Accueil > Revues > Médecine > Bulletin du cancer > Texte intégral de l'article
 
      Recherche avancée    Panier    English version 
 
Nouveautés
Catalogue/Recherche
Collections
Toutes les revues
Médecine
Bulletin du Cancer
- Numéro en cours
- Archives
- S'abonner
- Commander un       numéro
- Plus d'infos
Biologie et recherche
Santé publique
Agronomie et Biotech.
Mon compte
Mot de passe oublié ?
Activer mon compte
S'abonner
Licences IP
- Mode d'emploi
- Demande de devis
- Contrat de licence
Commander un numéro
Articles à la carte
Newsletters
Publier chez JLE
Revues
Ouvrages
Espace annonceurs
Droits étrangers
Diffuseurs



 

Texte intégral de l'article
 
  Version imprimable
  Version PDF

Syndromes lymphoprolifératifs chroniques chez la personne âgée : du diagnostic à la prise en charge


Bulletin du Cancer. Volume 95, 74-8, FMC Oncogériatrie, Formation SFC

DOI : 10.1684/bdc.2007.0534

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Sylvain Choquet , Service d’hématologie clinique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, bd de l’hôpital, 75013 Paris.

Résumé : Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques (SLC) représentent un ensemble d’hémopathies lymphoïdes malignes dont la plus fréquente est la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Ce sont des maladies incurables d’évolution indolente. Leur diagnostic se fait sur simple prise de sang lorsqu’il existe un passage sanguin des lymphocytes. Les explorations se limitent généralement au scanner et, pour la LLC, au caryotype ; la biopsie ostéomédullaire, trop invasive, doit être évitée. Les indications de traitement seront limitées aux cas vraiment nécessaires, le but des traitements de ces maladies lentement progressives étant l’amélioration de la qualité de vie. Des traitements adaptés permettent de prendre en charge la plupart des malades, avec une toxicité limitée et une efficacité souvent prolongée.

Mots-clés : syndrome lymphoprolifératif chronique, âge, leucémie lymphoïde chronique, lymphome

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Sylvain Choquet

Service d’hématologie clinique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, bd de l’hôpital, 75013 Paris

Article reçu le 19 Septembre 2007, accepté le 27 Novembre 2007

Les syndromes lymphoprolifératifs comprennent un vaste ensemble de maladies représentant la grande majorité des cancers hématologiques. Aigus, ils comprennent les leucémies aiguës lymphoïdes et les lymphomes lymphoblastiques (maladies classées dans la même catégorie par l’Organisation mondiale de la santé car très similaires). D’autres sont subaigus et agressifs, essentiellement les lymphomes B à grandes cellules, les lymphomes de Burkitt, les lymphomes T et la maladie de Hodgkin. Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques, sujets de cet article, comprennent les autres lymphomes, la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la leucémie prolymphocytaire et la leucémie à tricholeucocytes. Le lymphome folliculaire est traité ailleurs dans un autre article de ce numéro et, bien que d’origine lymphoïde, le myélome multiple est habituellement classé à part. Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques (SLC) sont fréquents chez la personne âgée, souvent indolents et sous-estimés ; quant aux formes nécessitant un traitement, les progrès thérapeutiques récents permettent souvent une prise en charge adaptée, même aux âges extrêmes.

Épidémiologie

Il n’existe pas de vaste étude d’incidence des hémopathies chez la personne âgée. Toutefois, il est possible de s’en faire une idée grâce aux données établies sur la population générale (tableaux 1 et 2) [1]. Parmi ces hémopathies, la LLC a une incidence augmentant avec l’âge et 90 % des cas sont diagnostiqués après 50 ans. Tous LNH confondus, l’âge médian au diagnostic est de 64 ans pour les hommes, 70 ans pour les femmes [2]. L’incidence des LNH augmente au fil des ans, quelle que soit la tranche d’âge, mais cette augmentation est plus marquée après 65 ans [3].

Tableau 1 Incidences comparées des hémopathies malignes aux Etats-Unis de 1992 à 2001

Hémopathie maligne

Incidence

Lymphomes non hodgkiniens

36 %

Maladie de Hodgkin

7 %

Myélome multiple

15 %

Leucémie lymphoïde chronique

12 %

Leucémie prolymphocytaire

< 1 %

Leucémie à tricholeucocytes

1 %

Leucémie aiguë lymphoblastique et lymphome lymphoblastique

4 %

Autres hémopathies lymphoïdes

9 %

Leucémies aiguës myéloïdes

10 %

Leucémie myéloïde chronique

4 %

Autres leucémies

2 %



Tableau 2 Répartition des lymphomes aux Etats-Unis de 1992 à 2001

Lymphomes

Répartition

Diffus à grandes cellules B

51 %

Folliculaire

22 %

Zone marginale

7 %

Manteau

3 %

Waldenström

2 %

Autres lymphoplasmocytaires

2 %

Burkitt

2 %

Mycosis/Sézary

4 %

Angio-immunoblastique

< 1 %

Anaplasique à grandes cellules

2 %

Autres T périphériques

2 %

T/NK

3 %

Diagnostic

Orientation clinique

Par définition, les SLC ont une évolution indolente, au moins initialement. L’examen peut être strictement normal ou montrer des adénopathies, une splénomégalie ; de façon plus exceptionnelle, les présentations peuvent être plus atypiques : lésions cutanées (figure 1), atteinte méningée (beaucoup plus fréquentes dans les hémopathies lymphoïdes aiguës), pleurésie… Certaines localisations sont très évocatrices, telles les lésions péri-orbitaires pour les LNH du Malt (figure 2).

Les signes généraux, tels que la fièvre, une perte de poids ou des sueurs profuses, fréquents dans les LNH agressifs, sont inhabituels dans les SLC ; ils doivent alors faire évoquer une transformation.

Imagerie

L’échographie, et surtout le scanner, sont des examens de choix pour localiser des adénopathies ou des tumeurs profondes. L’aspect ne présage en rien de l’agressivité de l’hémopathie. Le TEP-scanner, lorsqu’il est effectué, est habituellement négatif ou faiblement positif ; une prise intense est en faveur d’un lymphome agressif.

Diagnostic

Lorsqu’il existe un passage sanguin des lymphocytes anormaux, la cytologie, et surtout l’immunophénotypage, permettent d’établir le diagnostic. Les principaux SLC avec passage sanguin sont présentés dans le tableau 3. La LLC bénéficie de critères diagnostiques précis : le score de Matutes (tableau 4), un score de 4 ou 5 permettant d’établir le diagnostic de façon formelle.

En cas de doute, la biopsie ostéomédullaire peut aider mais elle reste un geste un peu trop invasif pour un patient très âgé. Dans les autres cas, seule la biopsie d’une adénopathie ou d’une masse permet d’établir le diagnostic. L’électrophorèse des protides sériques est nécessaire pour établir le diagnostic de maladie de Waldenström (présence d’un pic IgM) et différencier cette maladie des autres lymphomes lymphoplasmocytaires.

Tableau 3 Diagnostics des syndromes lymphoprolifératifs chroniques en immunophénotypage

Leucémie lymphoïde chronique

Leucémie prolymphocytaire B

Leucémie à tricholeucocytes

Zone marginale splénique

Lymphome non hodgkinien folliculaire

Lymphome non hodgkinien du manteau

Igs

faible

forte

forte

forte

forte

modérée/forte

CD19

++

++

++

++

++

++

CD20

++

++

++

++

++

++

CD22

+/-

+

+

+

+

+

CD23

+

-

-

+/-

-

-

CD5

+

+/-

-

+/-

-

+

CD10

-

-

-

-

+

-

FMC7

-

+

+

+

+

+

CD25

-

-

++

-

-

-

CD103

-

-

++

-

-

-

CD11c

-

-

++

-

-

-



Tableau 4 Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique : score de Matutes

Points

1

0

Igs

faible

fort

CD5

+

-

CD23

+

-

CD79b

faible/-

+

FMC7

-

+

Bilan initial

Le diagnostic posé, un bilan d’extension est nécessaire, non pas tant pour le choix du traitement que pour savoir s’il faut traiter plutôt que se limiter à une simple surveillance et permettre une meilleure évaluation de la réponse si un traitement est institué.

Ce bilan se limite le plus souvent au scanner thoraco-abdomino-pelvien. La biopsie ostéomédullaire, classique chez le patient jeune, a rarement de véritable intérêt chez la personne très âgée et doit être évitée ; ce n’est pas, en effet, la rémission complète qui est visée mais une amélioration de la qualité de vie, les réponses partielles sont ici des résultats satisfaisant. Dans le même esprit, le TEP-scanner est réservé aux cas où une transformation est suspectée.

Les critères pronostiques biologiques ont également peu d’intérêt, à l’exception de la recherche de délétion de p53 dans la LLC (par caryotype classique ou Fish), qui peut éventuellement modifier le traitement.

À l’inverse, il est essentiel d’évaluer les fonctions rénales et hépatiques et, en cas d’utilisation d’anthracyclines, d’effectuer une échographie cardiaque.

Traitement

Indications

Les SLC ont la particularité d’évoluer longtemps de façon indolente et, le diagnostic posé, certains patients peuvent ne jamais avoir besoin de traitement.

Seule la LLC bénéficie de critères de traitement standardisés [4] (tableau 5). On y ajoute classiquement les stades B et C ainsi qu’un temps de doublement de la lymphocytose inférieur à 1 an. L’attitude face aux autres SLP s’en inspire souvent ; schématiquement, lorsque la qualité de vie du patient est altérée à cause de sa maladie ou risque de l’être dans un bref délai (cas des cytopénies), un traitement doit être commencé. La morbidité iatrogène étant particulièrement élevée chez les patients âgés, toute indication thérapeutique doit être sérieusement étayée et, au moindre doute, un avis spécialisé est fortement recommandé.

Tableau 5 Indications de traitement de la leucémie lymphoïde chronique

1. Symptômes (un critère suffit) :

a) perte de poids ≥ 10 % dans les 6 derniers mois

b) ECOG ≥ 2

c) fièvre > 38 °C ≥ 2 semaines, sans infection

d) sueurs nocturnes

2. Apparition ou aggravation d’une anémie ou d’une thrombopénie

3. Anémie hémolytique auto-immune ou thrombopénie auto-immune corticorésistante

4. Splénomégalie > 6 cm sous le rebord costal ou progression d’une splénomégalie

5. Ganglions > 10 cm ou progression des adénopathies

6. Augmentation de la lymphocytose > 50 % en 2 mois ou temps de doublement < 6 mois

Thérapeutiques les plus fréquentes

Chloraminophène

Cet agent alkylant est l’un des premiers à avoir été utilisé en cancérologie. Son efficacité est modérée et retardée mais il a le net avantage d’être très peu toxique et très bien toléré. Il est le médicament de choix chez le patient très altéré dont l’espérance de vie (hors hémopathie) est limitée. Il est donné per os, soit en continu, soit, le plus souvent, en cures mensuelles de quelques jours.

Chop

Le Chop est l’association de chimiothérapies la plus classique ; il comprend du cyclophosphamide, de l’adriamycine (hydroxyadriamycine), de la vincristine (Oncovin®) et de la prednisone. Sa toxicité est modérée mais devient excessive chez un patient trop fragile pour lequel une aplasie fébrile est un risque inacceptable.

Le cyclophosphamide sera adapté à la fonction rénale ; une baisse de 25 % en cas de clairance de la créatinine (cc) inférieure à 30 ml/mn est habituellement recommandée. Sa prise per os est possible (biodisponibilité proche de 100 %).

L’adriamycine est contre-indiquée en cas d’insuffisance cardiaque et nécessite la réalisation d’une échographie cardiaque avant d’être prescrite. Les coronaropathies et troubles du rythme ne sont pas des contre-indications. Aucune adaptation n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale, même en cas de dialyse.

La vincristine a peu de contre-indication. On l’évite lorsqu’il existe une neuropathie préexistante. Aucune adaptation n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.

La prednisone n’a pas de contre-indication formelle ; elle est toutefois toxique chez la personne âgée. La glycémie doit être surveillée au même titre que la numération formule sanguine (NFS) après les CHOP. Il est fréquent de proposer aux malades une prévention des zonas par Zelitrex® (1 cp/j) ; la prévention par Bactrim® est recommandée mais beaucoup de centres la réservent aux traitements comportant de la fludarabine.

Fludarabine

Ce médicament est devenu incontournable dans les LPC. Il est disponible en voies injectable et orale. Sa toxicité sur les lymphocytes T et B impose l’administration de Zélitrex® et de Bactrim® en prévention des zonas et des infections à Pneumocystis. Le Bactrim® doit être associé à de l’acide folinique (25 mg une à trois fois par semaine) ; il est remplacé, en cas d’intolérance ou de contre-indication, par la Wellvone® ou les aérosols de Pentacarinat® (plus lourds à organiser et nécessitant un passage régulier à l’hôpital).

Comparé au chloraminophène, et même en association avec le cyclophosphamide, la fludarabine ne semble pas induire plus d’infections sévères. Elle diminue la qualité de vie du patient pendant le traitement pour l’améliorer par la suite [5, 6]. En cas d’insuffisance rénale une diminution des posologies est nécessaire.

Dans la LLC, elle peut induire des anémies hémolytiques auto-immunes extrêmement sévères. Elle peut être toutefois utilisée en cas de test de Coombs globulaire positif sans hémolyse (haptoglobine normale, réticulocytes non élevés). En cas d’hémolyse, elle doit être immédiatement arrêtée et contre-indiquée définitivement.

Dans certains cas, la fludarabine peut induire des cytopénies prolongées ; son utilisation doit alors être suspendue au profit d’un traitement symptomatique (transfusions, G-CSF, érythropoïétine…).

En cas de forte masse tumorale, et surtout dans la LLC, elle peut induire un syndrome de lyse, qui peut être prévenu par une hydratation adaptée et un suivi en hospitalisation pour la première cure ; un uricolytique (Fasturtec®) peut parfois être nécessaire. Une diminution initiale des doses est également recommandée si un syndrome de lyse est craint.

Rituximab (Mabthera®)

Cet anticorps monoclonal chimérique anti-CD20 est très largement utilisé en hématologie et possède une autorisation de mise sur le marché en première ligne dans les LNH folliculaires et B à grandes cellules, ainsi qu’en entretien dans le LNH folliculaire réfractaire ou en rechute.

Sa tolérance est excellente et sa toxicité à moyen terme est limitée à des neutropénies réversibles retardées. Toutefois, lors de sa première utilisation, un syndrome de relargage cytokinique peut avoir lieu (frissons, fièvres, douleurs, hypotension, spasme laryngé…) ; son administration nécessite une hospitalisation de 24 heures systématique pour la première cure, une éventuelle prémédication par corticoïdes et une perfusion lente. Même en cas de réaction lors de la première perfusion, les cures suivantes sont exceptionnellement toxiques et le rituximab peut être fait en hôpital de jour. Il n’y a pas d’adaptation à faire en fonction de la NFS ou de la fonction rénale.

La posologie doit être augmentée en cas de LLC (500 mg/m2 contre 375 habituellement), le CD20 étant faiblement exprimé sur le lymphocyte de la LLC.

Alemtuzumab (Campath®)

Il s’agit du premier anticorps utilisé en clinique. Dirigé contre le CD52, il est présent sur les lymphocytes T et B, ce qui explique sa toxicité supérieure à celle du rituximab. Il peut induire des cytopénies et, surtout, des réactivations du cytomégalovirus (CMV). Toutefois, en première ligne, sa toxicité est restée satisfaisante face au chloraminophène [5], sans différence notable hormis les réactivations du CMV.

Malgré les recommandations légales du fabricant, son utilisation intraveineuse est totalement délaissée au profit de la voie sous-cutanée, trois fois par semaine.

Choix du traitement en fonction de la maladie

LLC

Bien qu’aucune étude prospective n’ait démontré d’avantage en survie globale d’un quelconque traitement vis-à-vis du chloraminophène (Chl), de nombreuses publications ont confirmé l’avantage de la fludarabine (F), de son association au cyclophosphamide (FC) et au rituximab (R-FC) en termes de taux et de durée de réponse. Récemment Catovsky [6], en comparant le Chl au F et FC, a montré un avantage du FC sur le F et lui-même sur le Chl pour le taux de réponse et la survie sans progression (respectivement de 3 ans et 7 mois, 1 an et 11 mois et 1 an et 8 mois). Il n’existait aucune différence pour les tranches d’âge de moins de 60 ans, 60 à 69 ans et plus de 70 ans. La qualité de vie était inférieure au Chl pendant le traitement mais supérieure après. Des résultats similaires ont été obtenus par les Allemands en comparant, chez les plus de 60 ans, F et Chl [7]. Les patients en très bon état général peuvent éventuellement bénéficier du traitement de référence des patients plus jeunes, le R-FC [8], le futur protocole français intergroupes destiné aux patients de plus de 65 ans (LLC 2007 SA) a choisi cette option ; toutefois, afin de limiter la toxicité de ce traitement, les patients doivent avoir un score ECOG d’au moins 2 et un score CIRS (cumulative illness rating score) d’au moins 6 (tableau 6). Si cette association est jugée trop toxique, il est possible de la substituer par du R-PC (P = pentostatine), ce traitement, probablement moins efficace que le R-FC, est mieux toléré, notamment du point de vue hématologique. Ses résultats sont identiques avant ou après 70 ans et les patients avec délétion 11q, habituellement de mauvais pronostic, obtiennent des résultats similaires aux autres patients [9].

En cas de délétion de p53 (del17p), les associations précédentes n’obtiennent pas de résultats satisfaisants ; il est alors justifié, lorsque cela est possible, d’utiliser le Campath®, en association ou en monothérapie, en surveillant régulièrement l’antigénémie ou la PCR CMV.

Tableau 6 Score CIRS (cumulative illness scale)

0

Normal

Organe normal

1

Minime

Très bon pronostic, activité normale

2

Modéré

Traitement nécessaire, bon pronostic, activité limitée

3

Sévère

Traitement urgent nécessaire, pronostic réservé, limitation marquée de l’activité

4

Très sévère

Risque vital, mauvais pronostic

Maladie de Waldenström

Il n’existe pas de consensus thérapeutique. Un protocole francobritannique compare actuellement le chloraminophène (8 mg/m2 x 10 j/mois, 6 mg/m2 si > 75 ans) à la fludarabine per os (40 mg/m2/j x 5/mois, 30 mg/m2 si > 75 ans). Le rituximab est également efficace, mais peut induire des aggravations paradoxales initiales (flare syndrome), pouvant être dangereuses en cas d’hyperviscosité, surtout chez la personne âgée. Dans les cas les plus graves et en cas de bon état général par ailleurs, l’association R-FC peut être utilisée avec succès. En cas de syndrome d’hyperviscosité mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel (rein, vision…), il ne faut pas hésiter à proposer un échange plasmatique en parallèle du traitement de fond.

Lymphomes de la zone marginale spléniques

Leur traitement de référence est la splénectomie. Si celle-ci est impossible, on peut proposer le chloraminophène ou des associations à base de fludarabine.

Lymphomes du Malt

Les LNH du Malt gastriques à Helicobacter pylori positif, lorsqu’ils sont limités, peuvent être éradiqués par un traitement anti-H. pylori classique. Dans les autres cas, des chimiothérapies classiques sont nécessaires.

Les LNH du Malt palpébraux et rétro-orbitaires sont efficacement traités par radiothérapie avec ou sans chloraminophène.

Lymphomes de la zone marginale ganglionnaires

Ils sont traités comme les LNH folliculaires.

Leucémie à tricholeucocytes

Le traitement de référence est le 2-chloro-déoxyadénosine (cladribine) en intraveineux sur 5 jours, permettant d’obtenir des survies sans progression de plus de 8 ans [10]. Il est source d’aplasie prolongée, surtout en cas de neutropénie au diagnostic, une réduction des doses est alors fortement recommandée en cas d’âge avancé (3 jours au lieu de 5).

Leucémies prolymphocytaires (LPL)

Les LPL T répondent très bien au Campath®, les LPL B un peu moins, mais cette option est souvent retenue. Les chimiothérapies de type Chop, lorsqu’elles sont possibles, sont efficaces… pour une durée limitée !

Conclusion

Les SLC sont les hémopathies malignes les plus fréquemment rencontrées chez la personne âgée. Leur diagnostic est relativement aisé, souvent sans examen invasif. Malgré l’absence d’étude prospective chez la personne très âgée, des traitements adaptés sont possibles, avec une toxicité limitée. Des études prospectives en cours, surtout dans la LLC, permettront prochainement d’affiner la prise en charge des populations âgées.

Références

1 Morton LM, Wang SS, Devesa SS, Hartge P, Weisenburger DD, Linet MS. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006 ; 107 : 265-76.

2 Institut de veille sanitaire. LNH, Evolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à 2000. Rapport, août 2003.

3 Reyes F. Les lymphomes non hogdkiniens. Montrouge : John Libbey Eurotext, 2000.

4 Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O’Brien S, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia : revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996 ; 87 : 4990-7.

5 Hillmen P, Skotnicki A, Robak T, Jaksic B, Sirard C, Mayer J. Alemtuzumab has superior progression free survival vs chlorambucil as front-line therapy for patients with progressive B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006 ; 108 : 301.

6 Catovsky D, Richards S, Matutes E, Oscier D, Dyer MJS, Bezares RF, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial) : a randomised controlled trial. Lancet 2007 ; 370 : 230-9.

7 Eichhorst BF. CLL therapy in elderly patients : quality of life and outcome. Leuk Lymph 2007 ; 48(suppl 1) : S17-S18.

8 Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, Lerner S, Plunkett W, Giles F, et al. Initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 4079-88.

9 Kay NE, Geyer SM, Call TG, Shanafelt TD, Zent CS, Jelinek DF. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2007 ; 109 : 405-11.

10 Jehn U, Bartl R, Dietzfelbinger H, Haferlach T, Heinemann V. An update : 12-year follow-up of patients with hairy cell leukemia following treatment with 2-chlorodeoxyadenosine. Leukemia 2004 ; 18 : 1476-81.


 

Qui sommes-nous ? - Contactez-nous - Conditions d'utilisation - Paiement sécurisé
Actualités - Les congrès
Copyright © 2007 John Libbey Eurotext - Tous droits réservés
[ Informations légales - Powered by Dolomède ]