Cancers et pesticides : données actuelles

ARTICLE

Auteur(s) : Nicolas Penel^1,2, Damien Vansteene¹

¹Département de cancérologie générale, Centre Oscar-Lambret, 3, rue Frédéric-Combemale, 59020, Lille
²Equipe d’accueil 2694: Santé Publique, Epidémiologie et modélisation des maladies chroniques, Université Lille II

Article reçu le 4 Octobre 2006, accepté le 16 Octobre 2006

Étiologie des cancers

Les pesticides

L’utilisation large des pesticides a commencé juste après la Seconde Guerre mondiale. Entre 1945 et 1985, leur consommation a doublé tous les dix ans. Dans les années 1980, au niveau mondial, 3 millions de tonnes étaient produites annuellement, générant un volume de transaction estimé à 16 000 millions de dollars américains. Les États-Unis et l’Europe consomment, respectivement, 30 et 25 % de cette production mondiale et 45 % de ces pesticides sont utilisés en tant qu’herbicides [5, 6].

En France, environ 900 composés actifs et 8 800 préparations sont actuellement commercialisés. La France est le troisième producteur mondial de produits phytosanitaires derrière les États-Unis et le Japon. La consommation actuelle française est de 4,4 kg de pesticides/hectare (aux Pays-Bas, elle est de 17,5 kg/ha). Cette commercialisation obéit à une réglementation stricte. Toutefois, les données toxicologiques expérimentales restent peu nombreuses. Une trentaine de substances commercialisées sont classées R40 (possibilités d’effets irréversibles) ou R45 (peut provoquer le cancer) d’après les travaux de la Commission d’étude de la toxicité des produits antiparasitaires à usage agricole et des produits assimilés et du Bureau européen des produits chimiques [7, 8](tableau 2)( Tableau 2 ). L’International Agency for Research on Cancer (IARC) a actuellement évalué une soixantaine de ces pesticides sur la base de la synthèse des données épidémiologiques, des études expérimentales chez les rongeurs et des études fondamentales de toxicologie [8, 9]. Parmi ces 60 produits, un groupe est considéré comme carcinogène certain (dérivés arsenicaux, interdits depuis 2002), deux produits sont considérés comme carcinogènes probables (captafol interdit depuis 2002 et bromure d’éthylène, strictement réglementé) et 18 produits sont considérés comme carcinogènes possibles [5-8].

La toxicité des pesticides dépend de la dose, des modalités d’exposition, du degré d’absorption, de la nature des effets induits par le produit actif et ses métabolites, de la capacité d’accumulation et de persistance dans l’organisme et de l’état de santé du sujet [5].

Sur le plan mécanistique, quatre effets principaux cancérigènes sont évoqués : génotoxicité, promotion tumorale, action hormonale (effet œstrogénique des pesticides organochlorés) et immunotoxicité [6-10]. Mais ces effets sont en fait mal connus [5].
Tableau 2 Liste des substances classées « R40 »

Expositions professionnelles aux pesticides

Il est admis que l’incidence globale des cancers est plus faible chez les agriculteurs que dans la population générale, en raison d’un tabagisme moindre [7]. Trois études de cohorte ne mettent pas en évidence d’augmentation particulière de risque de cancers [11-13]. La plupart des autres mettent en évidence des augmentations spécifiques de risque de cancers [14-22], notamment pour les lymphomes [14-17], les leucémies aiguës ou les leucémies à tricholeucocytes [18], le myélome [18], les cancers de la prostate [17, 19, 20], les cancers de lèvre [17, 20] et les tumeurs du système nerveux central [21]. Par ailleurs, une étude de cohorte norvégienne met en évidence, chez les femmes travaillant en milieu agricole, une augmentation faible des risques de cancers du sein, du col utérin, de l’estomac et de carcinomes cutanés [18]. Enfin, plusieurs études soulignent le risque transgénérationnel (cf. infra) [23-25].

Les résultats de ces études de cohorte doivent être considérés avec prudence. Les expositions sont très hétérogènes, en termes d’activités (épandage agricole [19], « épandage militaire » [13], entretien de pelouse [15]…), en termes de durée d’exposition [13], de durée de suivi… La plupart de ces études analysent les risques de mortalité par cancer et non la survenue de cancer ; de fait, les cancers à faible létalité ne ressortent pas de ces études. Enfin, certaines tumeurs rares (comme les sarcomes) sont exceptionnellement signalées. Par ailleurs, il est extrêmement difficile de rattacher la survenue de cancers à une cause particulière, à un produit particulier. Le niveau d’exposition est très difficile à appréhender de manière rétrospective, pour les cohortes historiques. En effet, l’utilisation des pesticides implique l’usage habituel de préparations industrielles, comprenant des « impuretés toxiques » variables, nécessitant le recours à des solvants ou à des adjuvants, avec un risque non négligeable d’association de différents produits actifs ou de traitements multiples. Par ailleurs, les agriculteurs sont exposés à d’autres carcinogènes environnementaux, comme les rayons ultraviolets ou les virus animaux.

En ce qui concerne les ouvriers de l’industrie de production de pesticides, là encore les résultats sont contradictoires (tableau 3)( Tableau 3 ). Mais les études montrent clairement que le risque de cancer est accru avec la durée d’exposition aux pesticides et avec la survenue d’exposition massive accidentelle [26-29]. Par ailleurs, les études toxicologiques associées montrent un lien entre l’excès de cancer et des valeurs élevées de 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine dans le sang ou le tissu adipeux [26]. Elles constituent un net progrès dans l’analyse du risque (cf. infra).

D’après Zahms et al. [30], dans les études cas-témoins par localisations tumorales, un lien avec les pesticides peut être retrouvé pour les lymphomes, sarcomes des tissus mous, cancers hépatiques, cancers bronchiques et colorectaux (tableau 4)( Tableau 4 ). Le lien entre lymphomes non hodgkiniens et pesticides est le moins controversé. À l’exception d’une seule [34], toutes les études cas-témoins concluent à une association positive (tableau 5)( Tableau 5 )[31-39]. Il est difficile de rattacher la survenue des lymphomes à un agent étiologique particulier, mais les liens les plus forts sont observés pour les herbicides acides phénoxyacétiques [31, 32]. Ces herbicides sont parfois contaminés par des dérivés de dioxine, qui entraînent une altération de l’immunité à médiation cellulaire. Ils ont un tropisme particulier pour le système lymphatique [30]. De même, le lien entre leucémies à tricholeucocytes et pesticides est bien argumenté [4, 7, 30].

Le lien entre sarcome des tissus mous et pesticides est moins bien établi. Les études sont plus difficiles à interpréter étant donné la multiplicité des types histologiques et des localisations anatomiques [40]. Toutefois, de nombreuses études retrouvent une association significative avec les chlorophénols ou les herbicides acides phénoxyacétiques (tableau 6)( Tableau 6 )[41-48]. Une étude montre clairement un effet de la durée d’exposition [45].

Mais, l’interprétation des études cas-témoins doit rester prudente, en raison de leurs biais intrinsèques, notamment biais de sélection (des cas et des témoins) et biais de mémorisation.
Tableau 3 Études de cohorte portant sur les ouvriers de l’industrie de production des pesticides

Exposition environnementale aux pesticides

Les données concernant la contamination alimentaire par les herbicides sont peu nombreuses. La contamination alimentaire semble surestimée par le grand public, alors que la contamination de l’eau courante semble sous-estimée [49, 51].

De nombreuses études ont porté sur le lien entre exposition aux pesticides et cancer du sein, notamment sur la base de l’effet œstrogénique des pesticides organochlorés. Actuellement, les études écologiques exploratoires [52, 53] ne mettent pas en évidence de relation entre le fait de vivre à proximité d’une installation agricole et la survenue de cancer du sein. De même, il n’y a pas de lien établi entre la consommation de produits laitiers et la survenue de cancer du sein [54].

Certaines expositions environnementales peuvent être accidentelles et massives. Ainsi, le suivi de la population exposée à la catastrophe industrielle de Seveso montre une augmentation significative de risque de sarcomes des tissus mous [55].

Enfin, de nombreuses études mettent en évidence un lien entre cancer de l’enfant et exposition des parents aux pesticides. On note une augmentation du risque de cancers (leucémies, tumeurs du système nerveux central, lymphomes, sarcomes des tissus mous) parmi les enfants d’agriculteurs [23-25]. Le risque semble surtout corrélé à l’exposition parentale aux pesticides avant et pendant la grossesse [23, 24]. Par exemple, le risque relatif de néphroblastome est de 3 quand le père est exposé aux pesticides et de 128 quand la mère est exposée [24]. Dans l’étude de Hum et al. [56], le risque de cancer chez l’enfant est augmenté en cas de naissance en milieu rural. À titre d’exemple, le tableau 7( Tableau 7 ) reprend les données concernant l’association tumeur cérébrale de l’enfant et résidence à la ferme ; l’association semble plus clairement étayée pour les tumeurs de type PNET (peripheral neuro-ectodermal tumour) que pour les astrocytomes [57-59].
Tableau 7 Études cas-témoins explorant le lien entre résidence de l’enfant en milieu agricole et tumeurs cérébrales de l’enfant

En pratique

Penser à la démarche de reconnaissance en pathologie professionnelle

Surveiller les populations à risque

Renforcement de la législation

Conclusion et perspectives

Par ailleurs, l’évaluation du potentiel carcinogène des substances utilisées se poursuit. La toxicologie moderne développe des tests plus pertinents que le suivi pendant 2 ans des rongeurs exposés aux carcinogènes potentiels [6, 9].

Enfin, le cancérologue doit évoquer la possibilité d’une étiologie professionnelle, inciter à une démarche d’expertise, de reconnaissance « hors tableaux ». C’est par l’accumulation de tels cas que se construiront les tableaux à venir permettant une reconnaissance au titre de maladie professionnelle.

Remerciements

Références

2 Chassagne-Clément C, Blay JY, Treilleux I, Sebban C, Bergeron C, Biron P, et al. Epidémiologie des lymphomes non-hodgkiniens : données récentes. Bull Cancer 1999 ; 86 : 529-36.

3 Everall JD, Dowd PM. Infleunce of environmental factors excluding ultra violet radiation on the incidence of skin cancer. Bull Cancer 1978 ; 65 : 241-7.

4 Trichopoulos D, Petridou E, Lipworth L, Adami HO. Epidemiology of cancer. In : De Vita VT, Hellman Jr. S, eds. Cancer principles and practice of Oncology. Rosenberg SA : Raven Publishers, 1997 ; (5th Edition).

5 Dich J, Zahm SH, Hanberg A, Adami HO. Pesticides and cancer. Cancer Causes Control 1997 ; 8 : 420-43.

6 World Health Organization and United Nation’s Environment Programme (WHO and UNEP). Public health impact of pesticides used in agriculture. Geneva : WHO, 1990.

7 Dumont C, Dalphin JC, Delemotte B. Milieu Agricole. In : Pairon JC, Brochard P, Le Bourgeois JP, Ruffié P, eds. Les Cancers professionnels. Tome II. Aspects spécifiques selon les groupes professionnels. Paris : Edition Margaux Orange, 2001.

8 Alavanja MCR, Bonner MR. Pesticides and human cancers. Cancer Invest 2005 ; 23 : 700-11.

9 Ames BN, Gold LS. Animals cancer tests and cancer prevention. J Natl Cancer Inst Monogr 1992 ; 72 : 125-32.

10 Frayssinet C, Lafarge-Frayssinet C. Concept de promoteurs tumoraux appliqué à l’hépatocarcinogenèse. Bull Cancer 1990 ; 77 : 455-9.

11 Tollestrup K, Daung JR, Allard J. Mortality in a cohort of orchard workers exposed to lead arsenate pesticide spray. Arch Environ Health 1995 ; 50 : 221-9.

12 Thomas HF, Winter PD, Donaldson LJ. Cancer mortality among local authority pest control officers in England and Wales. Occup Environ Med 1996 ; 53 : 787-90.

13 Michalek JE, Ketchum NS, Akthar FZ. Post service mortality of US Air Force Veterans occupationally exposed to herbicides in Vietan. Am J Epidemiol 1998 : 786-92.

14 Waterhouse D, Carman WJ, Shottenfeld D, Gridley G, McLean S. Cancer incidence in the rural community of Tecumesh, Michigan. Cancer 1996 ; 77 : 763-70.

15 Wiklund K, Dich J. Cancer risks among male farmers in Sweden. Eur J Cancer Prev 1995 ; 4 : 81-90.

16 Gambini GF, Montovani C, Pira E, Piolatto PG, Negri E. Cancer mortality among rice growers in Novara province, Northern Italy. Am J Ind Med 1997 ; 31 : 435-41.

17 Shreinemachers DM, Creason JP, Garry VF. Cancer mortality in agricultural regions of Minnesota. Environ Health Perspect 1999 ; 107 : 205-11.

18 Kristensen P, Andersen A, Irgens LM, Laake P, Bye AS. Incidence and risk factors of cancer among men and women in norvegian agriculture. Scand J Work Environ Health 1996 ; 22 : 14-26.

19 Fleming LE, Bean JA, Rudolph M, Hamilton K. Cancer incidence in a cohort of licensed pesticide applicators in Florida. Occup Environ Med 1999 ; 41 : 279-88.

20 Wesseling C, Antich D, Hogstedt C, Rodriguez AC, Ahlbom A. Geographical differencies of cancers incidence in Costa Rica in relation to environmental and occupational pesticide exposure. Int J Epidemiol 1999 ; 28 : 365-74.

21 Viel JF, Challier B, Pitard A, Pobel D. Brain cancer mortality among French farmers, the vineyard pesticide-hypothesis. Arch Environ Health 1998 ; 53 : 65-70.

22 Viel JF, Challier B. Bladder cancer among French farmers : does exposure to pesticides in vineyards play a part? Occup Environ Med 1995 ; 52 : 587-92.

23 Daniels JL, Oshan AF, Savitz DA. Pesticides and chilhood cancers. Environ Health Perspect 1997 ; 105 : 1068-77.

24 Zahm SH, Ward MH. Pesticide and childhood cancer. Environ Health Perspect 1998 ; 106(suppl.3) : 893-908.

25 Kritensen P, Andersen A, Irgens LM, Bye AS, Sundheim L. Cancer in offspring of parents engaged in agricultural activities in Norway : incidence and risk factors in the farm environment. Int J Cancer 1996 ; 65 : 39-50.

26 Fingerhut M, Halperin W, Marlow D, Picatelli L, Honchar P, Sweeney M, et al. Cancer mortality in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. N Engl J Med 1991 ; 324 : 212-8.

27 Manz A, Berger J, Dwyer J, Flesch-Janys D, Nagel S, Waltsgott H. Cancer mortality among workers in chemical plant contaminated with dioxin. Lancet 1991 ; 338 : 959-64.

28 Saracci R, Kogevinas M, Bertazzi PA, Bas-de-Mesquita H, Coggon D, Green L, et al. Cancer mortality in workers exposed to chlorophenoxy herbicides and chlorophenols. Lancet 1991 ; 338 : 1027-32.

29 Hooiveld M, Heederik D, Koveginas M, Boffeta P, Needham L, Patterson D, et al. Second follow-up of a Dutsch cohort occupationally exposed to phenoxy herbicides, chlorophenols and contaminants. J Epidemiol 1998 ; 147 : 891-901.

30 Zahms SH, Ward MH, Blair A. Pesticides and cancer. Occup Med 1997 ; 12 : 269-89.

31 Persson B, Dahlander AM, Fredriksson M, Noordlin Brage H, Ohlson CG, Axelson O. Malignant lymphomas and occupational exposure. Br J Ind Med 1989 ; 46 : 516-20.

32 Hardell L, Eriksson M, Degerman A. Exposure to phenoxyacetic acids, chlorophenols, or organic solvents in relation to histopathology, stage, and anatomical localization of non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Res 1994 ; 54 : 2386-9.

33 Amadori D, Nanni O, Falciani F, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin’s lymphomas by histological type in farming-animal breeding worker : a population case-control study on job titles. Occup Environ Med 1995 ; 52 : 374-9.

34 Garabedian MJ, Hoppin JA, Tolbert PE, Herrick RF, Brann EA. Occupational chlorophenol exposure and non-Hodgkin’s lymphoma. Occup Environ Med 1999 ; 41 : 267-72.

35 Zheng T, Zahm SH, Cantor KP, Weisenburger DD, Zhang Y, Blair A. Agricultural exposure to carbamate pesticides and risk of non-Hodgkin lymphoma. Occup Environ Med 2001 ; 43 : 641-9.

36 Fabbro-Peray P, Daures JP, Rossi JF. Environmental risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma : a population-based case-control study in Languedoc-Roussillon, France. Cancer Causes Control 2001 ; 12 : 201-12.

37 Mao Y, Hu J, Ugnat AM, White K. Non-Hogkin’s lymphoma and occupational exposure to chemicals in Canada. Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Ann Oncol 2000 ; 11(supll.1) : 69-73.

38 De Roos AJ, Zahm SH, Cantor KP, et al. Integrative assessment of multiple pesticides as risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma among men. Occup Environ Med 2003 ; 60 : E11.

39 Kato I, Watanabe-Meserve H, Koenig KL, et al. Pesticide product use and risk of non-Hodgkin lymphoma in women. Environ Health Perspect 2004 ; 112 : 1275-81.

40 Penel N, Nisse C, Feddal S, Lartigau E. Epidémiologie des sarcomes des tissues mous de l’adulte. Press Med 2001 ; 30 : 1405-13.

41 Hardell L, Sandstrom A. A case-control study : soft tissue sarcomas and exposure to phenoxyacetic acids or chlorophenols. Br J Cancer 1979 ; 39 : 711-7.

42 Vineis P, Terracini B, Ciccone G, et al. Phenoxy herbicides and soft-tissue sarcomas in female rice weeders. Scand J Work Environ Health 1986 ; 13 : 9-17.

43 Woods JS, Polissar L, Severson RK, et al. Soft-tissue sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma in relation to phenoxyherbicide and chlorinated phenol exposure in western Washington. J Natl Cancer Inst 1987 ; 78 : 899-910.

44 Hoppin JA, Tolbert PE, Flanders WD, Zhang RH, Daniels DS, Rasgale BD, Brann EA. Occupational risk factors for sarcoma subtypes. Epidemiology 1999 ; 10 : 10-6.

45 Hoppin JA, Tolbert PE, Herrick RF, Freedman DS, Ragsdale BD, Horvat KR, et al. Occupational chlorophenol exposure and soft tissue sarcoma risk among men aged 30-60 years. Am J Epidemiol 1998 ; 148 : 693-703.

46 Kogevinas M, Kauppinen T, Winkelman R, et al. Soft-tissue sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma in workers exposed to phenoxy herbicides, chlorophenols, and dioxins : two neested case-control studies. Epidemiology 1995 ; 6 : 396-402.

47 Smith J, Christopher A. Phenoxyherbicides and chlorophenols : a case-control study on soft-tissue sarcoma and malignant lymphoma. Br J Cancer 1992 ; 65 : 442-8.

48 Wingren G, Fredrikson M, Brage H, et al. Soft-tissue sarcoma and occupational exposure. Cancer 1990 ; 66 : 806-11.

49 Lampi P, Hakulinen T, Luostarinen T, et al. Cancer incidence following chlorophenol exposure in a community in Southern Finland. Arch Environ Health 1992 ; 47 : 167-75.

50 Fontana L, Picoco C, Masala G, Prastaro C, Vineis P. Incidence rates of lymphomas and environmental measurements of phenoxyherbicides : ecological analysis and case-control study. Arch Environ Health 1998 ; 53 : 384-7.

51 Ames BN, Gold LS. Dietary carcinogens, environmental pollution and cancer : some misconception. Med Oncol Tumor Pharmacother 1990 ; 7 : 69-77.

52 Khanjani N, English DR, Sim MR. An ecological study of organochlorine pesticides and breast cancer in rural Victoria, Australia. Arch Environ Contam Toxicol 2006 ; 50 : 452-61.

53 Reynolds P, Hurley SE, Gunier RB, Yerabati S, Quach T, Hertz A. Residential proximity to agriculture and pesticide use and incidence of breast cancer in California, 1988-97. Environ Health Perspect 2005 ; 113 : 993-1000.

54 Moorman PG, Terry PD. Consumption of diary products and isk of breast cancer : a review of the literature. Am J Clin Nutr 2004 ; 80 : 5-14.

55 Bertazzi PA, Zochetti C, Guercilena S, et al. Dioxin exposure and cancer risk : a 15-year mortality study after the Seveso accident. Epidemiology 1997 ; 8 : 646-52.

56 Hum L, Kreiger N, Finkelstein NM. The relationship between parental occupation and bone cancer risk in offspring. Int J Cancer 1998 ; 27 : 766-71.

57 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rozkel B, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of brain in young children : a report from the Children’s Cancer Group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994 ; 3 : 197-204.

58 Cordier S, Iglesias MJ, Le Goaster C, Guyot MM, Manderau L, Hémon D. Parenteral incidence and risk factors for childhood brain tumors in Ile-de-France. Int J Cancer 1994 ; 59 : 776-82.

59 Holly EA, Bracci PM, Mueller BA, Preston-Martin S. Farm animal exposures and pediatric brain tumors : results from the United States West Coast Chilhood Brain Tumor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998 ; 7 : 797-802.

60 Charlier CJ, Plomteux GJ. Determination of organochlorine pesticide residues in the blood of the healthy individuals. Clin Chem Lab Med 2002 ; 40 : 845-61.

61 Quintana PJ, Delfino RJ, Korrick S, et al. Adipose tissue levels of organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls and risk of non-Hodgkin’s lymphoma. Environ Health Perspect 2004 ; 112 : 854-61.

62 Rusiecki JA, Matthews A, Sturgeons S, et al. A correlation study of organochlorine levels in serum, breast adipose tissue and gluteal adipose among breast cancer cases in India. Epidemiol Biomarkers Prev 2005 ; 14 : 1113-24.

63 Costa C, Teixeira JP, Silva S, et al. Cytogenetic and molecular biomonitoring of a Portuguese population exposed to pesticides. Mutagenesis 2006 ; 21 : 343-50.