Hormonothérapie du cancer du sein : du tamoxifène aux anti-aromatases

ARTICLE

Objectif général : diminuer l'influence des estrogènes

Les estrogènes constituent un véritable facteur de croissance du tissu mammaire normal, et, fréquemment, cancéreux. L'hormonothérapie du cancer du sein vise à en diminuer l'influence, quelles que soient les méthodes utilisées :

­ suppressives : castration chirurgicale ou médicale, les « interventions hormonales » comme la surrénalectomie ou l'hypophysectomie étant abandonnées ;

­ additives : sous la forme de progestatifs ;

­ antagonistes, essentiellement représentée par le tamoxifène qui inhibe la fixation des estrogènes à leur récepteur nucléaire spécifique.

Cependant, chez les femmes ménopausées, persiste une sécrétion d'estrogènes, synthétisés à partir des androgènes, sous l'action des aromatases, et à deux niveaux : d'une part les glandes surrénales, expliquant l'usage de l'aminogluthétimide, première anti-aromatase, d'autre part par le tissu graisseux, y compris mammaire, constituant une véritable sécrétion paracrine. Les anti-aromatases vont inhiber cette synthèse entraînant un effondrement de l'estradiolémie chez les femmes ménopausées ; ce n'est pas le cas en préménopause, du fait des mécanismes de rétrocontrôle, avec élévation des gonadotropines. Ce mécanisme d'action explique les règles générales d'utilisation : chez les femmes ménopausées depuis au moins unan, et porteuses d'une tumeur a priori hormonosensible, c'est-à-dire contenant des récepteurs d'estrogène et/ou de progestérone.

On considère trois générations d'anti-aromatases. Nous limiterons la discussion à la troisième, avec deux sous-groupes, différant par le site d'inhibition (tableau 1) :

­ type I, ou inactivateur enzymatique, de structure stéroïdienne, se fixant sur le site enzymatique de l'aromatase. C'est l'exemestane (Aromasine®) ;

­ type II, ou inhibiteurs enzymatiques, de structure non stéroïdienne, se fixant sur le groupe hème de l'enzyme. Ce sont l'anastrozole ou Arimidex® et le letrozole ou Femara®.

Actuellement on admet, pour ces trois molécules administrées à la dose d'un comprimé par jour, une activité clinique voisine et des effets secondaires globalement superposables.

Comparaison au tamoxifène

En phase métastatique

Il est exclu de rapporter individuellement les très nombreux essais comparant les anti-aromatases au tamoxifène en première ligne, ou aux progestatifs en seconde ligne. Dans tous ceux-ci, les anti-aromatases ont été au moins aussi efficaces, parfois plus, avec souvent un index thérapeutique supérieur, du fait de leur bonne tolérance. Une récente méta-analyse, regroupant 30 essais analysables, a également démontré, en première et deuxième ligne métastatique, un bénéfice en survie [4].

En situation adjuvante

L'activité des anti-aromatases en situation palliative a conduit naturellement à leur évaluation en phase plus précoce. Jusqu'en 2005, le traitement standard était constitué de tamoxifène, à la dose de 20 mg par jour pendant 5 ans, suite aux essais regroupés dans la méta-analyse d'Oxford [5]. Les anti-aromatases ont donc été comparées au standard selon plusieurs schémas (tableau 2) :

­ comparaison directe tamoxifène versus anastrozole (essai ATAC), et tamoxifène versus letrozole (essai BIG 01-98) ;

­ substitution, pour un total de 5 ans, du tamoxifène par une anti-aromatase après 2 à 3 ans, l'exemestane dans l'essai IES, l'anastrozole dans les essais ARNO 95/ABCSG et ITA ;

­ enfin addition du letrozole aux 5 ans du tamoxifène, pour une durée théorique de 5 ans supplémentaires, réduite du fait du bénéfice précocement observé.

Dans toutes ces études, le bras expérimental, incluant l'anti-aromatase, s'est révélé supérieur au traitement standard. Le bénéfice est constamment faible, entre 2 % et 4 %, nécessitant l'inclusion de plusieurs milliers de patientes dans chaque essai. De plus, ce bénéfice porte actuellement sur le risque d'événement ou de rechute ; seule la méta-analyse conjointe des essais ARNO 95/ABCSG 8 et ITA a montré un bénéfice en survie globale [6].

L'ensemble de ces résultats a conduit plusieurs groupes à recommander l'usage d'une anti-aromatase au cours du traitement des femmes ménopausées [7, 8]. Les modalités d'utilisation restent cependant incertaines :

­ quelle est la durée optimale du traitement, 5 ans comme pour le tamoxifène ?

­ faut-il utiliser un traitement séquentiel, et si oui quel schéma ? Tamoxifène puis anti-aromatase ou l'inverse ? Les résultats de l'essai BIG 01-98 devraient le préciser dès 2008 ;

­ chez les patientes ayant reçu 5 ans de tamoxifène, faut-il systématiquement prescrire du letrozole, et pour combien de temps ?

­ quelle anti-aromatase choisir ? Deux études sont en cours, comparant d'une part anastrozole et exemestane, et anastrozole et letrozole d'autre part ;

­ enfin, y a-t-il des facteurs prédictifs permettant de choisir le tamoxifène ou les anti-aromatases, comme le niveau d'expression des récepteurs hormonaux ou l'hyperexpression de HER2 ?

En situation néoadjuvante

Comme le tamoxifène, les anti-aromatases ont été proposées en traitement d'induction, avant le traitement locorégional, chez les femmes ménopausées porteuses d'une tumeur non accessible à un traitement conservateur. Le taux de réponse, dans les 3 essais publiés, est égal ou supérieur à celui du tamoxifène, avec pour le letrozole un bénéfice en taux de conservation mammaire [9].

Tolérance

Pendant très longtemps, le tamoxifène a été considéré comme peu toxique, impliquant une bonne observance.

Cependant, cette molécule n'est pas dénuée d'effets secondaires, certains délétères, d'autres favorables. Les premiers sont surtout représentés par les bouffées de chaleur, les pertes vaginales, et deux manifestations plus sévères, les accidents thromboemboliques veineux périphériques et centraux, et, chez les femmes ménopausées, l'augmentation de l'incidence du cancer de l'endomètre, en général de bon pronostic. À l'inverse, du fait de son action « estrogen-like », le tamoxifène est capable de réduire la perte osseuse et donc l'incidence de l'ostéoporose, et la cholestérolémie.

Les essais randomisés ont permis d'observer avec les anti-aromatases une réduction de certains effets :

­ le risque du cancer de l'endomètre et d'accidents thromboemboliques cérébraux et périphériques ;

­ les signes fonctionnels utérins, métrorragies et pertes vaginales ;

­ les bouffées de chaleur.

Cependant deux types d'effets secondaires délétères paraissent plus importants avec les anti-aromatases :

­ effets ostéoarticulaires : les douleurs articulaires et musculaires, fréquentes, touchant notamment les poignets et les coudes, sont rarement intenses, ne conduisant à une interruption thérapeutique que chez 5 % environ des patientes. La perte osseuse, plus grave, explique l'augmentation du risque fracturaire. Elle justifie la réalisation d'une densitométrie, répétée à un rythme pour l'instant mal précisé [10]. Cependant, il semble qu'une anti-aromatase, prescrite pendant 5ans, ne pourrait pas induire une ostéoporose vraie chez une patiente ne présentant pas d'ostéopénie initiale. De plus l'administration précoce de zolédronate, injecté tous les 6 mois, pourrait prévenir cet effet [11] ;

­ effets métaboliques et cardiovasculaires : initialement, une hypercholestérolémie induite par les anti-aromatases a été suggérée ; on évoque beaucoup plus actuellement la perte de l'effet protecteur du tamoxifène, expliquant la faible augmentation des événements cardiovasculaires [12].

Conclusion

L'arrivée des anti-aromatases semble apporter un bénéfice réel dans la prise en charge des femmes ménopausées porteuses de cancer du sein hormono-dépendant. Toutefois, plusieurs problèmes restent en suspens :

* Quel est le schéma optimal en situation adjuvante en termes de molécule, de séquence thérapeutique, et de durée ? Les années à venir devraient apporter des réponses claires.

* À qui les proposer en l'absence de facteurs prédictifs avérés ?

* Dans quelle situation proposer les anti-aromatases ? Les études sont en cours, concernant notamment la situation néoadjuvante. En prévention, l'efficacité des anti-aromatases est suggérée par une réduction constante du risque de cancer controlatéral, par rapport au tamoxifène, dont l'efficacité est prouvée, même s'il n'est pas utilisé en France dans cette indication. Des essais randomisés prospectifs sont prévus, bien que les effets secondaires rendent difficile leur emploi chez les femmes en bonne santé.

* Enfin, pour un bénéfice faible en valeur absolue, le coût des anti-aromatases est d'environ 6 fois plus élevé que celui du tamoxifène. Cet avantage limité justifie-t-il cette dépense ? La réponse paraît positive [13] mais ce problème n'est pas uniquement médical.

L'auteur est chef du département d'oncologie médicale, Centre Eugène Marquis, CS 44229 ­ 35042 Rennes cedex, Université de Rennes 1
Conflits d'intérêts financiers : néant.

Références

1. Schinzinger A. Ueber carcinoma mammae. Verh. Dtsch. Ges. Chir. 1889;18:28-9.
2. Beatson O. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet. 1896;2:104-7.
3. Smith IE, Dowsett M. Aromatase Inhibitors in breast cancer. N Engl J Med. 2003;348:2431-42.
4. Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, Iionnidis JPA. Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: Meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1258-91.
5. Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival an overview of the randomized trials. Lancet. 2005;356:1687-1717.
6. Wheler J, Johnson M, Seidman A. Adjuvant therapy with aromatases inhibitors for post menopausal women with early breast cancer: evidence and ongoing controversy. Sem Oncol. 2006;33:672-80.
7. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol. 2007;18:1133-44.
8. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for menopausal breast cancer. Status Report 2004. J Clin Oncol. 2005;23:619-29.
9. Ma CX, Ellis MJ. Neoadjuvant endocrine therapy for locally advanced breast cancer. Semin oncol. 2006;33:650-6.
10. Gralow JR. Bone density in breast cancer: when to intervene. J Clin Oncol. 2007;25:3194-7.
11. Brufsky A, Harker W, Beck J, et al. Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozole-induced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:829-36.
12. Mauriac L. Aromatase inhibitors: effective endocrine therapy in the early adjuvant setting for post menopausal women with hormone-responsive breast cancer. Best Pract Res Clin Endocr Metab. 2006;20:S15-S29.