanmoins pris en défaut dans environ 20 % des cas de MC [6].

*Réponse de l'ACTH à l'administration de CRH. Elle est généralement faible du fait d'une stimulation déjà maximale de l'hypophyse par la CRH endogène. À l'inverse dans la MC, la sécrétion endogène de CRH est inhibée du fait de l'hypercorticisme et la réponse au CRH exogène est généralement explosive [34]. L'intérét de ce test en pratique est réduit du fait des chevauchements rencontrés entre les deux groupes de patients [19].

*Réalisation d'un test à la CRH après l'administration de Dex. Elle semble plus intéressante [24]. Conceptuellement, ce test vise à potentialiser deux particularités de la MC que sont l'exagération de la réponse à la CRH, d'une part, et la plus grande résistance de la sécrétion corticotrope au rétrocontrôle par les corticoïdes, d'autre part. On suppose donc que l'injection de CRH après l'équivalent d'un freinage standard à la Dex (4 mg de Dex pendant 2 jours) est sans effet dans le pseudo-syndrome de Cushing alors qu'une réponse de l'ACTH et du cortisol est attendue dans la MC. La seule étude consacrée à cette investigation est intéressante puisqu'elle concerne des patients ayant un authentique pseudo-syndrome de Cushing (biologique et clinique) et que la distinction avec les patients présentant une MC est absolue sur le critère de la cortisolémie à la 15^e minute après l'injection de CRH [24]. Il n'en est cependant pas de même lors des autres temps du test. Il convient donc d'être prudent et d'attendre confirmation de ces résultats avant de conclure définitivement à une acuité diagnostique de 100 % comme l'évoque la publication princeps (on remarquera à ce titre que, quelle que soit la trousse de dosage utilisée, le coefficient de variation intra-essais de la mesure à des concentrations de cortisol de cette ordre est particulièrement médiocre...). Mentionnons également que, dans cette étude, la seule analyse de la cortisolémie après la prise de Dex présente une acuité diagnostique de 91 %, ce qui limite donc les indications de cette investigation hautement spécialisée [24].

*Test à la desmopressine. Il est également pressenti dans cette indication [35]. La vasopressine hypothalamique accroît la synthèse et la sécrétion d'ACTH par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques V3 dans les cellules corticotropes antéhypophysaires. La desmopressine est un agoniste puissant des récepteurs rénaux de la vasopressine (récepteurs V2) mais est un agoniste faible des récepteurs V3 hypophysaires. Ainsi, son administration n'entraîne pas d'activation de l'axe corticotrope chez la majorité des individus sains ni chez les patients déprimés. Par contre, une élévation franche de l'ACTH et du cortisol plasmatiques est observée chez les patients présentant une MC du fait d'une expression accrue des récepteurs V3 mais aussi V2 dans les adénomes corticotropes [36]. Si ce test semble intéressant du fait de sa simplicité et de son coût (avantageux comparativement au CRH-Dex), il demande à être confirmé dans une population de patients dépressifs présentant un authentique pseudo-syndrome de Cushing.

Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing

Classification physiopathologique des syndromes de Cushing

En situation physiologique, la CRH et l'arginine vasopressine (AVP) d'origine hypothalamique sont les principaux stimuli des cellules corticotropes antéhypophysaires qu'elles atteignent après avoir été déversées dans le système porte-hypothalamo-hypophysaire (figure 4). CRH et AVP stimulent la synthèse de la pro-opiomélanocortine (POMC) et son clivage protéolytique aboutissant à la production d'ACTH et d'autres peptides (ß-LPH, joining peptide, etc.) en quantité équimolaire [11]. L'ACTH est déversée avec les autres produits de maturation de la POMC dans les sinus caverneux et rejoint la circulation générale par l'intermédiaire des sinus pétreux inférieurs puis de la veine jugulaire interne. La liaison de l'ACTH à ses récepteurs membranaires au niveau des cellules corticosurrénaliennes active les protéines Gs qui couplent le récepteur à l'adénylate cyclase et induit, via la voie de l'AMPc, d'une part, la synthèse et la sécrétion de cortisol et d'androgènes (SDHEA) et, d'autre part, la multiplication des cellules.

D'un point de vue physiopathologique, les étiologies du syndrome de Cushing exogène entrent dans deux grandes catégories (figure 4, tableau 1) :

­ l'hypercorticisme ACTH-indépendant : l'anomalie est primitivement surrénalienne et l'hypercorticisme, par rétrocontrôle négatif, supprime la sécrétion de CRH et d'ACTH ;

­ l'hypercorticisme ACTH-dépendant : ici les surrénales sont stimulées par une sécrétion excessive et inappropriée d'ACTH. L'ACTH peut être d'origine eutopique, issu des cellules corticotropes hypophysaires, le plus souvent du fait d'un adénome. Cette situation correspond à la maladie de Cushing (MC). Plus rarement, l'ACTH est d'origine ectopique et produite par une tumeur non hypophysaire. Cette sécrétion ectopique d'ACTH est responsable d'un syndrome de Cushing paranéoplasique (SCPN). Exceptionnellement c'est une sécrétion ectopique exclusive de CRH qui est à l'origine du SCPN.

Compte tenu des données physiopathologiques évoquées ci-dessus, la première étape de l'enquête étiologique consiste donc à établir si l'hypercorticisme dépend ou non de l'ACTH.

Étude de la dépendance de l'hypercorticisme vis-à-vis de l'ACTH

Cette étape repose exclusivement sur les investigations biologiques. La réalisation d'une exploration morphologique surrénalienne en première intention dès le diagnostic de syndrome de Cushing acquis peut être source d'erreur. En effet, environ 20 % des MC s'accompagnent de nodules surrénaliens bilatéraux et parfois même unilatéraux pouvant simuler un adénome cortisolique [37, 38].

L'étude de l'ACTH-dépendance du syndrome repose sur le dosage de l'ACTH plasmatique. Celui-ci n'est donc justifié qu'une fois le diagnostic de syndrome de Cushing acquis. Le dosage de l'ACTH plasmatique, longtemps difficile techniquement et d'interprétation délicate avec les techniques radio-immunologiques du fait de sensibilité et spécificité médiocres, a bénéficié dans les années 90 de l'introduction des trousses de dosage immuno-radiométriques (IRMA) [18]. L'ACTH demeure néanmoins une molécule fragile, très sensible aux enzymes de dégradation circulantes et nécessitant des précautions particulières dans le recueil et la conservation des échantillons.

Plusieurs prélèvements pour le dosage du cortisol et de l'ACTH sont réalisés, de préférence en fin d'après-midi ou la nuit. L'interprétation des résultats obtenus est détaillée dans les figures 5 et 6 [18, 23]. Des concentrations d'ACTH douteuses peuvent s'observer en cas d'hypercorticisme d'origine surrénalienne d'intensité modérée ou intermittente laissant persister une activité corticotrope ou en cas d'adénome hypophysaire corticotrope peu sécrétant. Dans ces cas ambigus, la répétition des dosages et la réalisation d'un test à la CRH sont alors utiles, un pic d'ACTH inférieur à 20 pg/ml lors de ce test signant l'ACTH-indépendance de l'hypercorticisme [18].

La principale faiblesse du dosage radio-immunométrique du dosage de l'ACTH réside dans sa spécificité pour l'ACTH intact [1-39]. Ceci peut conduire à sous-estimer les valeurs d'ACTH lorsque circulent en quantité importante des formes moléculaires distinctes de l'ACTH qui vont saturer l'un des anticorps du dosage, le rendant indisponible pour se lier à l'ACTH intacte. La production de ces variants d'ACTH est comme nous le reverrons l'apanage des tumeurs ectopiques responsables d'un SCPN. Si les concentrations circulantes d'ACTH mesurées par IRMA sont effectivement le plus souvent inférieures à celles mesurées par RIA dans le SCPN, il est cependant exceptionnel qu'elles orientent vers un syndrome ACTH-indépendant [39].

Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing ACTH-indépendant

Le plus souvent les syndromes de Cushing d'origine surrénalienne ne posent pas de problème diagnostique. Devant l'association d'un hypercorticisme et d'une concentration d'ACTH effondrée, la première étape est de réaliser une imagerie surrénalienne (scanner en coupes fines ou IRM). Plusieurs cas de figure peuvent être rencontrés.

Adénome cortisolique ou carcinome primitif

Dans la plupart des cas, une tumeur unilatérale est visualisée et la surrénale controlatérale est normale ou atrophique. Il s'agit d'un adénome cortisolique ou d'un carcinome primitif. Soulignons que seule la présence de métastases ou d'un envahissement loco-régional affirme la malignité. En leur absence, la distinction entre ces deux entités repose sur un faisceau d'arguments, l'analyse anatomopathologique n'étant qu'un argument dépourvu de valeur absolue [40] (tableaux 3 et 4). Parmi ceux-ci insistons sur certaines caractéristiques à porter au crédit de la malignité et faciles à appréhender telles que :

­ hyperandrogénie, clinique et/ou biologique, par production excessive de SDHEA témoin des particularités enzymatiques des carcinomes [41, 42] et qui justifie son dosage systématique ou celui des 17-cétostéroïdes urinaires devant toute tumeur surrénalienne unilatérale ;

­ sécrétion excessive de précurseurs des hormones stéroïdiennes et notamment de l'aldostérone que l'on suspectera devant une hypertension artérielle avec hypokaliémie [42, 43] ;

­ absence de réponse cortisolique à l'injection d'ACTH du fait d'un défaut de synthèse de son récepteur [44] ;

­ les données radiologiques (encadré) et notamment une grande taille (> 6 cm) (figures 7 et 8).

Aucun argument n'est cependant absolu et, concrètement, deux types de situations sont rencontrées : le diagnostic est aisé lorsque tous les arguments convergent vers un adénome ou lorsqu'une dissémination tumorale est évidente comme cela est malheureusement le cas dans près de 50 % des carcinomes lors du bilan initial [42]. Inversement, il est parfois impossible de trancher formellement entre adénome et carcinome de bas grade de malignité, notamment devant une volumineuse tumeur sans essaimage décelable. Dans ce cas, l'approche diagnostique s'enrichit depuis peu des progrès de la biologie moléculaire. Des anomalies moléculaires intratumorales potentiellement impliquées dans la pathogénie de la tumorigenèse surrénalienne ont été identifiées et peuvent participer à la caractérisation du phénotype malin dans les cas douteux [45]. La région chromosomique 11p15 est porteuse de gènes importants tels que l'IGF-2, un facteur de croissance impliqué dans le développement embryonnaire de la surrénale, et des gènes suppresseurs de tumeur, H19 et p57kip2, intervenant dans le contrôle du cycle cellulaire. La région 11p15 est soumise à une empreinte parentale, de sorte qu'en physiologie seuls les allèles paternels de l'IGF-2 et maternels de H19 et p57kip2 sont exprimés. Plusieurs études ont mis en évidence dans l'ADN tumoral des carcinomes, des remaniements de la région 11p15 avec disomie uniparentale (c'est-à-dire présence d'un allèle maternel ou paternel en double exemplaire) aboutissant à une surexpression de l'IGF-2 et/ou une diminution de l'expression de H19 et p57kip2. Les tumeurs bénignes sont au contraire indemnes de ces anomalies et l'on conçoit donc l'intérêt, dans les cas douteux, de ces marqueurs moléculaires.

Tumeur unilatérale

Il existe parfois une tumeur unilatérale mais la surrénale controlatérale est discrètement hypertrophiée et/ou nodulaire. La distinction entre une sécrétion surrénalienne excessive bilatérale ou unilatérale (la surrénale controlatérale hypertrophiée étant non fonctionnelle) [46] repose sur l'étude de la fixation scintigraphique du iodocholestérol marqué.

Anomalies surrénaliennes bilatérales

Rarement, des anomalies surrénaliennes bilatérales sont constatées.

La morphologie normale des deux surrénales a parfois totalement disparu et l'aspect est celui de volumineuses masses polylobées (figure 9) : il s'agit d'une hyperplasie surrénalienne macronodulaire. Sa pathogénie a été documentée dans quelques observations privilégiées. Dans celles-ci, la stéroïdogenèse surrénalienne est activée par une surexpression ou une expression aberrante de récepteurs hormonaux autres que l'ACTH. Ainsi, il existe des hypercorticismes modulés par la prise alimentaire du fait d'une surexpression des récepteurs au GIP (un peptide intestinal libéré par l'arrivée du bol alimentaire) ou des syndromes de Cushing contrôlables par les ß-bloquants du fait d'une expression aberrante de récepteurs ß-adrénergiques [47]. Ce mécanisme physiopathologique semble plus rarement impliqué dans le cas des adénomes cortisoliques unilatéraux [48].

L'hypertrophie bilatérale est parfois moins marquée : il convient dans ce cas de s'assurer que la sécrétion d'ACTH n'est pas freinée avant de conclure à une hyperplasie bilatérale ACTH-indépendante. Comme nous l'avons envisagé plus haut, 20 % des hypercorticismes ACTH-dépendants s'accompagnent, du fait de la stimulation chronique par l'ACTH, d'une hypertrophie surrénalienne radiologique. Ces cas relèvent sur le plan thérapeutique d'une exérèse de la lésion sécrétant l'ACTH et non d'une surrénalectomie bilatérale comme c'est le cas dans l'hyperplasie macronodulaire ACTH-indépendante [37]. Le concept selon lequel l'hyperplasie nodulaire surrénalienne s'intégrant dans le cadre d'une MC aboutirait secondairement à une autonomie surrénalienne est une notion classique, difficilement envisageable sur le plan moléculaire, qui n'a jamais été démontrée dans la littérature [23, 37, 49].

Surrénales normales ou discrètement hypertrophiques

Exceptionnellement, les surrénales apparaissent normales ou discrètement hypertrophiques. Deux entités rares peuvent être à l'origine du syndrome de Cushing et se rencontrent préférentiellement chez l'enfant et l'adolescent [49] :

­ la dysplasie surrénalienne pigmentaire micronodulaire qui se caractérise sur le plan anatomopathologique par l'existence de nodules corticaux de couleur noire associés à une atrophie du reste du cortex surrénalien. L'aspect tomodensitométrique des surrénales est parfois évocateur devant des petits nodules appendus aux surrénales et réalisant un aspect de « perles enfilées ». Cette affection survient dans un contexte sporadique ou familial et peut s'intégrer dans le cadre du syndrome de Carney (lentiginose cutanée, myxomes cardiaques pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tumeurs testiculaires et hypophysaires, etc.) ;

­ le syndrome de MacCune-Albright dans lequel l'hypercorticisme est classiquement associé à des taches cutanées café au lait et à une dysplasie des os plats. L'hypercorticisme découle d'une mutation activatrice de la protéine Gs qui couple le récepteur membranaire de l'ACTH à l'adénylate cyclase et à la biosynthèse des stéroïdes.

Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing ACTH-dépendant

Celui-ci consiste à différencier la maladie de Cushing des syndromes de Cushing paranéoplasiques par sécrétion ectopique d'ACTH et/ou de CRH. Le consensus actuel quant à l'indication de la chirurgie antéhypophysaire en première intention dans la MC implique un diagnostic étiologique de certitude. Néanmoins, il s'agit là d'une étape parfois complexe.

La prévalence du SCPN dans le syndrome de Cushing ACTH-dépendant est de l'ordre de 15 % avec des extrêmes allant de 10 à 25 % selon les centres [11, 18, 23, 50, 51]. Cette notion épidémiologique est importante à considérer puisqu'elle implique que, devant un syndrome de Cushing ACTH-dépendant, la probabilité qu'il s'agisse d'une MC est a priori de l'ordre de 80 à 90 %. Pour être réellement informatifs, les outils paracliniques qui seront utilisés doivent donc posséder des sensibilité, spécificité et acuité diagnostique plus élevées.

Il est nécessaire pour la bonne compréhension du cheminement diagnostique et de ses écueils de préciser quelques caractéristiques des tumeurs ACTH-sécrétantes à l'origine du syndrome de Cushing.

Caractéristiques des tumeurs ACTH-sécrétantes à l'origine du syndrome de Cushing

Les adénomes corticotropes responsables de la MC sont, dans près de 90 % des cas, des micro-adénomes latéralisés au sein de l'hypophyse [53]. Cette petite taille rend compte, au moins en partie, de la difficulté de leur détection radiologique. Les cellules tumorales présentent le plus souvent des caractéristiques du « phénotype corticotrope », ce qui les oppose classiquement aux tumeurs neuro-endocrines (TNE) non hypophysaires responsables d'une sécrétion ectopique d'ACTH.

Elles expriment, voire surexpriment, des récepteurs à la CRH et des récepteurs V3 à la vasopressine et « répondent » donc à l'administration d'agonistes pharmacologiques de ces récepteurs (CRH, lysine vasopressine ou LVP, desmopressine) [36, 54] ; elles expriment des récepteurs aux glucocorticoïdes et ont donc une autonomie sécrétoire relative. Si le rétrocontrôle négatif sur la sécrétion d'ACTH ne s'effectue plus aux concentrations physiologiques de cortisol (sans quoi il n'y
aurait pas syndrome de Cushing), la sécrétion de ces tumeurs peut être freinée par de fortes doses de Dex. Enfn, la traduction, la transcription du gène codant pour la POMC et la maturation protéolytique de la POMC sont qualitativement similaires à celles qui s'opèrent dans les cellules corticotropes normales. Elles aboutissent donc à la production équimolaire des différents peptides issus de la molécule (ACTH, LPH, etc.) [11, 54].

Les TNE non hypophysaires responsables d'une sécrétion ectopique d'ACTH se développent à partir des cellules neuro-endocrines présentes dans de nombreux organes. Leur siège est donc très variable [51, 55]. Néanmoins, dans près de la moitié des cas, elles sont d'origine bronchique (tableau 4).

Les TNE forment un ensemble hétérogène du point de vue histopathologique et de leur potentiel néoplasique. Ainsi, les tumeurs bronchiques peuvent être classées en deux grandes catégories selon leur grade de malignité : les tumeurs carcinoïdes typiques et atypiques qui sont de bas grade de mali-gnité et les carcinomes à grandes et à petites cellules qui sont des TNE à haut grade de malignité [56]. La prévalence relative de ces deux catégories de tumeurs est variable selon les séries. Il semble que la proportion de TNE de bas grade de malignité soit plus importante dans les séries endocrinologiques les plus récentes [51]. La possibilité que nombre d'entre elles aient échappé au diagnostic dans les séries plus anciennes est vraisemblable. En effet, si les TNE de haut grade de malignité sont aisément décelables radiologiquement, les TNE de bas grade peuvent être occultes en raison de leur petite taille et n'évoluer que très lentement sans essaimage métastatique. De plus, le grade de malignité est en partie corrélé à l'expression du phénotype corticotrope. Ainsi, les tumeurs carcinoïdes typiques possèdent un équipement enzymatique permettant une maturation harmonieuse de la POMC et peuvent être équipées en récepteurs V3 ou aux corticoïdes [54]. Le comportement biologique des tumeurs ectopiques et, partant, la facilité avec laquelle l'investigateur pourra les différencier des adénomes hypophysaires lors des investigations biologiques dépendent donc du degré de conservation des caractéristiques du phénotype corticotrope.

Outils du diagnostic étiologique

Plusieurs approches sont utilisées pour différencier les sources eutopiques et ectopiques de sécrétion d'ACTH. Nous envisagerons le détail de celles-ci avant de proposer une stratégie d'utilisation. La sensibilité et la spécificité de ces différents outils sont évidemment variables d'une étude à l'autre selon le nombre et la nature des TNE non hypophysaires qui ont été étudiées. Nous soulignerons donc les résultats obtenus à partir des études les plus pertinentes et des données de notre expérience colligées en 1996 à partir de 15 cas de SCPN (dont 9 tumeurs carcinoïdes) et 40 cas de MC liées à un micro-adénome corticotrope confirmé anatomopathologiquement et explorés pendant la même période [52].

Données cliniques

Outre l'argument de fréquence, la maladie de Cushing intéresse préférentiellement des femmes jeunes, la symptomatologie est d'intensité modérée et évolue progressivement sur plusieurs années. À l'inverse, les TNE non hypophysaires concernent à part égale hommes et femmes (le diagnostic de sécrétion ectopique d'ACTH est donc plus probable chez l'homme) et entraînent classiquement une symptomatologie marquée par l'intensité des signes cataboliques (amyotrophie, perte de poids, hypertension artérielle, diabète sucré franc, fractures pathologiques) parfois accompagnée de mélanodermie et rapidement évolutive. Néanmoins, dans notre expérience 67 % des patients présentant un SCPN étaient des femmes et la symptomatologie clinique était compatible avec une MC dans 47 % des cas. Dans la revue de la littérature rapportée par Leinung et al. [57], près de 90 % des carcinoïdes simulaient cliniquement une MC.

Données morphologiques

L'exploration morphologique hypophysaire est difficile du fait de la petite taille des lésions hypophysaires de la MC qui correspondent le plus souvent à des micro-adénomes d'un diamètre moyen de l'ordre de 5 mm (figure 10) [53]. La supériorité de l'IRM avec injection de gadolinium sur le scanner est établie dans cette indication [58]. La sensibilité de l'IRM dans la MC est néanmoins diversement appréciée avec des extrêmes allant de 19 à 92 % [58-62] ! Dans une série de 50 patients explorés dans les meilleures conditions techniques par l'équipe expérimentée du NIH américain, seulement 42 % des micro-adénomes étaient correctement identifiés [61]. Diverses variantes méthodologiques ont été développées mais elles ne bouleversent pas les performances de l'IRM. Le gain en sensibilité apporté par l'amélioration du pouvoir de résolution de l'appareillage et les sophistications techniques s'effectue d'ailleurs souvent au détriment de la spécificité comme nous l'avons expérimenté avec l'IRM dynamique [62]. Il faut en effet insister sur les faux positifs liés à des artefacts radiologiques ou des lésions hypophysaires non sécrétantes « de rencontre » (incidentalomes) observés chez 10 à 30 % des patients indemnes de pathologie endocrinienne ou présentant un SCPN [60-63] ! La méthodologie utilisée, l'expérience des radio-logues mais aussi le type de recrutement interviennent dans les variations publiées quant aux résultats de l'imagerie hypophysaire dans le syndrome de Cushing. Le phénomène « d'adressage » des patients, particulièrement marqué aux États-Unis, rend peut-être compte de la faible prévalence de vrais positifs de l'IRM (18,5 %) dans la série de Aron et al. -- experte pour l'exploration par cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (CSPI) -- , prévalence qui n'est pas significativement différente de celle des faux positifs (12,5 %) rencontrés parmi ceux présentant une sécrétion ectopique d'ACTH [60] ! Deux préceptes se dégagent de ces études : la positivité de l'imagerie hypophysaire ne suffit pas à retenir le diagnostic de maladie de Cushing, surtout en cas de lésion de taille compatible avec un incidentalome hypophysaire (< 5 mm) [59] et sa négativité ne l'exclut pas. Le diagnostic étiologique du syndrome de Cushing ACTH-dépendant ne peut donc reposer exclusivement sur les données de l'imagerie hypophysaire.

La difficulté de l'investigation morphologique concerne également les SCPN. Si les TNE de haut grade de malignité, les cancers médullaires de la thyroïde, les phéochromocytomes, les carcinomes pancréatiques et thymiques sont aisément identifiables, il n'en est pas de même des carcinoïdes bronchiques. Il est indispensable pour déceler ceux-ci de bénéficier d'une technique scanographique irréprochable (TDM en coupes fines jointives de 3 mm ou scanner spiralé) et d'un radiologue expert et averti du type de tumeur que l'on recherche car les carcinoïdes bronchiques échappent à l'exploration en coupes épaisses du fait de leur petite taille et d'un signal scanographique proche de celui des vaisseaux pulmonaires [18, 63, 64]. Toutefois, même dans les meilleures conditions méthodologiques, plus d'un tiers des carcinoïdes bronchiques sont occultes initialement et le délai nécessaire pour les mettre en évidence varie de quelques mois à parfois plus de 10 ans [50, 64, 65] (figure 11).

Données biologiques non spécifiques

Un hypercorticisme biologique intense (> 800-1 000 µg/j) et une concentration plasmatique d'ACTH très élevée (> 200 pg/ml) sont en faveur d'une sécrétion ectopique d'ACTH mais ces arguments ne sont ni sensibles, ni spécifiques. L'alcalose hypokaliémique est rare (< 10 %) dans la MC et fréquente
(> 85 %) dans le SCPN [50, 51, 55]. Si elle est un peu moins fréquente dans les carcinoïdes (40 à 60 % des cas [51, 57]), elle constitue un argument de poids en faveur de l'origine ectopique du syndrome lorsqu'elle est constatée.

Recherche de marqueurs tumoraux biologiques

De nombreux marqueurs tumoraux peuvent être significativement élevés dans les SCPN. Néanmoins, l'inconstance de leur positivité oblige à un screening extensif et leur manque de spécificité n'apporte que peu d'aide dans la localisation de la tumeur [50, 55]. Citons l'élévation fréquente des concentrations de calcitonine et de gastrine même en l'absence de carcinome médullaire thyroïdien ou de gastrinome et la rareté de l'élévation des 5HIA urinaires dans les carcinoïdes bronchiques.

D'autres approches plus spécifiques tirent parti des différences entre adénome corticotrope et TNE non hypophysaire précédemment évoquées.

Explorations biologiques spécifiques

Dans tous les cas, ces investigations sont supposées refléter l'activité des cellules tumorales et doivent donc être réalisées en phase d'hypercorticisme. Un hypercorticisme intermittent ou récent, un traitement par anticortisoliques peuvent laisser persister une sécrétion des cellules corticotropes hypophysaires saines et entraîner des réponses erronées en cas de sécrétion ectopique d'ACTH.

* Autonomie de la sécrétion d'ACTH

Le test de freinage par de fortes doses de Dex est la procédure la plus anciennement décrite pour différencier la MC des SCPN et une diminution arbitraire de plus de 50 % du CLU le deuxième jour du test est classiquement en faveur d'une MC. En utilisant ce critère, un freinage incomplet est en fait observé dans 10 à 20 % des MC et un freinage positif est observé dans environ 20 à 30 % des SCPN [18, 50, 51, 55]. La prévalence des faux positifs est particulièrement importante en cas de tumeur carcinoïde occulte puisqu'elle atteint 30 à 40 % [51, 55, 57]. La recherche de critères d'analyse de tests plus pertinents a été effectuée par l'équipe du NIH qui a vraisemblablement colligé la plus importante cohorte de patients présentant un syndrome de Cushing [66]. Dans une étude portant sur 94 cas de MC et 10 cas de SCPN (dont la nature n'est toutefois pas précisée), il apparaît que le critère d'analyse offrant une spécificité de 100 % (c'est-à-dire excluant formellement un SCPN) est une freination de plus de 90 % du CLU ou 64 % des 17-OHS. Avec ces seuils, la sensibilité du test (c'est-à-dire le nombre de MC correctement identifiées) n'est toutefois que de 69 % et augmente à 83 % lorsque les 17-OHS et le CLU sont pris en considération.

On conçoit qu'il est illusoire d'espérer trouver un seuil qui permette d'exclure formellement le diagnostic de SCPN du fait d'une sensibilité authentique de certaines tumeurs ectopiques aux corticoïdes. Ce seuil devra donc être révisé au fur et à mesure que l'échantillon de patients étudiés croît et l'équipe du NIH a ainsi été amenée à modifier le seuil de freination des 17-OHS de 64 à 69 % (avec de fait une baisse de la sensibilité de 83 à 79 %) dans une étude publiée 2 ans plus tard [67].

Il convient également de mentionner que les études que nous venons de détailler ont été réalisées dans des centres hautement spécialisés et particulièrement compétents dans le domaine de l'exploration du syndrome de Cushing. Aron et al. [60] ont récemment publié une étude provocatrice visant à évaluer dans le cadre d'une pratique plus courante et moins optimisée l'impact réel du test de freinage fort à la Dex pour le diagnostic étiologique du syndrome de Cushing. Pour ce faire les auteurs ont pris en considération les résultats des tests réalisés au préalable par les endocrinologues leur ayant adressé les patients pour la réalisation d'un cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (CSPI). Cette approche présente des biais évidents puisque les cas de MC sélectionnés par des spécialistes après un premier bilan seront rarement typiques. Ainsi, la proportion de carcinoïdes bronchiques parmi les cas de SCPN de cette série est très largement majoritaire. Cette étude révèle comme cela était supputé qu'il n'existe pas de seuil de freinage qui permette de séparer complètement les patients présentant une MC de ceux présentant un SCPN. Les performances globales du test, jugé selon le critère classique de positivité quand la freination est inférieure à 50 %, sont médiocres (81 % pour la sensibilité et 67 % pour la spécificité) et inférieures à la probabilité a priori de MC chez un patient présentant un syndrome de Cushing ACTH-dépendant (environ 85 %). En utilisant un modèle statistique de régression logistique, la prise en compte des résultats du freinage n'améliore pas significativement l'affinement de la probabilité a priori de MC déduite de l'analyse de paramètres cliniques ou biologiques simples tels que l'âge du patient, la durée d'évolution des symptômes avant le diagnostic de syndrome de Cushing, les valeurs de CLU, la concentration plasmatique d'ACTH et la présence d'une hypokaliémie...

Une approche en miroir de la sensibilité de la tumeur aux corticoïdes circulants est réalisée par le test à la métopirone qui inhibe la dernière étape de la synthèse de cortisol et explore donc la réponse de l'axe corticotrope à une levée du rétrocontrôle par les corticoïdes. Ce test souffre donc des mêmes imperfections que le freinage fort et ses performances (sensibilité et spécificité) sont comparables [68]. De nombreux faux positifs sont rencontrés dans les carcinoïdes [50, 51] et certaines équipes (dont nous sommes) ont abandonné la pratique de ce test [18, 50].

* Équipement en récepteurs au CRH et V3 caractéristique du phénotype corticotrope

Il est mis en évidence par différents tests pharmacologiques de stimulation utilisant le CRH pour le premier, la lysine vasopressine (LVP) ou la desmopressine pour le second. Typiquement, une élévation franche d'ACTH et de cortisol lors des tests est observée seulement dans la MC.

Les critères d'interprétation du test à la CRH varient considérablement selon les auteurs [34, 69]. Quel que soit le critère utilisé, des faux négatifs sont rencontrés dans 8 à 15 % des cas de MC [34, 69-71]. Si la sensibilité du test à la CRH est donc grossièrement équivalente à celle du freinage fort à la Dex, sa spécificité est clairement supérieure. Dans notre expérience, la réponse du cortisol n'a jamais dépassé 28 % des valeurs basales alors qu'une réponse au freinage fort par la Dex était observée dans 6 des 15 cas de SCPN [51]. Les cas de tumeurs ectopiques répondant à la CRH sont exceptionnels [69, 72] et l'analyse minutieuse des résultats publiés permet de remettre en cause certaines observations. Ainsi, si une réponse négative à la CRH ne permet pas d'éliminer la MC, une réponse franche permet d'exclure un SCPN avec une forte probabilité. Pour certains auteurs comme dans notre expérience, les tests à la CRH et de freinage fort à la Dex apparaissent complémentaires, une réponse aberrante aux deux tests étant très improbable. Quoiqu'étant plus dispendieux, le test à la CRH doit remplacer le classique test à LVP, moins sensible, moins spécifique et moins bien toléré [34]. L'ajout d'une faible dose de LVP à l'administration de CRH abolit complètement les faux négatifs du test mais son influence sur la spécificité reste à déterminer [70, 71].

Il convient de mentionner que les résultats du test à la CRH publiés ont quasi exclusivement été obtenus avec de la CRH synthétique reproduisant la séquence ovine (oCRH). Celle-ci possède une demie-vie supérieure à celle de la CRH humaine (hCRH) et, à doses équivalentes, l'injection de oCRH chez des sujets sains et les patients présentant une MC induit une stimulation de l'axe corticotrope plus intense et plus prolongée que la hCRH. Il reste à préciser si les performances diagnostiques de la CRH dans cette indication sont influencées par la séquence de la CRH utilisée. La hCRH fait l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation nominative (ATU) en France.

Le test à la desmopressine, déjà envisagé au chapitre du diagnostic différentiel, a été proposé pour le diagnostic étiologique du syndrome de Cushing ACTH-dépendant. Les publications initiales, faisant état d'une absence de réponse dans les SCPN contrairement à ce qui est observé dans la MC, n'ont pas été confirmées et trouvent leur explication dans la présence de récepteurs V2 et V3 dans les carcinoïdes bronchiques [54, 73]. L'administration simultanée de CRH et de desmopressine permettrait une excellente séparation entre les deux groupes de patients, supérieure à celle des tests à la CRH et à la desmopressine pris isolément mais ces données demandent confirmation [70].

* Protéolyse anormale de la POMC

Caractéristique des TNE non hypophysaires, elle peut être mise en évidence en comparant les résultats du dosage plasmatique de la POMC et des différents produits de maturation protéolytique de la POMC tels que l'ACTH, la LPH, la ß-endorphine. Des rapports POMC/ACTH, LPH/ACTH, ß-endorphine/ACTH élevés témoignent d'une maturation dysharmonieuse de la POMC et plaident en faveur d'une sécrétion ectopique d'ACTH [11, 39, 74, 75]. Néanmoins, ces outils diagnostiques, de diffusion confidentielle, sont également pris en défaut par les tumeurs carcinoïdes qui peuvent se comporter comme de véritables adénomes corticotropes ectopiques [75].

Scintigraphie des récepteurs somatostatinergiques

Son utilisation repose sur l'existence de récepteurs à la somatostatine dans la majorité des TNE (indépendamment de leur caractère sécrétant de l'ACTH) et de leur absence dans les adénomes corticotropes, au moins en phase d'hypercorticisme [76]. La scintigraphie à l'aide d'un ligand marqué des récepteurs somatostatinergiques de type 2 (octréotide) a donc été mise à profit pour visualiser les TNE responsables d'un SCPN. Le bénéfice réel de cette technique, l'octréoscan (OS), demeure toutefois à déterminer puisque, dans la quasi-totalité des observations rapportées à ce jour, la tumeur était également visible avec l'imagerie conventionnelle [64, 76]. Nous avons récemment mené une étude comparative de l'OS et de l'imagerie conventionnelle (TDM, IRM) chez 12 patients présentant un SCPN et chez lesquels la source de sécrétion d'ACTH était véritablement occulte lors de leur présentation [77]. L'OS nous est apparu décevant puisque ses résultats n'ont influencé la prise en charge thérapeutique chez aucun des patients et que 3 tumeurs carcinoïdes bronchiques, invisibles à l'OS, ont été mises en évidence après 14 à 72 mois de suivi à l'aide de l'imagerie conventionnelle (TDM, IRM). La négativité de l'OS ne peut donc être utilisée pour retenir le diagnostic de maladie de Cushing. À l'inverse, la possibilité de faux positifs de l'OS oblige à une grande prudence lorsque l'image scintigraphique contraste avec un aspect peu évocateur de l'imagerie conventionnelle [77]. Une étude publiée simultanément par l'équipe du NIH [78] confirme le peu d'utilité de l'OS lorsque le scanner et/ou l'IRM ne mettent pas en évidence de tumeur ectopique.

Cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (CSPI)

Cet examen repose sur la mise en évidence d'un gradient de concentration d'ACTH entre les premières veines de drainage de l'hypophyse (sinus pétreux inférieurs droit et gauche) et une veine périphérique dans le syndrome de Cushing d'origine hypophysaire (figure 12). Afin d'éliminer le risque de prélever dans l'intervalle entre deux épisodes sécrétoires d'un adénome corticotrope, le CSPI est couplé à l'injection de CRH. Malgré son caractère invasif, la tolérance du CSPI est, entre des mains entraînées, bonne puisque la prévalence des effets indésirables neurologiques est de moins de 0,2 % [79]. Un gradient centro-périphérique (C:P) d'ACTH supérieur à 2 avant, et supérieur à 3 après CRH est quasi pathognomonique de MC [80, 81]. Plusieurs observations récentes viennent remettre en cause les sensibilité et spécificité par trop parfaites (100 % !) annonçées par l'équipe du NIH. Si le CSPI demeure actuellement le gold standard des explorations paracliniques pour le diagnostic de MC, il peut être à l'origine de quelques diagnostics erronés. Le cas de figure des tumeurs ectopiques sécrétant de la CRH et induisant un SCPN par le biais de la stimulation hypophysaire en imposant pour une MC est exceptionnel [82]. La plupart des faux de cette investigation sont des faux négatifs en imposant à tort pour un SCPN et ont une origine méthodologique [83]. Il est en effet nécessaire que l'existence du syndrome de Cushing soit formellement établie au préalable car le gradient C:P d'ACTH sera élevé dans les pseudo-syndromes de Cushing. Il est également impératif que l'examen soit réalisé en phase d'hypercorticisme. Un hypercorticisme intermittent ou récent, un traitement préalable par anticortisoliques peut laisser persister une sécrétion résiduelle des cellules cor-
ticotropes hypophysaires saines qui répondront à la stimu-lation par la CRH. Il est enfin capital de vérifier à l'aide d'une angiographie veineuse le bon positionnement des cathéters et les variations anatomiques du drainage veineux hypo-
physaire : une dilution du sang pétreux par du sang d'origine extrahypophysaire peu atténuer ou abolir un gradient C:P [83-85].

Du fait d'une compartementalisation du drainage veineux de chaque hémi-hypophyse dans le sinus pétreux homola-téral, l'étude du gradient d'ACTH intersinus a été proposée afin de prédire la localisation des microadénomes de la MC au sein de l'hypophyse. Il convient cependant de mentionner que la localisation prédite par le gradient d'ACTH inter-sinus est en désaccord avec les constatations opératoires dans au moins 30 % des cas [80, 81, 85]. Ceci tient vraisemblablement, d'une part, à l'absence de réelle compartementalisation du drainage veineux hypophysaire comme le suggère la sortie préférentielle de l'ACTH dans un des sinus pétreux chez le sujet sain, d'autre part, au drainage latéralisé des adénomes médians et, enfin, aux variations anatomiques veineuses régionales particulièrement fréquentes [85].

Synthèse : approche rationnelle du diagnostic étiologique de l'hypercorticisme ACTH dépendant (figure 13)

Celui-ci repose sur un faisceau d'arguments. Il n'existe cependant pas d'algorithme diagnostique faisant l'unanimité (le test à la métopirone et le freinage fort à la Dex sont par exemple fondamentaux pour certaines équipes mais abandonnés par d'autres) [5, 6, 11, 18, 23] et ceux-ci diffèrent essentiellement par la place qui est réservée au CSPI. Nous nous contenterons donc d'exposer la démarche issue du fruit de notre expérience. Bien que nous ayons développé depuis plus de 10 ans le CSPI, nous pensons que cette investigation hautement spécialisée mérite d'être réservée aux situations difficiles ne pouvant être résolues par d'autres approches moins invasives.

Le bilan comportera obligatoirement en première intention une analyse clinique pertinente, des examens morphologiques tels qu'une IRM hypophysaire (du fait de l'argument de fréquence de la MC) et une radiographie pulmonaire lue par un radiologue averti ainsi que certains examens biologiques tels qu'une kaliémie, un freinage fort à la Dex et un test au CRH car, dans notre expérience, le diagnostic étiologique est toujours correct lorsque les résultats de ces trois investigations sont concordants.

Au terme de ce premier bilan deux situations sont possibles :

­ le diagnostic est acquis lorsque arguments biologiques et morphologiques convergent vers un même diagnostic. Un traitement adapté est alors envisageable.

­ le diagnostic reste en suspens car la tumeur hypophysaire ou non hypophysaire n'est pas visualisée ; une lésion hypophysaire de petite taille (< 5 mm) est vue mais n'emporte pas la conviction et/ou s'accompagne d'arguments biologiques discordants.

Dans ce cas, le CSPI est l'examen de référence. S'il suggère l'existence d'une MC, il nous paraît légitime de proposer une exploration chirurgicale hypophysaire même en l'absence d'adénome visible à l'IRM. D'autres préfèrent réaliser un traitement médical de l'hypercorticisme par anticortisoliques et surveiller morphologiquement l'hypophyse à intervalles réguliers. Si les résultats du CSPI suggèrent un SCPN, une lecture critique des angiogrammes veineux réalisés durant le cathé-térisme s'impose et la recherche d'une TNE ectopique repose dans un premier temps sur la TDM thoracique en coupes fines lue par un radiologue spécialisé et, lorsqu'elle est négative, une imagerie IRM corps entier et un octréoscan doivent être envisagés. En l'absence de tumeur identifiable, il convient de traiter médicalement l'hypercorticisme et de réaliser régulièrement (6 mois à 1 an) des bilans morphologiques hypophysaires et thoraciques à la recherche de la tumeur afin d'en permettre l'exérèse la plus précoce possible. Mentionnons enfin la possibilité de survenue d'une hyperplasie thymique rebond pouvant mimer radiologiquement une tumeur après guérison de l'hypercorticisme [86].

Ainsi, en 1999 et malgré la sophistication des outils biologiques et morphologiques à notre disposition, le diagnostic du syndrome de Cushing demeure parfois délicat et l'importance diagnostique de l'épreuve du temps demeure entière.

ENCADRÉ

Caractéristiques radiologiques des adénomes et carcinomes surrénaliens responsables d'un syndrome de Cushing

Aspects radiographiques en faveur de la bénignité :

Petite taille (< 3 cm)

Homogénéité de la lésion

* TDM :

Faible densité spontanée (avant injection de produit de contraste) +++

Contours nets et réguliers, absence d'anneau péri- phérique

Réhaussement faible et homogène après produit de contraste

* IRM :

Hyposignal en T2

Réhaussement faible et éphémère après gadolinium

Fort contenu lipidique en déplacement chimique +++

Aspects radiographiques en faveur de la malignité :

Grande taille (> 6 cm)

Hétérogénéité de la lésion

* TDM :

Densité spontanée (après injection de produit de contraste) > 15 UH

Contours irréguliers, flous ou envahissement loco- régional, anneau périphérique épais et irrégulier

Réhaussement inhomogène après produit de contraste

* IRM :

Hypersignal en T2 +++

Réhaussement intense et prolongé après gadolinium

Faible contenu lipidique en déplacement chimique +++

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