Apport de la tomographie par émission de positons en radiothérapie

ARTICLE

Auteur(s) : Yazid Belkacémi^1,2, Éric Lartigau^1,2, Khaldoun Kerrou³, Philippe Carpentier⁴, Sophie Taïeb⁵, Philippe Giraud⁶

¹CRLCC Oscar-Lambret, Département universitaire d’oncologie-radiothérapie, 3 rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille
²Université de Lille II, Lille
³Département de médecine nucléaire, Hôpital Tenon-Cancer-Est, Paris
⁴Département de médecine nucléaire, CRLCC Oscar-Lambret, Lille
⁵Département d’imagerie médicale, CRLCC Oscar-Lambret, Lille
⁶Département d’oncologie-radiothérapie, Institut Curie, Paris

Article reçu le 24 Novembre 2006, accepté le 30 Novembre 2006

Ciblage en radiothérapie conformationnelle 3D (RTC 3D)

Définition des volumes et terminologie

Une nouvelle réflexion sur les volumes cibles de l’irradiation est un des apports les plus stimulants de la démarche conformationnelle. L’amplitude des marges de sécurité conditionne étroitement la précision du traitement. La surestimation de ces marges entraîne une exposition accrue des tissus sains avec augmentation du risque de complications, d’où l’intérêt de réduire les causes d’erreur de positionnement.

L’International Commission on Radiation Units and measurements (ICRU) [4] a défini dans son rapport n° 50, puis dans le rapport n° 62, les différentes marges de sécurité qui doivent être spécifiées lors d’une radiothérapie conformationnelle. Le premier volume est le volume tumoral macroscopique (VTM), ou gross tumor volume (GTV) selon la terminologie anglo-saxonne, qui comprend les zones tumorales palpables ou visibles en imagerie. Autour du GTV, le volume cible anatomoclinique (VCAC), ou clinical tumor volume (CTV), prend en compte les zones susceptibles d’être envahies (maladie infraclinique). Le volume cible prévisionnel (VCP), ou planning target volume (PTV), ajoute au volume cible anatomoclinique les incertitudes liées aux mouvements des organes et du patient. Il est scindé en deux volumes distincts selon les causes d’incertitudes : le volume cible interne qui prend en compte les mouvements internes (VCI), ou internal target volume (ITV), et un second volume défini par l’addition d’une marge de mise en place (set-up margin) autour du volume cible interne qui prend en compte les incertitudes de positionnement pendant le traitement.

Volume tumoral macroscopique

La délinéation manuelle des volumes d’intérêt (volumes cibles tumoraux et organes sains à risque) fait suite à la collecte des données anatomiques et représente la deuxième étape critique de la procédure conformationnelle. Les études de comparaison de contours entre plusieurs médecins sont peu fréquentes. Classiquement, la délinéation des différentes structures anatomiques sur les images TDM est réalisé par l’oncologue-radiothérapeute sur des critères de connaissances bibliographiques et d’expérience personnelle. Or le rapport ICRU n° 62 donne une définition très précise du GTV : il doit correspondre stricto sensu au volume tumoral anatomique sans marge de sécurité supplémentaire. L’absence de protocole de délinéation rigoureux et la méconnaissance de l’anatomie et/ou de la radioanatomie scanographique représentent une cause d’erreur fréquente.

Rôle du ciblage multimodal dans la définition du volume anatomobiologique

Récemment, un domaine nouveau s’est ouvert, celui de l’imagerie multimodalité. Cette technique consiste à fusionner les images numériques obtenues par deux examens d’imagerie distincts pour augmenter la précision des informations fournies par chacun de ces examens réalisés séparément. Typiquement, elle s’applique à la fusion des images obtenues par un examen explorant l’anatomie d’un organe avec celles provenant d’un examen explorant sa fonction métabolique. La fusion des examens IRM ou TEP avec le scanner réalisé lors de la préparation à la radiothérapie permet à la fois :

• – de disposer des informations concernant l’extension tumorale apportées par l’IRM ou le TEP lors de la délimitation du volume cible et des organes critiques ;
• – de conserver l’imagerie TDM comme support de base afin que le logiciel de planimétrie puisse prendre en compte l’hétérogénéité tissulaire.

Sur le plan technique, le recalage des images est complexe. Les examens à fusionner étant réalisés sur des sites géographiques et à des moments différents, les conditions de réalisation ne peuvent pas être totalement identiques. La position du patient n’étant pas strictement reproductible, les coupes anatomiques ne sont pas réalisées aux mêmes niveaux. De plus, les organes pleins bougent et la réplétion des organes creux varie. Enfin, les performances des appareils d’imagerie eux-mêmes sont très différentes (matrice, résolution spatiale, profondeur de codage, etc.). Du fait de ces différences, il est souvent nécessaire de déformer au moins partiellement un ou les deux examens pour qu’ils puissent se superposer strictement.

Avant d’atteindre l’étape de la fusion des images acquises par les différentes techniques d’imagerie, de nombreuses questions restent en suspens. Dans un éditorial récent, Paulino et Johnstone [5] ont très justement illustré ces incertitudes. Ils posent au moins trois questions clés :

• – Quel est le volume optimal de la TEP pour la radiothérapie ?
• – Qui doit contourer le volume vu en TEP : l’oncologue-radiothérapeute ou le médecin nucléaire ?
• – La définition du volume par la TEP aura-t-elle un impact sur la survie des patients ?

Pour l’étape fusion des images, quelle que soit la technique utilisée, il est préférable que les deux examens à fusionner soient réalisés dans des positions les plus voisines possibles. Plusieurs techniques de fusion sont actuellement employées. On en distingue au moins deux grandes catégories :

• – La fusion rigide : le recalage est réalisé à partir de transformations homothétiques (mise à l’échelle, translation, rotation) des données anatomiques, soit manuellement, soit par triangulation à partir de repères externes. Cette méthode est principalement utilisée pour fusionner des examens ne déformant pas les structures ou lorsque les informations contenues dans les images ne sont pas suffisantes pour réaliser une fusion élastique fiable.
• – La fusion élastique : il existe un très grand nombre de méthodes de recalage élastique adaptées aux différents examens à fusionner. Il est possible d’autoriser toutes les déformations mais la majorité des systèmes imposent un certain niveau de contraintes choisies par l’utilisateur de façon à éviter des aberrations anatomiques. La principale difficulté de ces méthodes est l’évaluation de la précision du recalage.

La grande hétérogénéité des plateaux techniques et le fait qu’il existe plusieurs techniques de fusion d’images font que chaque institution a une configuration propre et donc des problèmes spécifiques en matière d’imagerie multimodalité. Ce qui est commun à toutes ces institutions, c’est la nécessité de disposer d’un outil d’évaluation des distorsions anatomiques induites par leur système de fusion d’images. Cette évaluation est indispensable avant d’envisager l’utilisation des images fusionnées en radiothérapie.

Apport de la TEP au ciblage multimodalité en radiothérapie

Apport de la TEP selon les tissus

L’administration du FDG, analogue du glucose, permet d’évaluer l’activité glycolytique des tissus tumoraux. Le fluor 18 est considéré comme un isotope idéal du fait de son énergie basse (0,64 MeV) et de sa demi-vie physique de 110 minutes [8]. Le FDG est de loin le radiotraceur le plus utilisé à visée diagnostique (de la tumeur primitive, d’une rechute locale et de la recherche de métastases à distance) ou dans le cadre de l’amélioration de la définition des volumes cibles et critiques en radiothérapie externe [9]. L’accumulation du traceur constitue un reflet fidèle de l’activité glycolytique qui peut être utilisée comme un marqueur du taux de prolifération des cellules tumorales, un indicateur de la différenciation cellulaire ou un indice de survie des cellules après traitement cytotoxique.

L’hypothèse de base sous-tendant l’intérêt de l’utilisation de la TEP au FDG pour une meilleure définition des volumes est l’accroissement du métabolisme glucidique dans les cellules tumorales par rapport aux cellules normales. La valeur de la TEP au FDG a été démontrée pour le diagnostic, la stadification et l’évaluation de la réponse thérapeutique dans un certain nombre de localisations tumorales [10].

Cancers bronchiques

Dès les premières études publiées au début des années 2000, la TEP au FDG a montré son intérêt, notamment pour différencier la tumeur et l’atélectasie dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Dans une étude portant sur 34 patients, Nestle et al. [13] ont rapporté 12 cas pour lesquels la délimitation du volume traité a été modifiée par la TEP. En cas d’atélectasie, 8 volumes sur 17 ont été modifiés, comparés à 3 sur 17 en l’absence d’atélectasie. L’étude de Vanuytsel et al. [14] a concerné 105 patients dont la tumeur a été réséquée. En période préopératoire, un scanner thoracique et une TEP avaient été réalisés, permettant une comparaison de la performance de ces deux techniques pour l’identification des adénopathies tumorales, avant identification « définitive » histopathologique sur la pièce d’exérèse chirurgicale. La concordance entre la TDM et la TEP n’a été observée que chez 28 patients (27 %). Cette étude a également montré que la fusion aide à mieux distinguer l’atélectasie pulmonaire rétro-obstructive de la masse tumorale, ce qui permet de diminuer substantiellement le volume de parenchyme sain irradié [14]. Dans une autre étude, Giraud et al. [15] ont montré l’intérêt de la fusion d’images acquises en TEP au FDG et à la TDM, pour une meilleure stadification ganglionnaire du CBNPC. La ( figure 2 ) représente un exemple de l’apport de la TEP au FDG dans la délinéation du volume tumoral par rapport à l’atélectasie.

Au total, dans le CBNPC, la fusion des images TEP au FDG permet une réduction de la variabilité interobservateur de la délinéation du volume cible, une meilleure couverture du volume tumoral, l’épargne des tissus sains (pour l’atélectasie et les territoires ganglionnaires sains) ou, au contraire, l’inclusion dans le volume d’irradiation des ganglions envahis non visibles sur les images TDM. La fusion peut permettre ainsi une réduction de la toxicité et la possibilité d’une escalade de dose [16-18].
Tableau 1 Apport de la TEP au FDG dans la définition du planning target volume (PTV)

Autres cancers

Dans les tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale, il a été démontré que les volumes cibles étaient beaucoup mieux appréhendés, tant qualitativement que quantitativement, par l’imagerie métabolique par la TEP au FDG que par l’imagerie anatomique par TDM ou IRM [20-23]. Ces différences dans la détermination des volumes cibles se traduisaient par une différence dans la distribution des doses, réduisant significativement l’irradiation des tissus normaux, en particulier des glandes salivaires [24].

Dans les tumeurs cérébrales, la TEP au FDG apporte peu, mais d’autres traceurs plus spécifiques en cours d’évaluation montrent des résultats préliminaires prometteurs [25, 26]. Enfin, dans la grande majorité des autres tumeurs solides, il n’y a pas encore assez de données pour conclure sur le rôle exact de la TEP dans la planification de la radiothérapie [17].

Ciblage et réalité biologique tumorale

Un autre exemple est la prolifération tumorale qui représente aussi un paramètre physiologique influent sur la réponse aux radiations ionisantes. L’index de prolifération avant traitement est hautement variable au sein d’une même tumeur, et une augmentation progressive de la prolifération a été rapportée pour certains types de tumeurs, comme les épithéliomas épidermoïdes [32, 33].

Les observations ci-dessus suggèrent que la prise en compte de l’hétérogénéité biologique des tumeurs (et de leur évolution au cours d’un traitement) pourrait apporter de précieuses informations pour la délimitation du volume cible. Grâce à l’imagerie fonctionnelle, on pourrait envisager de segmenter le volume cible en plusieurs sous-volumes ou volumes cibles biologiques représentant la fraction d’une tumeur exprimant un facteur de mauvais pronostic pour le contrôle tumoral local, et ensuite sculpter la distribution de dose en délivrant, par exemple, une dose plus élevée à ces sous-volumes [34]. Une étude préliminaire a été rapportée avec un traceur de l’hypoxie (⁶⁰Cu-ATSM) imagé par TEP qui a permis de guider une RCMI dans des tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale [35]. Une autre expérience a introduit la spectroscopie par résonance magnétique (magnetic resonance spectroscopy, MRS) pour distinguer le volume tumoral de l’ensemble de la glande prostatique [36]. Utilisant la RCMI, une dose plus élevée a pu être délivrée sur le volume tumoral sans augmenter la dose aux tissus sains avoisinants. Dans ces deux études, aucune adaptation de la distribution de la dose sur une éventuelle modification du volume cible en cours de radiothérapie n’a été réalisée.

Le prérequis pour la délimitation de ces volumes cibles biologiques est de disposer de méthodes d’analyse précises et sensibles des images TEP. Ces méthodes devraient permettre d’une part une segmentation (contourage) automatique des images, d’autre part, la prise en compte des mouvements physiologiques des organes imagés en cours d’acquisition. Ce dernier aspect est particulièrement important pour l’imagerie thoracique, possiblement handicapée par les mouvements respiratoires au cours des 20 à 30 minutes que dure l’acquisition des images TEP thoraciques. Une méthode élégante serait de synchroniser l’acquisition ou la reconstruction des images au cycle respiratoire. Des résultats préliminaires encourageants ont déjà été rapportés dans ce cadre [37, 38].

Perspectives

Développement de protocoles d’acquisition et d’analyse des images TEP

Un des apports potentiels en cours d’évaluation et la mise en place en routine clinique est celui de la synchronisation respiratoire de la radiothérapie des cancers bronchiques fondée sur l’association de machines hybrides TEP-TDM comportant des TDM à plusieurs barrettes (16 à 64) avec des TEP à cristaux rapides permettant des acquisitions de l’ordre de 1 à 2 minutes par pas de 15 à 20 cm [45]. Ces avancées doivent se poursuivre pour atteindre des niveaux d’optimisation des traitements plus importants qui dépendent :

• – des performances de l’acquisition d’images en tenant compte des mouvements respiratoires : gating lors de l’acquisition et/ou post-processing selon les phases du cycle respiratoire,
• – de la comparaison par rapport aux images TDM hélicoïdales,
• – du développement des méthodes automatiques de segmentation.

Ciblage biologique par la TEP utilisant les nouveaux traceurs

Pendant ces quinze dernières années, de nombreuses équipes ont exploité la TEP pour l’évaluation de la réponse tumorale aux traitements cytotoxiques avec, comme objectif idéal à terme, une adaptation individuelle de ces traitements aux tumeurs [49-51]. Certains isotopes détectés par la TEP sont capables d’évaluer non seulement le ou les métabolismes tissulaires, la prolifération cellulaire, la mortalité par apoptose, l’expression génique, le flux sanguin et l’hypoxie tissulaire, la résistance aux drogues, le statut des récepteurs hormonaux mais aussi la pharmacocinétique de drogues injectées dans un organisme [52-54]. Seuls certains de ces paramètres pourraient être envisagés dans le but d’un ciblage multimodalité en radiothérapie.

Le FDG est de loin le radiotraceur le plus utilisé comme marqueur du taux de prolifération des cellules tumorales, comme indicateur de la différenciation cellulaire ou comme indice de survie des cellules après traitement cytotoxique. Les amino-acides radiomarqués, comme la méthionine et la tyrosine, se sont imposés du fait de leur facilité de synthèse et du nombre limité de métabolites après injection intraveineuse chez l’homme. La méthionine marquée au carbone 11 (¹¹C-méthyl-méthionine ou ¹¹C-MET) permet l’évaluation de la consommation tissulaire d’acides animés. En raison de son implication dans la synthèse protéique, elle est considérée comme un indicateur plus sensible que le FDG pour le dénombrement des cellules en phase de prolifération. Son intérêt a été rapporté en clinique chez des patients atteints de tumeurs bronchiques et cérébrales [55]. La tyrosine marquée au ¹¹carbone ou au ¹⁸fluor est un autre agent radiopharmaceutique de plus en plus utilisé du fait d’une cinétique se prêtant mieux à la modélisation de la synthèse des protéines.

Parmi les nucléosides marqués, la ¹⁸F-fluorothymidine (¹⁸F-FLT) est le radiotraceur le plus prometteur en cours de développement chez l’homme [56]. Il entre directement dans la voie de synthèse de l’ADN. Tout comme le FDG, il demeure piégé dans la cellule après phosphorylation par la thymidine kinase, ce qui permet une mesure directe de la prolifération cellulaire. La ( figure 3 ) représente un exemple d’évaluation de la réponse à la chimiothérapie par le ¹⁸F-FLT et le FDG. Il n’y a pas de données sur l’intérêt du ¹⁸F-FLT dans le ciblage en RTC 3D.

La thymidine peut être marquée par le ¹¹C en position méthyl-5 (méthyl-¹¹C-thymidine) ou en position méthyl-2 (¹¹C-thymidine). Après injection, les deux traceurs sont rapidement métabolisés [57]. En préclinique chez la souris, la ¹¹C-thymidine est préférentiellement captée par les tissus en prolifération active indépendamment du flux sanguin. Chez l’homme, la méthyl-¹¹C-thymidine est captée par de très nombreux tissus (lymphomes, sarcomes, tumeurs cérébrales, carcinomes ORL et du rein).

Le second paramètre de radiorésistance est l’hypoxie. Le marquage de l’hypoxie tumorale pourrait permettre une adjonction de molécules radiosensibilisantes à la radiothérapie ou un meilleur ciblage tumoral en vue d’une augmentation de la dose. Le fluoromisonidazole (F-MISO) est capable de s’accumuler dans les tissus hypoxiques de manière inversement proportionnelle à l’oxygénation des tissus et de délimiter ainsi in vivo les régions hypoxiques [58]. Le F-MISO est le composé le plus étudié, il est considéré comme le traceur de référence pour l’exploration de l’hypoxie tissulaire. Chez l’homme, sa cinétique dans le tissu cérébral normal et tumoral ainsi que la perfusion en oxygène ont été évaluées chez 10 patients porteurs de glioblastomes. Les images acquises entre 150 et 170 minutes après injection ont montré une augmentation de captation du F-MISO par le tissu tumoral hypoxique par rapport au tissu normal, suggérant que ces images tardives de captation du F-MISO peuvent permettre une description spatiale de l’hypoxie des tumeurs cérébrales potentiellement exploitable pour un ciblage précis des lésions radiorésistantes [59, 60]. Des possibilités de prédiction de la réponse à l‘irradiation par la TEP à la FMISO détectant la présence de résidu hypoxique sont en cours d’évaluation dans certains cancers comme le cancer bronchique. Une excellente revue de la littérature sur le sujet pourra être consultée dans l’article de Rajendran et al. publié récemment [61].

Pour l’apoptose, le test généralement utilisé est le marquage des cellules apoptotiques par l’annexine V. Ce test rapide a montré son intérêt dans la prédiction de la réponse à la radiothérapie des lymphomes malins [62] et chez les patients ayant reçu une curiethérapie pour cancer de la prostate localisé [63]. Son intérêt dans le ciblage multimodalité en radiothérapie n’a pas été étudié.

La néoangiogenèse intratumorale est un autre facteur déterminant dans la croissance et le potentiel métastatique d’une tumeur. Elle peut, de ce fait, conditionner en partie la survie à long terme des patients. La TEP a suscité un grand intérêt dans le domaine de l’évaluation quantitative du flux sanguin intratumoral, mais aussi de la réponse pharmacodynamique à l’administration de molécules anti-angiogéniques. Anderson et al. [64] ont montré dans les tumeurs solides une réduction dose-dépendante de la perfusion tumorale de la molécule anti-angiogénique, en fonction du délai d’observation après perfusion.

Les données disponibles dans la littérature sur l’utilisation de ces nouveaux isotopes pour la prédiction de la réponse ou le suivi des traitements ont été détaillées récemment dans une revue générale [54]. Certains de ces isotopes ont évidemment un potentiel pour une utilisation plus large, en particulier dans le ciblage biologique de la radiothérapie conformationnelle correspondant au BCRT des Anglo-Saxons.

Conclusion

Au cours des deux dernières décennies, l’imagerie diagnostique a également fait des progrès considérables du fait du développement de la numérisation des images. Récemment, un nouveau domaine s’est ouvert, celui de l’imagerie multimodalité. Cette technique consiste à fusionner les images numériques obtenues par deux examens d’imagerie distincts pour augmenter la précision des informations fournies par chacun de ces examens réalisés séparément. Typiquement, cette technique s’applique à la fusion des images obtenues séparément par un examen explorant l’anatomie d’un organe avec celles provenant d’un examen explorant la fonction de cet organe. C’est par exemple le cas des images anatomiques obtenues par scanner ou IRM et celles fonctionnelles obtenues par TEP ou spectro-IRM.

Les incertitudes sur le positionnement des patients et celui du recalage des images seront probablement réglées par la nouvelle génération des machines hybrides TEP-TDM. Dans le domaine de la TEP, l’apport diagnostique de la fusion avec les images TDM est telle qu’elle a conduit les constructeurs à développer des machines intégrant les deux équipements pour fournir en un seul examen ces images fusionnées.

L’intégration future des nouveaux isotopes, explorant intimement les modifications fonctionnelles tissulaires, permettra un ciblage encore plus précis de zones tumorales à l’origine de la radiorésistance, nécessitant une augmentation de la dose d’irradiation ou une adjonction d’une thérapie à visée sensibilisatrice.

En France, en attendant le développement des machines hybrides et l’installation de cyclotrons, plusieurs projets, comme le projet structurant de cancéropôle Nord-Ouest financé par l’Institut national du cancer, sont en cours pour évaluer ces nouvelles modalités (gating, segmentation, nouveaux isotopes).

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