ARTICLE
Auteur(s) : Hélène Labussière1, Sandrine
Hayette2, Isabelle Tigaud2, Mauricette
Michallet1, Franck-Emmanuel
Nicolini1
1Hématologie clinique, Pavillon E, Hôpital
Edouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon
2Laboratoire de cytogénétique et de biologie
moléculaire, Centre hospitalier Lyon Sud, chemin du Grand Revoyet,
69495 Pierre-Bénite Cedex
Article reçu le 20 Mai 2007, accepté le 28 Août 2007
La leucémie myéloïde chronique (LMC), identifiée depuis le
XIXe siècle [1], est caractérisée par une
translocation réciproque entre les bras longs des chromosomes 9 et
22 [t(9;22)(q34;q11)], le chromosome Philadelphie [2], dont
l’expression conduit à une activité tyrosine kinase
constitutionnelle (protéine BCR-ABL) responsable d’une
prolifération cellulaire clonale, d’une dérégulation de l’apoptose
et d’une modification des propriétés d’adhésion des cellules
myéloïdes. Elle représente 15 % des leucémies de l’adulte et
environ 600 nouveaux cas par an en France. L’histoire naturelle de
la maladie est caractérisée par une évolution en trois
phases : chronique, accélérée puis blastique, conduisant, en
l’absence de traitement efficace, au décès en quelques années dans
tous les cas.Depuis 30 ans, le seul traitement curatif reconnu
est l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques [3], mais il
ne reste possible que pour un nombre restreint de patients. Depuis
les années 1980, la grande majorité des patients recevait de
l’interféron α, source d’effets indésirables importants et
d’une efficacité souvent modérée [4]. L’arrivée d’un traitement
ciblé, l’imatinib mésylate, inhibiteur de plusieurs tyrosines
kinases dont BCR-ABL, a constitué une révolution thérapeutique dans
la prise en charge du cancer en général, et de cette pathologie en
particulier – comme cela a déjà été évoqué dans cette revue en 2005
[5] − et a restreint les indications de l’allogreffe de façon
majeure [6]. En parallèle, de nouveaux critères de réponse ont pu
être définis, notamment sur le plan moléculaire [7], cependant
qu’apparaissent déjà de nouveaux enjeux thérapeutiques avec
l’identification de mutations de la protéine BCR-ABL sources de
résistance, et l’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
de seconde génération.Face à ces bouleversements successifs, il a
été nécessaire de redéfinir les stratégies thérapeutiques adaptées
en fonction de la phase de la maladie, et nous avons maintenant à
disposition les outils biologiques indispensables à l’évaluation
correcte et répétée de la réponse au traitement par imatinib.
D’autres questions demeurent en suspens, telles que l’arrêt
éventuel de l’imatinib, la place exacte des ITK de seconde
génération et de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
Traitement des LMC en phase chronique
LMC phase chronique naïves de tout traitement
Depuis les résultats de l’étude Iris, le traitement de la LMC en
phase chronique en première ligne est l’imatinib mésylate (STI571,
Glivec®, Novartis) à la dose de 400 mg/j, à
instaurer dès la certitude diagnostique. Après son introduction,
l’évaluation de son efficacité repose sur des critères
hématologiques, cytogénétiques et moléculaires qui doivent être
évalués à des moments clés par rapport à son instauration. Le tableau 1 résume les critères des réponses
hématologique, cytogénétique et moléculaire.
L’étude Iris [8, 9] de phase III randomisée, contrôlée
multicentrique, a comparé l’imatinib (400 mg/j) à
l’association interféron (5 MU/m2/j) + aracytine
(20 mg/m2/j) 10 jours par mois (553 patients
dans chaque bras, entre juin 2000 et janvier 2001) dans
les LMC en phase chronique. Ses premiers résultats publiés en 2003
[8] démontraient la supériorité de l’imatinib : après un suivi
médian de 18 mois, le taux de réponse hématologique complète
(RHC) était de 95,3 % dans le bras imatinib versus 55,5 %
pour l’association (p < 0,001), le taux de réponse cytogénétique
majeure (RCM) était de 85,2 % (dont 73,8 % de réponses
complètes) contre respectivement 22,1 et 8,5 % pour
l’association (p < 0,001). La survie sans progression à
12 mois était significativement meilleure dans le bras
imatinib (96,6 versus 79,9 %, p < 0,001).
L’actualisation des résultats après 5 ans de traitement [9]
a confirmé et renforcé ces résultats, comme le montre le tableau 2. Ainsi, au cours du temps, les taux
de réponses cytogénétique et moléculaire augmentent et deviennent
des facteurs pronostiques de survie. Il est également intéressant
de noter que le taux de progression vers une phase accélérée ou
blastique diminue avec les années de traitement par imatinib
[9].
Malgré ces résultats inégalés, la facilité de l’instauration de
l’imatinib ne doit pas faire diminuer la vigilance dans le suivi du
traitement, tant sur le plan de son efficacité que sur celui de sa
tolérance. Ainsi, les recommandations actuelles sont d’effectuer un
examen clinique après 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement, un
bilan biologique (hémogramme, ionogramme, fonction rénale et bilan
hépatique) de façon hebdomadaire pendant le premier mois puis tous
les 3 mois, une analyse cytogénétique à 6 puis à 12 mois
puis une fois par an et, enfin, une analyse moléculaire (PCR
quantitative BCR-ABL sur sang) tous les 3 mois qui est
indispensable. Un exemple de suivi moléculaire de patient répondeur
optimal est mentionné à la figure 1A.
Par ailleurs, en raison de la tératogénicité de l’imatinib chez
certaines espèces animales et controversé dans l’espèce humaine
[10, 11], il est recommandé pour les femmes en âge de procréer une
contraception efficace. En cas de grossesse sous imatinib, on
propose une interruption thérapeutique avec reprise de l’imatinib
ensuite mais, en cas de refus de la part de la patiente, l’imatinib
est interrompu et le relais est pris par l’interféron alpha, non
tératogène, jusqu’à l’accouchement.
Enfin, la place de l’arrêt de l’imatinib est une question
soulevée périodiquement par les patients et par certains
prescripteurs. Actuellement, il n’est pas recommandé, en dehors
d’un essai clinique d’interrompre le traitement par imatinib. Une
étude est actuellement en cours, proposant l’arrêt de l’imatinib
chez les patients en réponse moléculaire complète avec maladie
résiduelle indétectable depuis au moins 2 ans. Les résultats
préliminaires publiés chez 12 patients attestent d’une rechute
moléculaire pour la moitié d’entre eux, survenue dans les six
premiers mois suivant l’arrêt, secondairement rattrapée par la
reprise de l’imatinib [12]. En revanche, les six autres patients
ont maintenu leur réponse moléculaire complète avec un suivi médian
de 18 mois.
Tableau 1 Définition des types de réponse à
l’imatinib
|
Réponse hématologique (RH)
|
Réponse cytogénétique (RC) (% de cellules Ph1+
médullaires)
|
Réponse moléculaire (RM) (ratio BCR-ABL/ABL)
|
- Complète (RHC) :
- plaquettes < 450G/L
- GB < 10G/L
- basophiles < 5 %
- pas de myélémie
- pas de splénomégalie
|
- Complète (RCC) : Ph1+ : 0 %
- Partielle (RCP) : Ph1+ : 1-35 %
- Majeure (RCM) : Ph1+ : 0,35 %
- Mineure : Ph1 + : 36-65 %
- Minimale : Ph1 + : 66-95 %
- Pas de réponse : Ph1 + > 95 %
|
- Complète (RMC) : transcrit non quantifiable et
indétectable
- Majeure (RMM) : ≤ 0,10 %
|
Tableau 2 Résultats comparatifs de l’étude Iris à 12 et
à 60 mois pour les patients atteints de LMC en phase
chronique, dans la branche imatinib mésylate 400 mg/j,
d’emblée
|
Mois 12
|
Mois 60
|
|
RHC (%)
|
96
|
98
|
|
RCM (%)
|
85
|
92
|
|
RCC (%)
|
69
|
87
|
|
RMM (%)
|
40
|
70
|
|
Survie globale (%)
|
-
|
89,4
|
|
Survie sans progression (%)
|
96,6
|
93
|
|
Survie sans événement (%)
|
-
|
83
|
LMC phase chronique en réponse suboptimale
Actuellement, les objectifs thérapeutiques sont définis par
l’obtention d’une RHC à 3 mois, d’une RCP à 6 mois, d’une
RCC à 12 mois et d’une RMM (diminution de la maladie
résiduelle d’au mois 3 log ou ratio BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %)
à 18 mois : on parle alors de réponse optimale, car ces
réponses s’accompagnent de survie sans progression de quasi
100 % à 5 ans [7, 9]. Les définitions de la réponse
suboptimale et de l’échec figurent dans le tableau 3.
En cas de réponse suboptimale, plusieurs options s’offrent. En
premier lieu, l’augmentation de la posologie d’imatinib à 600 ou
800 mg/j [13] (à condition de n’avoir pas rencontré de
problème de tolérance à 400 mg/j), de façon à récupérer un
état de RMM. L’utilisation d’autres stratégies, et notamment des
ITK de deuxième génération, est en cours d’évaluation au sein
d’essais thérapeutiques internationaux. Il existe différents
paramètres à prendre en compte pour guider la décision
thérapeutique : type et moment de la réponse suboptimale,
cinétique de la réponse moléculaire, autres facteurs pronostiques
associés (score de Sokal, anomalies cytogénétiques additionnelles
d’emblée, délétion 9q…).
Tableau 3 Définitions des réponses optimales,
sub-optimales, et des échecs à l’imatinib. D’après Baccarani et al.
[7]
|
Temps
|
Réponse optimale
|
Réponse suboptimale
|
Echec
|
Clignotants d’alarme
|
|
Diagnostic (D)
|
-
|
-
|
-
|
- Del 9q+
- Anomalies cytogénétiques additionnelles dans les cellules
Ph1+
|
|
D + 3 mois
|
RHC obtenue
|
RHC non atteinte
|
Pas de RH
|
-
|
|
D + 6 mois
|
|
RCP non atteinte
|
- RHC non atteinte
- pas de RC
|
-
|
|
D + 12 mois
|
RCC obtenue
|
RCC non atteinte
|
RCP non atteinte
|
RMM non atteinte
|
|
D + 18 mois
|
RMM obtenue
|
RMM non atteinte
|
RCC non atteinte
|
-
|
|
A tout moment
|
|
- Anomalies cytogénétiques additionnelles dans les cellules
Ph1+
- Perte de RMM, mutations
|
- Perte de RHC
- Perte de RCC
- Mutations résistantes à l’imatinib
|
- Elévation du taux de transcrit
- Anomalies cytogénétiques additionnelles
|
LMC phase chronique résistantes à l’imatinib
On distingue deux types de résistance. D’une part, les résistances
primaires à l’imatinib, rares, correspondent à une maladie
réfractaire d’emblée et se définissent par une absence de RH après
3 mois de traitement, une absence de réponse cytogénétique à
6 mois, une absence de RCM à 12 mois, une absence de RCC
à 18 mois (tableau 3) [7] ;
d’autre part, les résistances secondaires, beaucoup plus
fréquentes, avec la phase de progression de la maladie (figure 2),
correspondent à un échappement : perte de la RH, perte de la
RCC, acquisition d’anomalies caryotypiques additionnelles dans le
clone Philadelphie positif, augmentation du taux de transcrit
BCR-ABL de plus de 0,5 log à 1 mois d’intervalle (tableau 3) [7].
On distingue différents mécanismes de résistance (figure 3) [14-16].
Certains sont liés à l’augmentation de l’activité tyrosine
kinase :
- - Les mutations du domaine kinase de BCR-ABL
représentent entre 50 et 90 % des résistances secondaires.
Plus de 40 mutations différentes sont identifiées actuellement
[16] et peuvent intéresser toutes les régions de la kinase BCR-ABL,
mais 4 régions fonctionnelles (ou hotspots) sont à
distinguer : boucle P (site de fixation de l’ATP), thréonine
315 (rôle pour la fixation de l’imatinib), méthionine 351 (maintien
de la conformation inactive) et boucle A (déterminant la
conformation active ou non de la tyrosine kinase et donc sa liaison
à l’imatinib, seulement possible en conformation inactive). La
recherche de ces mutations est fondamentale car le phénotype
mutationnel identifié va orienter la conduite thérapeutique et
représente un facteur pronostique essentiel [17-19]. Ainsi, une
mutation intéressant la thréonine 315 ou la boucle P ne pourra être
rattrapée par une augmentation de la dose d’imatinib.
- - L’amplification de BCR-ABL par amplification génique
ou duplication du chromosome Philadelphie représente environ
10 % des résistances [20].
- - D’autres mécanismes sont indépendants de l’activité
tyrosine kinase : a) augmentation de l’efflux (dépendant du
gène MDR1/ABCG1) [21, 22] ou diminution de l’influx dans la cellule
(inhibition de la pompe hOCT1 [23] ; b) taux plasmatique
insuffisant, par inobservance ou interactions médicamenteuses, ce
qui souligne l’intérêt du dosage de l’imatinib, désormais
disponible [24] ; c) autres : voies de signalisation
indépendantes de BCR-ABL (SRC kinases [25]), instabilité génomique
(par exemple télomérase). Il est important de noter que ces
mécanismes de résistance ne sont pas mutuellement exclusifs et que
plusieurs mécanismes peuvent être intriqués à la fois dans une même
cellule leucémique résistante à l’imatinib.
Devant l’apparition d’une résistance à l’imatinib, après avoir
déterminé son ou ses mécanismes à l’aide de l’interrogatoire
(recherche d’une inobservance, autres prises médicamenteuses), de
la recherche de mutation BCR-ABL et/ou du dosage plasmatique de
l’imatinib, différentes stratégies sont possibles :
- 1) L’augmentation de posologie (600 ou 400 mg x
2/j), à condition de ne pas être confronté à des problèmes de
tolérance à 400 mg/j et de pas être face à une mutation
intéressant la boucle P ou la thréonine 315, est la première
attitude recommandée [7]. Un exemple de patient muté et sensible à
l’augmentation de dose est montré en figure 1B. En effet, il
existe une relation entre dose d’imatinib et réponse au traitement
[13]. Des études randomisées sont en cours pour les LMC en phase
chronique en première ligne thérapeutique pour déterminer l’intérêt
d’une augmentation de dose d’emblée (protocoles Tops et
Spirit).
- 2) Le recours aux antityrosine kinases de seconde
génération : dasatinib (Sprycel®, Bristol-Myers
Squibb, ayant l’AMM pour les patients résistants ou intolérants à
l’imatinib quelle que soit la phase de la maladie, à la posologie
de 70 mg x 2/j) et nilotinib (AMN107, Novartis, actuellement
en essai de phase II élargi, pour les patients résistants ou
intolérants à l’imatinib, à la dose de 400 mg x 2/j) en dehors
du cas d’une mutation T315I. La qualité de la réponse semble être
influencée par le phénotype mutationnel (études en cours). Les
principaux résultats publiés [26, 27] sont colligés dans le tableau 4. Ces deux molécules n’ont pas été
comparées au sein d’un essai randomisé, et le choix varie en
fonction de la phase de la maladie et de la tolérance du médicament
et des pathologies associées.
- 3) L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques a
perdu sa place en première intention, mais garde toute sa valeur en
cas de progression de la maladie (phases accélérées ou blastiques
mutées ou non) après obtention d’une réponse par les ITK de
deuxième génération. L’option de l’allogreffe conventionnelle ou de
la mini-allogreffe est discutée en fonction de l’âge et des
pathologies associées.
Tableau 4 Comparaison des résultats des ITK2 pour les
LMC toutes phases confondues et les LAL Philadelphie positives de
novo, résistantes ou intolérantes à l’imatinib. Ces deux études ne
sont pas comparatives, elles ont des critères d’inclusion
sensiblement différents et des durées de suivi différentes. D’après
Kantarjian et al. [27], et Talpaz et al. [26]
|
Phases
|
Nilotinib*
|
Dasatinib**
|
|
RHC / RHG (%)
|
RCM / RCC (%)
|
RHC / RHG (%)
|
RCM / RCC (%)
|
|
Phase chronique
|
92 / NA
|
35 / 35
|
92 / NA
|
45 / 35
|
|
Phase accélérée
|
51 / 74
|
27 / 14
|
45 / 82
|
27 / 18
|
|
Crise blastique myéloïde
|
8 / 42
|
21 / 4
|
35 / 61
|
35 / 26
|
|
Crise blastique lymphoïde ou LAL Ph1+
|
0 / 33
|
11 / 11
|
70 / 80
|
80 / 30
|
Traitement des LMC en phase accélérée
Les critères de définition des phases accélérées sont multiples et
difficiles à standardiser du fait de l’impact de la maladie et des
traitements sur les critères d’évaluation. Il existe au moins
quatre classifications internationales dont la plus utilisée
est celle du MD Anderson (1990).
En phase accélérée d’emblée, l’imatinib, en première ligne à la
posologie de 600 mg/j, est recommandée par l’AMM. La
comparaison d’une série de 176 patients en phase accélérée traités
par imatinib avec une série de 213 témoins prétraités par
interféron ou autre a montré la supériorité de l’imatinib
[28] : 82 versus 50 % au mieux de RHC et 43 versus 0 à
6 % de RCC. La survie à 4 ans était estimée à 53 %
avec l’imatinib contre 42 % pour l’interféron et moins de
21 % pour les autres traitements [8]. Ces patients sont
particulièrement à risque de mutation et leur suivi doit être
rapproché et rigoureux. Au moindre signe de résistance, une
mutation BCR-ABL doit être recherchée et, en l’absence d’une
mutation T315I, le patient doit être orienté vers un ITK de
deuxième génération. Ainsi, une étude ouverte, bras unique,
multicentrique a été menée avec le dasatinib pour 107 patients en
phase accélérée intolérants ou résistants à l’imatinib. Après une
durée médiane de 8,3 mois de traitement, les taux de RHC et de
RCM étaient respectivement de 39 et 33 % (étude Start A) [29].
Les résultats pour le nilotinib sont en cours de publication et un
recul plus important est nécessaire pour valider la place de ces
nouveaux traitements à ce stade de la maladie. La recherche d’un
donneur HLA compatible familial ou non est requis du fait du risque
d’échappement de la maladie aux ITK de deuxième génération.
Traitement des LMC en phase blastique
L’imatinib mésylate est recommandé à la posologie de 600 mg/j
en transformation aiguë [31]. Que la transformation aiguë soit
lymphoïde ou myéloïde, les résultats de l’imatinib en monothérapie
sont décevants avec 4,9 et 6,8 mois de médiane de survie [32].
La combinaison de l’imatinib 600 mg/j à la chimiothérapie a
permis d’améliorer sensiblement les résultats avec 9,8 mois de
survie médiane pour les phases aiguës myéloïdes [B. Deau et al.
soumis] et une augmentation des taux de RCC pour les
transformations lymphoïdes aiguës [30]. Si la rémission complète
est obtenue, l’indication d’allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques reste donc formelle dans ce contexte et la
recherche d’un donneur de cellules souches hématopoïétiques
(apparenté ou non) doit être active dès le diagnostic de
transformation aiguë établi. Les ITK de seconde génération
représentent une avancée significative avec, en phase blastique
myéloïde, pour des patients intolérants ou résistants à l’imatinib
et pour une durée médiane de traitement de 3,5 mois, des taux
respectifs de RHC et de RCM de 34 et 31 % avec le dasatinib
[33] ; en phase blastique lymphoïde, sur 42 patients en
phase blastique lymphoïde résistants ou intolérants à l’imatinib
secondairement traités par dasatinib, une RHC est obtenue chez
31 % des patients et une RCM chez 50 %, la durée médiane
de traitement étant de 2,8 mois [33]. Dès la meilleure réponse
obtenue, l’intensification doit être de règle (idéalement
allogreffe conventionnelle) chez les patients âgés de moins
65 ans ; en effet, ces patients sont à risque élevé
d’apparition de mutations BCR-ABL, notamment de T315I, ce qui
effacerait tout bénéfice des ITK de deuxième génération.
Mutations BCR-ABLT315I
Cette mutation se situe dans le domaine kinase de BCR-ABL, elle
porte sur un résidu clé pour l’accessiblité de la poche ATP aux
inhibiteurs de tyrosine kinase tels que l’imatinib, le dasatinib et
le nilotinib. La substitution de la thréonine par l’isoleucine
empêche la formation d’une liaison hydrogène avec les ITK, ce qui
confère alors une grande résistance à ces agents. Cette mutation
est la plus fréquente chez les patients ayant échappé au traitement
par imatinib [18]. Le pronostic est le plus mauvais : le taux
de progression vers la phase accélérée ou la phase blastique est
alors de 100 % [34]. Jusqu’alors, la seule solution
thérapeutique était donc l’allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques à condition d’avoir un donneur compatible.
Actuellement, l’homo-harringtonine représente certainement un atout
thérapeutique additionnel dans les leucémies myéloïdes chroniques
mais peu efficace dans les leucémies aiguës lymphoblastiques
Philadelphie positives de novo [35]. De nouvelles molécules (ITK de
troisième génération) sont en cours de développement, avec
notamment le MK0457 (ou VX680), inhibiteur des kinases aurora,
impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire, ayant une forte
affinité pour BCR-ABL, notamment en cas de mutation T315I [36]. Un
essai de phase II a débuté en France en 2007. D’autres
inhibiteurs de la mutation T315I, notamment oraux, sont également
en cours de développement.
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
L’allogreffe, conventionnelle ou à conditionnement atténué, reste
toujours en 2007 le seul traitement susceptible d’éradiquer
définitivement la maladie. Cependant, malgré les progrès qui ont
permis de réduire la toxicité et la mortalité reliées à la greffe,
elle s’accompagne toujours d’un taux de mortalité non négligeable
qui limite ses indications. Il existe un consensus général pour
éviter l’allogreffe en première ligne dans les phases chroniques
naïves de tout traitement, sauf pour les patients très jeunes à
score de risque à la greffe (score de Gratwohl) bas. En phase
avancée par contre, l’allogreffe conserve toute sa place en cas de
non-réponse ou d’échappement à l’imatinib ou de mutation
BCR-ABLT315I notamment.
Conclusion
L’introduction de l’imatinib dans l’arsenal thérapeutique de la LMC
a permis d’améliorer de manière spectaculaire la survie sans
progression des patients atteints de LMC en phase chronique au
moyen de traitements peu astreignants et très bien tolérés le plus
souvent (figure 4). Ces
progrès récents ont généré en parallèle de nouvelles
interrogations : prise en charge des mutations, intérêt des
associations thérapeutiques, place d’une augmentation de dose
d’emblée. Actuellement, les enjeux thérapeutiques pour ces patients
restent multiples. Quelle est la place exacte des inhibiteurs de
tyrosine kinase de seconde génération ? Quelle doit être la
prise en charge des mutations responsables de résistances franches
à l’imatinib et aux autres ITK ? Comment éradiquer sans
allogreffe la maladie résiduelle qui persiste de manière indéfinie
chez la plupart des patients et qui représente certainement
l’ultime défi chez les patients répondeurs ?
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