Effets thérapeutiques, effets secondaires. La poutre se trouve bien dans notre oeil

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Le premier déterminant de toute action thérapeutique reste théoriquement le rapport bénéfices/risques

Aujourd'hui, cette interdiction de la « taille », toujours inscrite sur notre serment d'Hippocrate, nous rappelle l'ancienneté et l'essentialité de la notion de bénéfice/risque.

Plus proches de nous, les accidents du Stalinon^® qui tua plus de cent patients soignés pour des furoncles en 1954 [1], ou la tristement célèbre thalidomide, somnifère banal qui provoqua douze mille malformations foetales en cinq ans, obligèrent les ministères à renforcer drastiquement la législation de l'AMM. Les pouvoirs publics n'ayant pas les moyens financiers et logistiques des études et des contrôles, déléguèrent leur pouvoir aux firmes pharmaceutiques qui devenaient ainsi les seules garantes de l'efficacité et de la sécurité. Si, sur le principe, cette délégation de l'autorité morale était critiquable, elle reste acceptable dans la mesure où l'exigence du cahier des charges se maintient. Cependant, deux dérives étaient prévisibles. D'une part, celle d'élargir le marché en offrant des produits sans risque pour des pathologies insignifiantes dont il suffisait d'augmenter la demande. D'autre part, délaisser des pathologies plus graves où le risque d'effets indésirables risquait d'être plus élevé. Rendons ici hommage à l'industrie pharmaceutique qui, si elle a tout naturellement sombré dans la première dérive, a su, avec panache, éviter la seconde. Dieu merci ! Notre arsenal thérapeutique va des phlébotoniques aux AVK, du magnésium à l'insuline !

Nous sommes arrivés aujourd'hui à un stade critique : l'offre marchande concerne tous les domaines de la complexité, les patients, confondant l'offre avec le résultat, ont une demande illimitée, l'envie des médecins d'y répondre est devenue incoercible et l'exigence des ministères ne peut plus suivre cette inflation. Nous nous trouvons dans la même situation que celle de l'euphorie créatrice des années 1950, avant le drame de la thalidomide et le renforcement de la législation de l'AMM. De nouveaux accidents sont inévitables comme nous le rappelle la récente affaire du Vioxx^® où les victimes se comptent par dizaines de milliers en réponse à une demande anodine [2].

La pathologie iatrogène occupe aujourd'hui une place importante dans nos consultations, dans le nombre des hospitalisations et dans la mortalité. Cette place est encore largement sous-estimée et impose la révision des textes. La commission européenne a pris conscience de ce problème et a récemment souligné la nécessité de renforcer la pharmacovigilance qui ­ reconnaissons-le ­ est superbement négligée, tout particulièrement en France.

Hélas, comme dans les années 50, le texte de la commission européenne révèle clairement que les pouvoirs publics n'ont ni les moyens ni la volonté d'en assumer le coût logistique et financier et les conséquences marchandes [3]. La pharmacovigilance sera donc déléguée aux firmes pharmaceutiques. Encore une fois, les dérives sont très prévisibles. Cependant, restons optimistes et espérons que toutes ne se réaliseront pas jusqu'au pire.

Enfin et surtout, cessons de pointer le doigt sur la puissance des firmes ou l'indigence des ministères et pointons le sans vergogne sur les cliniciens que nous sommes. Notre passivité et notre timidité sont devenues une seconde nature, que nous soyons universitaires ou libéraux, spécialistes ou généralistes.

N'avons-nous pas vite compris que le Vioxx^®, déjà vanté dans les médias grand-public avant sa promotion médicale et son AMM, était a priori suspect ? N'avons-nous pas vite constaté qu'il donnait autant de troubles intestinaux et d'interférences avec les AVK que les autres AINS ?

Dans les quelques cas où la pharmacovigilance a fourni des résultats incontestables, pourquoi sommes-nous si lents à modifier nos habitudes ? Les AINS ne sont-ils pas toujours prescrits abondamment pour des fièvres banales, y compris en pédiatrie, malgré leur toxicité rénale avérée ?

Le fiasco des centres antidouleur, créés à grand renfort publicitaire dans les années 1980, n'est pas total, car ils ont permis de réhabiliter la morphine, injustement délaissée et montré que le vide à combler entre les échecs au paracétamol et les miracles de la morphine n'était pas seulement pharmacologique. La prise en charge de la douleur est complexe et déborde très largement le champ de la pharmacologie. Comment donc, en même temps que nous découvrons avec stupéfaction la toxicité de notre si familier dextropropoxyphène, pouvons-nous sérieusement penser que le tramadol, déjà si mal toléré, puisse un jour présenter une balance bénéfices/risques favorable ? Même si ce sont les firmes qui rédigent les rapports.

Pourquoi donc sommes-nous si passifs ?

Ne nous a-t-il pas semblé évident, dès le début, qu'un traitement hormonal de la ménopause ne pouvait être qu'un traitement transitionnel et non pas un substitut pour la vie entière ? Depuis les résultats alarmants de deux grandes études indépendantes, la naïveté et l'engouement passés des femmes et de leurs gynécologues font presque sourire aujourd'hui. Dans le même registre, comment ne pas être certain, sans nécessité d'études, que la testostérone prescrite aux vieux messieurs ou aux femmes frigides est et restera une hérésie physiologique ?

Pourquoi alors ne le crions-nous pas plus fort ?

Pourquoi sommes-nous si timides ?

La question est de savoir pourquoi cette passivité et cette timidité se répandent dans toutes les strates du monde sanitaire. Si nous continuons à accuser la puissance des firmes et l'indigence des ministères, cela revient à accepter la disparition définitive de la science clinique, le coeur de notre métier.

Demandons-nous comment et pourquoi ont enflé démesurément au cours des dernières décennies nos collaborations universitaires, nos silences académiques, nos timidités cliniques et notre passivité libérale.

Est-ce par intérêt ? Non, car plus de 99 % des médecins n'ont pas d'intérêt financier personnel à prescrire.

Est-ce par mercantilisme pour répondre à la pression de patients que nous avons peur de perdre ? Peut-être. Dans ce cas, nous sommes assurés de les perdre, car dans un monde trop grossièrement marchand, la rigueur scientifique et l'autorité morale deviendront des valeurs refuges.

Est-ce pour pouvoir publier sur les molécules que nous testons ? Sans doute. Dans ce cas nous ne serons bientôt lus que par les chefs de produits, car les grandes revues internationales ressemblent déjà à des dépliants publicitaires. Une publication totalement dénuée d'épistémologie peut-elle mériter le label universitaire ?

Est-ce pour pouvoir financer notre service hospitalier ? C'est fort possible. Il faut alors chercher les moyens de faire des économies. Cela semble bien être le sens de l'histoire.

Est-ce enfin parce que nous accordons une confiance illimitée aux données de l'EBM, Evidence Based Medicine, pour satisfaire à la mode anglo-saxonne, ou médecine basée sur les preuves ? C'est certain. Mais, dans ce cas, nous devons la contraindre et en surveiller la mise en oeuvre. Les théories ne deviennent des faits qu'après le feu nourri de leurs détracteurs, les preuves scientifiques ne s'établissent que sous la contrainte dialectique. Reconnaissons qu'en thérapeutique, les théories sont souvent fragiles et la contrainte sur leurs auteurs, de plus en plus ténue. Nous voici revenus au temps des mandarins. Ironie de l'histoire, c'était pour mettre fin à l'arrogance clinique de ces mandarins que la médecine basée sur les preuves avait été créée. Il nous faut désormais inventer les moyens de mettre fin à la nouvelle arrogance thérapeutique. Nous le pouvons aux conditions de nous débarrasser de notre timidité et de raviver une clinique raisonnée. Le premier frein à la pharmacovigilance vient de nous-mêmes, et sur ce levier là, nous avons logiquement plus de possibilité d'action que sur tous les autres...

Le dilemme de la verrue

La verrue est une tumeur cutanée à papillomavirus qui disparaît spontanément en deux mois à deux ans chez les personnes immunocompétentes. La forte demande des patients a entraîné une multitude d'offres thérapeutiques au cours des âges. Puis avec l'avènement de l'EBM, il a bien fallu se rendre à l'évidence : aucun traitement n'est efficace. La plupart ont même un rapport bénéfice/risque défavorable en raison des cicatrices disgracieuses et des récidives locales. Une méta-analyse de 2006 montre qu'aucun traitement n'est supérieur au placebo chez les patients immunocompétents [4]. L'occlusion par ruban adhésif, dernier avatar du refus de l'abstention totale ne semble pas avoir plus d'efficacité [5]. Aujourd'hui, l'azote liquide d'un dermatologue averti ne peut avoir qu'un intérêt mercantile. Le marché a compris cette défection des médecins devant la verrue, puisque, ne pouvant supporter l'horrible vide d'une demande sans offre, il propose désormais l'azote liquide en spray directement aux patients avec publicité sur les grands médias. Les médecins, par activisme, rechignent à promouvoir l'abstention thérapeutique totale, même lorsqu'elle est la meilleure solution, et le marché, par atavisme, ne peut s'y résoudre. Cet exemple permet déjà d'affirmer que le principal effet indésirable des divers traitements de la verrue est le simple fait de leur existence.

L'exemple de la maladie d'Alzheimer

Puisque les observations des cliniciens ­ même concordantes ­ ne suffisent plus à bâtir une vérité scientifique, analysons les rares études rigoureuses et indépendantes. Le résultat est sans appel : les traitements médicamenteux actuels de la maladie d'Alzheimer ont un rapport bénéfices/risques défavorable [6]. D'autant plus grave que les effets secondaires sont mal relatés et mal évalués en raison du déficit cognitif des patients.

Les seules thérapeutiques préventives et curatives présentant un ratio favorable ne sont pas médicamenteuses : entourage, affection, kinésithérapie, stimulation intellectuelle [7], régime alimentaire [8, 9], marche [10, 11], et exercice physique [12, 13]. Ajoutons à cela que la dépression est un facteur aggravant [14]. Enfin, de nombreux médicaments souvent prescrits conjointement à ces patients ­ neuroleptiques, benzodiazépines et divers atropiniques ­ s'opposent à l'action des anticholinestérasiques.

Même si la recherche sur les neurotransmetteurs ­ comme toute recherche ­ mérite d'être poursuivie, son application thérapeutique est prématurée, voire illusoire dans cette pathologie multifactorielle où l'étiologie vasculaire a aussi sa place [15]. Ceci soulève l'épineux problème du transfert des coûts de recherche vers le secteur privé où la nécessité du retour sur investissement impose des délais de plus en plus brefs entre recherche fondamentale et application clinique. Répétons-le encore une fois, la science clinique ne souffrirait pas autant de ces transferts progressifs d'autorité morale, de charge financière, de pouvoir, de prestige et de contrôle vers les firmes si les cliniciens de terrain jouaient pleinement leur rôle.

Quelques réalités « médico-politiques »...

Il est un phénomène encore plus grave de conséquences pour nos patients atteints de maladie d'Alzheimer. L'expérience prouve en effet que la seule proposition d'une molécule dans une pathologie où les thérapeutiques non médicamenteuses sont plus efficaces joue un rôle d'aspiration vers ce médicament. Comme dans les divers désordres métaboliques ou nutritionnels où l'arrivée d'un médicament libère les soignants des contraintes des explications hygiéno-diététiques et dédouane les patients de toute responsabilité.

Les marchands connaissent, mieux que tout autre, cette faiblesse de la nature humaine, et même si leur publicité propose éthiquement la molécule en complément des règles d'hygiène de vie, chacun sait bien que patients et médecins n'auront les yeux rivés que sur la nouvelle molécule !

Phénomène aggravé par l'actuelle tendance à l'hyperspécialisation ; un neurologue ne peut proposer exclusivement aux familles de ses patients atteints de maladie d'Alzheimer de les faire marcher ou de les stimuler intellectuellement, car ce sont là des conseils perçus comme désuets. La défense de son image et sa propre crédibilité de spécialiste lui imposent de proposer une molécule issue de la recherche dans sa spécialité. Enfin, le clinicien de terrain a perdu toute l'autorité lui permettant de récuser le traitement d'un spécialiste, même par des arguments cliniques personnalisés. Toutes ces réalités « médico-politiques » n'enlèvent rien à la certitude du ratio défavorable des médicaments de la maladie d'Alzheimer. Leur premier effet secondaire est bien le simple fait de leur existence.

Verrue ou maladie d'Alzheimer ne sont que deux exemples parmi de nombreux autres à soumettre à notre sagacité de clinicien.

La poutre se trouve bien dans notre oeil.

Références

1. Anonyme. « Stalinon^® » : a therapeutic disaster. BMJ 1958. Sur http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi ?artid=2027780&blobtype=pdf
2. Prescrire Rédaction. Comment éviter les prochaines affaires Vioxx^® ? Sur http://www.prescrire.org/aLaUne/dossierPalmares2004Conf.php
3. Prescrire Rédaction. Pharmacovigilance : la commission européenne oublie l'intérêt général. Rev Prescrire. 2009;311:696-702.
4. Gibbs S, Harvey I. Topical treatments for cutaneous warts. Cochrane Database Syst Rev. 19/7/2006, 3, CD001781.
5. Wenner R, Askari SK, Cham PM, Kedrowski DA, Liu A, Warshaw EM. Duct tape for the treatment of common warts in adults. A double-blind randomized controlled trial. Arch Dermatology. 2007;143:309-13.
6. Prescrire Rédaction. Maladie d'Alzheimer et traitement médicamenteux. Rev Prescrire. 2008;302:929-34.
7. Richards M, Deary IJ. A life course approach to cognitive reserve: a model for cognitive aging and development., Ann Neurol. 2005;58:617-22.
8. Scarmeas N, Stern Y, Mayeux R, Manly JJ, Schupf N, Luchsinger JA. Mediterranean Diet and Mild Cognitive Impairment. Arch Neurol. 2009;66:216-25.
9. Gorospe EC, Dave JK. The risk of dementia with increased body mass index. Age and ageing. 2007;36:23-9.
10. Kuo HK, Leveille SG, Yu YH, Milberg WP. Cognitive Function, Habitual Gait Speed, and Late-Life Disability in the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2002. Gerontology. 2007;53:102-10.
11. Abbott RD, White LR, Ross GW, Masaki KH, Curb JD, Petrovitch H. Walking and dementia in physically capable elderly men. JAMA. 2004;292:1447-53.
12. Larson EB, Wang L, Bowen JD, McCormick WC, Teri L, Crane P, et al. Exercise is associated with reduced risk for incident dementia among persons 65 years of age and older. Ann Int Med. 2006;144:73-81.
13. Podewils LJ, Guallar E, Kuller LH, Fried LP, Lopez OL, Carlson M et al. Physical activity, APOE genotype, and dementia risk: findings from the Cardiovascular Health Cognition Study. Am J Epidemiol. 2005;161:639-51.
14. Modrego PJ, Ferrandez J. Depression in patients with mild cognitive impairment increases the risk of developing dementia of Alzheimer type. A prospective cohort study. Arch Neurol. 2004;61:1290-3.
15. Stefani A, Sancesario G, Pierantozzi M, Leone G, Galati S, Hainsworth AH, et al. CSF biomarkers, impairment of cerebral hemodynamics and degree of cognitive decline in Alzheimer's and mixed dementia. J Neurol Sci. 2009;283:109-15.

Note :

Women's Health Initiative (WHI) en double aveugle contre placebo a concerné 160 000 femmes américaines. La Million Women's Study (MWS) était une énorme étude de cohorte britannique.