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Les inhibiteurs de la voie PI3 kinase-AKT-mTOR


Bulletin du Cancer. Volume 93, Numéro 1, 19-26, Janvier 2006, Synthèse


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Alexis Cortot, Jean-Pierre Armand, Jean-Charles Soria , Département de médecine, Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulin, 94805 Villejuif.

Résumé : Les thérapies moléculaires ciblées sont en train d’enrichir l’arsenal thérapeutique en cancérologie. À côté du succès obtenu avec certains inhibiteurs des facteurs de croissance, les inhibiteurs de la voie de transduction du signal constituent une approche antitumorale très prometteuse. La voie PI3K-AKT-mTOR est une voie essentielle dans la transduction du signal au sein de la cellule cancéreuse. Cette revue fournit une mise au point sur cette voie de transduction et son ciblage en cancérologie humaine. Les résultats obtenus avec les inhibiteurs de mTOR sont tout particulièrement discutés.

Mots-clés : thérapie moléculaire ciblée, voie de transduction du signal, inhibiteur de mTOR

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Alexis Cortot, Jean-Pierre Armand, Jean-Charles Soria

Département de médecine, Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulin, 94805 Villejuif

Article reçu le 14 Novembre 2005, accepté le 24 Novembre 2005

Les voies de transduction du signal permettent à la cellule d’intégrer les modifications de son environnement, en particulier des signaux extracellulaires. Ces signaux participent notamment à l’équilibre entre survie et mort cellulaire. La cellule cancéreuse est caractérisée par une rupture de cet équilibre, qui peut être liée à une anomalie d’une ou de plusieurs voies de signalisation. Parmi les voies de signalisation intervenant dans la cellule cancéreuse, la voie PI3 kinase (PI3K)-AKT-mTOR semble jouer un rôle prépondérant dans la progression tumorale. Il s’agit d’une voie favorisant la survie et la prolifération cellulaires. L’inhibition de certains effecteurs de cette voie apparaît donc comme une voie de recherche intéressante. mTOR (mammalian target of rapamycin) est une kinase clé intervenant en aval de l’activation de PI3K. Elle a un rôle majeur dans le métabolisme cellulaire et le contrôle de la traduction d’ARNm. La rapamycine (Rapamune®, Wyeth) est un agent naturel, inhibiteur de mTOR, déjà utilisé en tant qu’immunosuppresseur en prévention du rejet de greffe dans les transplantations rénales, ainsi que dans la prévention des resténoses coronaires sur stent. La rapamycine et ses analogues possèdent également des propriétés antiprolifératives et leur utilisation en tant qu’agents anticancéreux laisse entrevoir des perspectives encourageantes. Cet article a pour but de décrire la voie PI3K-AKT-mTOR et de présenter les traitements anticancéreux en cours de développement intervenant sur cette voie de signalisation.

Voie PI3K-AKT-mTOR

L’activation des récepteurs membranaires par divers facteurs de croissance entraîne la transmission d’un signal à travers le cytoplasme jusqu’au noyau où s’exerce une modulation signal-dépendante de l’activation de certains gènes. Dans son passage intracytoplasmique, la transmission de ce signal passe par la phosphorylation de protéines appelées kinases. Parmi ces kinases, on individualise une famille de kinases de haut poids moléculaire à domaine catalytique proche, comprenant la phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) et les kinases qui lui sont apparentées (PI3K-related kinases ou PIKK).

La PI3K peut interagir directement avec des récepteurs tyrosine kinase (PDGFR par exemple), indirectement via des adaptateurs (IGF1 receptor et IRS1 par exemple) ou encore par l’intermédiaire de RAS. Son activation entraîne une activation de la 3-phosphoinositide-dependant protein kinase 1 (PDK1) qui, elle-même, provoque la phosphorylation d’AKT. Cette activation d’AKT est responsable de l’activation de différentes protéines ayant un rôle dans la régulation du cycle cellulaire (MDM2, GSK3), de l’apoptose (MDM2, mTOR, IKK, FKHR, BAD) et de la traduction (mTOR) (( figure 1 )).

PI3 kinases

La PI3K est une enzyme lipidique hétérodimérique composée d’une sous-unité catalytique et d’une sous-unité régulatrice/adaptatrice. Il en existe huit formes chez l’homme, réparties en trois grandes classes (I, II et III) selon l’homologie de séquence et la préférence de substrat. Trois enzymes peuvent servir de sous-unité catalytique dans les PI3 kinases de classe I (sous-groupe Ia) : p110α, p110β et p110δ. Les deux premières sont des isoformes ubiquitaires, la dernière est particulièrement exprimée dans les leucocytes. La sous-unité régulatrice/adaptatrice est représentée par l’enzyme p85δ. L’association de ces deux sous-unités forme un complexe hétérodimérique. Les enzymes du sous-groupe Ia sont capables de se lier aux protéines phosphorylées en tyrosine ainsi qu’aux protéines comportant des séquences riches en proline. Une des principales fonctions de la PI3K est de phosphoryler la partie D3 des phospho-inositols membranaires, ce qui aboutit à la formation de lipides tels que le PI3-phosphate [PI(3)P], le PI3,4-biphosphate[PI(3,4)P2] et le PI3,4,5-triphosphate [PI(3,4,5)P3]. Ces lipides prennent part à de nombreux processus intracellulaires dont la prolifération cellulaire, la survie, la réorganisation du cytosquelette, le trafic membranaire, l’adhésion cellulaire, la mobilité cellulaire, l’angiogenèse et l’action de l’insuline [1]. PI(3,4,5)P3 est le principal lipide produit in vivo. Deux phosphatases différentes sont capables de le dégrader : les phosphatases à domaine Src-homology (SH2) et la phosphatase PTEN (phosphatase and tensin homologue gene) MMAC1 ou TEP1). Les phosphatases à domaine SH2 sont appelées SHIP1 et SHIP2. La perte de SHIP2 confère à la cellule une hypersensibilité à l’insuline, ce qui plaide en faveur d’une régulation critique de la voie PI3K en aval du signal induit par l’insuline. La perte de PTEN est une anomalie retrouvée dans certains syndromes congénitaux bénins (maladies de Cowden, de Bannayan-Zonana…) ainsi que dans plusieurs tumeurs solides (sein, mélanome, prostate, rein, ovaire, endomètre), soulignant le rôle de la voie PI3K dans la cancérogenèse [2].

PDK1

La PDK1 (3-phosphoinositide-dependant protein kinase 1) est une protéine acide à domaines kinase N-terminal et pleckstrin-homology (PH) C-terminal, ce dernier interagissant avec le PI(3,4,5)P3. Elle a une capacité de phosphorylation de la boucle T de multiples kinases. Certaines de ces kinases, dont AKT, nécessitent une interaction membranaire via les domaines PH. D’autres n’ont pas besoin d’interaction membranaire, comme la kinase ribosomale S6K.

Kinases AKT

Les kinases AKT (PKB ou protein kinase B) sont des sérine/thréonine kinases présentant une homologie avec l’oncogène v-Akt transduit par AKT8, un rétrovirus aigu transformant chez la souris. Il en existe trois types (AKT1, 2 et 3), chacun codé par un gène différent. Elles possèdent un domaine PH en N-terminal. Leur expression est variable selon les tissus : AKT2 est plus abondante dans les tissus sensibles à l’insuline [3]. L’expression d’AKT1 et 3 ne peut compenser la perte d’AKT2. Les domaines kinase des différentes isoformes ont une grande homologie (~ 85 %). Les effets oncogéniques des différentes formes d’AKT ne peuvent pas être distingués [4]. La protéine AKT intervient dans la survie cellulaire à plusieurs niveaux, notamment en activant mTOR, en inhibant la GSK3 (glycogen synthase kinase 3), ce qui provoque une augmentation des taux de bêta-caténine [5], ou en inhibant la protéine pro-apoptotique BAD. Les autres substrats d’AKT sont eNOS (endothelial nitric oxyde synthase), IKK (IKB kinase) FKHR, et MDM2.

mTOR

La mTOR, également appelée FRAP, RAF1 ou RAPT1, joue un rôle central dans la modulation des signaux prolifératifs, qu’ils soient physiologiques ou liés à une activation anormale de certaines voies. Il s’agit d’une phosphoprotéine kinase de 290 kda dont le gène est situé en 1p36.2. Elle appartient à la famille des PIKK. Le domaine kinase C-terminal présente une homologie avec les PI3 kinases. Cependant, il n’existe aucune activité kinase sur les lipides. Sur le plan structural, mTOR se compose de trois grands domaines : le domaine FRB (FKBP-RAP binding), le domaine catalytique et le domaine HEAT. Le domaine FRB est le domaine de liaison à la rapamycine [6]. mTOR peut se trouver dans différents sites de la cellule : membrane cytoplasmique, réticulum endoplasmique, appareil de Golgi, mitochondrie et noyau. Bien que tous les mécanismes de l’activation de mTOR par les signaux extracellulaires ne soient pas entièrement élucidés, la voie PI3K-AKT semble être la voie prépondérante. Cependant d’autres voies signalétiques utilisent probablement mTOR [7].

Suite à son activation après phosphorylation via la voie PI3K-AKT, mTOR est capable de moduler deux voies sous-jacentes jouant toutes les deux un grand rôle dans la traduction d’ARNm : 4E-BP1 (ou PHAS1) et P70S6K [8].

La traduction protéique chez les eucaryotes nécessite des facteurs d’induction de la traduction. eIF4E (eukaryotic translation initiation factor 4E) est un facteur d’induction de la traduction qui se lie à eIF4G pour diriger le complexe de traduction à l’extrémité 5’ de l’ARNm. 4E-BP (4E binding protein) régule l’interaction entre eIF4E et eIF4G. L’activation de mTOR provoque la phosphorylation de 4E-BP1 et favorise sa dissociation de eIF4E, permettant ainsi son interaction avec eIF4G et donc la traduction de certains ARNm. Les ARNm concernés sont notamment ceux de c-myc, la cycline D1 et l’ornithine décarboxylase.

P70S6K est une sérine/thréonine kinase, phosphorylée par mTOR, dont la forme activée est capable de phosphoryler la protéine ribosomale 40S S6. Cette phosphorylation permet l’activation du ribosome 40S et favorise ainsi la traduction de certains ARNm. Les ARNm concernés sont de type 5’TOP (5’terminal oligopolypyrimidine) comme ceux des protéines ribosomales, des facteurs d’élongation et de l’IGF2 (insulin growth factor 2).

Par ailleurs, outre ce rôle dans le contrôle de la traduction, mTOR exerce également son action dans d’autres domaines. P70S6K, qui est activé par mTOR, peut se lier à la membrane mitochondriale et à l’agent pro-apoptotique BAD. Cette liaison provoque l’inactivation de BAD [9]. mTOR participe également au contrôle du cycle cellulaire. Son inhibition provoque une augmentation du turnover de la cycline D1 et une diminution de l’élimination de p27. Enfin, elle participe au contrôle des voies métaboliques, notamment celles liées à l’insuline, et serait capable de moduler son action en fonction des réserves nutritives de la cellule [10].

Les perturbations de la voie PI3K-AKT-mTOR peuvent intervenir dans l’oncogenèse à plusieurs niveaux : autonomie par rapport aux facteurs de croissance, indifférence aux signaux antiprolifératifs, échappement à l’apoptose, néoangiogenèse et acquisition d’un potentiel invasif. Ces anomalies peuvent concerner différents acteurs de la voie et différentes tumeurs (tableau 1( Tableau 1 )). Les anomalies de PI3K (amplification) sont en cause dans les cancers de l’ovaire chez l’homme [11] et dans l’hémangiosarcome chez le poulet. Les mutations de p110α ont été retrouvées dans des cancers bronchiques, coliques, gastriques, mammaires et cérébraux [12]. Les anomalies de AKT (amplification) sont en cause dans les cancers de l’ovaire, de la prostate et du sein chez l’homme [13] et dans les lymphomes chez la souris. Les anomalies de PTEN (mutations, inactivations) sont en cause dans les cancers du côlon, de la prostate, du sein, de la thyroïde, du rein, dans les lymphomes, les mélanomes et les glioblastomes.

L’implication de la voie PI3K-AKT-mTOR dans de nombreuses tumeurs et une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui la régissent ont permis le développement de molécules destinées à bloquer le message transmis par cette voie. Plusieurs molécules sont en cours d’évaluation. Certaines voies de recherche sont actuellement au stade préclinique. Il s’agit des inhibiteurs de la liaison de PI(3,4,5)P3 au domaine PH et des inhibiteurs de la liaison de l’ATP. D’autres agents sont en cours de développement clinique : les inhibiteurs non spécifiques de la voie PI3K-AKt-mTOR et les inhibiteurs spécifiques de mTOR.
Tableau 1 Anomalies moléculaires de la voie PI3K-AKT-mTOR et tumeurs associées

Cible de l’anomalie

Type d’anomalie

Tumeurs associées

PI3K

Amplification

Ovaire

P110α

Mutations activatrices

  • Côlon
  • Glioblastome
  • Estomac
  • Sein
  • Poumon


AKT

Amplification

  • Ovaire
  • Prostate
  • Sein


PTEN

Mutations inhibitrices

  • Côlon
  • Prostate
  • Sein
  • Thyroïde
  • Rein
  • Mélanome
  • Glioblastome
  • Lymphome non hodgkinien


Inhibiteurs non spécifiques de la voie PI3K

UCN01

UCN01 (7-hydroxy-staurosporine) est un dérivé de la staurosporine ayant la capacité d’inhiber PDK, ce qui entraîne la déphosphorylation et ainsi l’inactivation de AKT. Il a également une action inhibitrice des CDK (Cyclin-Dependant Kinases) [14]. Des études de phases I et II sont en cours. Une étude de phase II n’a pas montré d’effet antitumoral dans le carcinome rénal à cellules claires [15]. Les effets secondaires sont une hyperglycémie (avec risque d’acidose métabolique), une hypotension (avec risque de syncope), une hypoxémie, des céphalées et des troubles digestifs. L’administration se fait par voie intraveineuse.

Périfosine

La périfosine est un alkyl-phospholipide synthétique capable d’inhiber AKT, mais aussi PKC (protein kinase C) et la phospholipase C. Elle provoque également un arrêt du cycle cellulaire via l’induction de la voie P21-WAF1/CIP1. Son activité antitumorale a été étudiée et confirmée en phase préclinique. Des études de phases I et II sont en cours, notamment sur les glioblastomes et les sarcomes. Ses principaux effets secondaires sont l’asthénie et les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) qui peuvent nécessiter l’arrêt du traitement [16]. Son administration se fait par voie orale.

17AAG

Le 17-alkyl-déméthoxygeldanamycine (17AAG), un dérivé de la geldanamycine, est un inhibiteur de la heat shock protein 90 (Hsp90). La Hsp90 appartient à la famille des chaperons moléculaires qui participent à l’organisation et au bon repliement des protéines dans la cellule. Elle est particulièrement impliquée dans le repliement des récepteurs d’hormones stéroïdes et de kinases régulatrices du cycle cellulaire. Le 17AAG entraîne une diminution d’expression d’AKT, de PDK1 et d’autres kinases participant à d’autres voies signalétiques [17]. Des études de phases I et II sont en cours. Ses effets secondaires sont des diarrhées et une élévation transitoire des transaminases [18]. L’administration se fait par voie intraveineuse.

Inhibiteurs de mTOR

Rapamycine

La rapamycine, ou sirolimus, est un antibiotique de la famille des macrolides identifié il y a plus de 20 ans. Elle est issue de Streptomyces hygroscopicus, un micro-organisme tellurique retrouvé dans la région de Vai Atore dans l’île de Pâques (Rapa Nui). Dépourvue d’efficacité antibactérienne, elle possède une activité antifongique, notamment contre Candida albicans. La découverte du tacrolimus (FK506), autre dérivé issu d’un Streptomyces, et son efficacité en tant qu’immunosuppresseur ont relancé l’intérêt porté à la rapamycine. En raison de son action immunosuppressive, la rapamycine a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la prévention du rejet d’organe pour les greffes rénales. Par ailleurs, elle diminue le risque de resténose coronaire après pose de stent et a reçu une AMM dans cette indication (stents dits « actifs », imprégnés de sirolimus).

La rapamycine (( figure 2 )) se lie, via son groupe méthoxy, à un récepteur intracytoplasmique de la famille des immunophilines, appelé FKBP12 (FK506 binding protein). Ce complexe interagit avec mTOR et l’inhibe. La rapamycine inhibe également la prolifération des lymphocytes T induite par antigène ou par certaines cytokines [19].

En inhibant mTOR, la rapamycine provoque :

  • une inhibition de la traduction par diminution de l’activation de P70S6K et de 4E-BP1, ce qui entraîne une diminution de la synthèse protéique globale d’environ 15 % et une diminution plus marquée des protéines à domaine 5’TOP et 5’UTR (protéines ribosomales, facteurs de croissance, c-myc, cycline D) ;
  • un arrêt du cycle cellulaire en G1 par augmentation du turnover de la cycline D1, activation de p27 et diminution de la phosphorylation de Rb [20] ;
  • un ralentissement de la croissance tumorale et de la néoangiogenèse [21] ;
  • un ralentissement de la prolifération cellulaire, confirmé sur plusieurs types de tumeur [22] ;
  • l’induction de l’apoptose dans certains modèles [23].

La rapamycine est difficilement soluble dans l’eau et ne présente pas une bonne stabilité chimique, ce qui a poussé au développement d’analogues de la rapamycine possédant des caractéristiques pharmacologiques plus adéquates. Les analogues de la rapamycine actuellement en développement sont le CCI779, le RAD001 et l’AP23573 (tableau 2( Tableau 2 )).
Tableau 2 Résultats des études de phase I des trois principaux analogues de la rapamycine

CCI779

RAD001

AP23573

Phases 1

Schémas d’administration

  • 7,5-220 mg/m2/sem
  • 0,75-19,1 mg/m2/j x 5 J, toutes les 2 semaines
  • 25-100 mg/j x 5 J, toutes les 2 semaines


5-30 mg/sem

  • 6,25-100 mg/sem
  • 3-28 mg/j x 5 J, toutes les 2 semaines


Voie d’administration

Intraveineuse

Orale

Intraveineuse

Pharmacocinétique

  • T1/2 : 15,2-17,3 heures
  • Métabolite : sirolimus
  • Clairance ↑ avec dose


  • T1/2 : 26-38 heures
  • C plateau à partir de 20 mg
  • Métabolite : sirolimus


  • T1/2 : 39-52 heures
  • Pas de transformation en sirolimus
  • Clairance ↑ avec dose


Toxicité

  • Toxicité cutanée
  • Thrombopénie
  • Asthénie
  • Anorexie
  • Mucite
  • Nausées, vomissements
  • Darrhées
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • ↑ Transaminases


  • Anorexie, fatigue
  • Mucite
  • Céphalées
  • Toxicité cutanée


  • Anémie, fatigue
  • Anorexie
  • Mucite
  • Rash cutané
  • Diarrhée
  • ↑ transaminases


Phases 2

Schémas retenus

25, 75, 250 mg/sem

20 mg/sem

  • 50-75 mg/sem
  • 18,75 mg/j x 5 J, toutes les 2 sem


CCI779

Le CCI779 (cell-cycle inhibitor 779), ou temsirolimus (Wyeth), est un dérivé du sirolimus doté d’une meilleure solubilité dans l’eau, rendant son utilisation possible par voie intraveineuse. Les études précliniques ont démontré son activité antitumorale dans plusieurs lignées cellulaires issues de tumeurs humaines (prostate, sein, glioblastome, mélanome…) [24]. Il entraîne également une inhibition de la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffe de tumeurs humaines, avec cependant peu de cas de régression tumorale. Les études de phase I ont initialement étudié l’administration de CCI779 selon deux schémas différents : perfusion intraveineuse de 30 minutes de 0,75 à 19,1 mg/m2 tous les jours pendant 5 jours, répétée toutes les 2 semaines [25], et perfusion intraveineuse de 30 minutes de 7,5 à 220 mg/m2 toutes les semaines [26]. La dose maximale tolérée dans le premier schéma était de 24 mg/m2/j (en l’absence de chimiothérapie antérieure), alors qu’elle n’a pas été atteinte dans le second schéma. La pharmacocinétique du CCI779 est dose-dépendante. Sa demi-vie est de 15,2 à 17,3 heures. Le sirolimus est son principal métabolite. Ses principaux effets secondaires sont : toxicité cutanée (folliculite aseptique, rash maculopapulaire, xérodermie, lésions unguéales), toxicité hématologique (thrombopénie principalement), asthénie, anorexie, mucite, nausées, vomissements, diarrhées, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, élévation des transaminases. Ils sont modérés et réversibles à l’arrêt du traitement. On ne note pas d’infection opportuniste. Alors que les études précliniques montraient surtout un ralentissement de la croissance tumorale sous CCI779, des réponses majeures ont été décrites dans des cas de carcinome rénal à cellules claires, de cancer bronchique non à petites cellules, de sarcome des tissus mous et des réponses mineures ont été observées dans des cas de cancer du sein, de cancer de l’endomètre et de lymphome malin non hodgkinien. Le fait que ces réponses soient obtenues à des doses non toxiques laisse supposer que la posologie optimale est inférieure à la dose maximale tolérée [27].

RAD001

Le RAD001, 40-O-(2-hydroxyéthyl)-rapamycine ou évérolimus (Novartis Pharma AG) est un dérivé hydroxyéthyl éther de la rapamycine, disponible par voie orale. Il a montré une activité antiproliférative importante sur les lignées cellulaires issues de tumeurs humaines et sur les modèles de xénogreffe de tumeur humaine [28]. Il possède également une activité anti-angiogénique [29]. Il est en cours d’étude dans des essais de phases I et II en tant qu’agent anticancéreux et est actuellement étudié en association avec la ciclosporine dans une étude de phase III dans la prévention du rejet de greffe rénale. Les études de phase I [30] ont permis d’évaluer sa demi-vie à 26-38 heures. La concentration plateau est atteinte à partir d’une posologie de 20 mg/semaine. Ses principaux effets secondaires sont l’anorexie, la fatigue, la mucite, les céphalées et la toxicité cutanée (rash). Des stabilisations prolongées ont été obtenues, notamment chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, de fibrosarcome et de carcinome hépatocellulaire.

AP23573

Le AP23573 (Ariad Pharmaceuticals), dernier-né des analogues de la rapamycine, a été synthétisé grâce à des programmes de modeling informatique. Il possède une grande affinité pour FKBP12 et mTOR. Il n’est pas une prodrogue de la rapamycine. Cet agent a montré une action antiproliférative dans des modèles de lignées cellulaires issues de tumeurs humaines et de xénogreffe de tumeurs humaines [31]. Les études de phase I ont testé deux schémas d’administration : perfusion de 3 à 28 mg de 30 minutes tous les jours pendant 5 jours, répétée toutes les 2 semaines dans un cas [32], perfusion de 30 minutes de 6,25 à 25 mg, 1 fois par semaine dans l’autre cas [33]. Les effets secondaires sont : anémie, mucite, rash cutané, diarrhée, fatigue, anorexie, élévation des transaminases. Il n’y a pas toxicité dose-limitante. La demi-vie est évaluée entre 39 et 54 heures. L’inhibition de mTOR, évaluée par une diminution de plus de 80 % des taux de 4E-BP1 phosphorylé dans les cellules mononucléées sanguines, semble rapide et prolongée (supérieure à 10 jours). Une réponse partielle a été observée chez un patient atteint d’un carcinome rénal à cellules claires. Des stabilisations ont été obtenues chez des patients atteints de sarcome et de cancer médullaire de la thyroïde.

Essais de phase II

Les deux premières études de phase II testant les inhibiteurs de mTOR ont porté sur le carcinome rénal à cellules claires et le cancer du sein. Leurs résultats sont encourageants et de nombreux autres essais sur d’autres types de tumeur ont été lancés (tableau 3( Tableau 3 )).

Atkins et al. [34] ont mené un essai de phase II chez 111 patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires avancé et réfractaire. Les patients étaient randomisés en trois groupes selon la posologie de CCI779 : 25, 75 et 250 mg IV toutes les semaines. Le taux de réponse est de 7 % (1 complète et 7 partielles). La survie sans progression est de 5,8 mois et la médiane de survie de 15 mois. Les principaux effets secondaires sont des rashs cutanés (76 %), la mucite (70 %), la fatigue (50 %) et les nausées (43 %). Les toxicités de grade 3 ou 4 comprenaient l’hyperglycémie (17 %), l’hypophosphorémie (13 %), l’anémie (9 %) et l’hypertriglycéridémie (6 %). L’efficacité et la toxicité du traitement n’étaient pas modifiées par la posologie.

Chan et al. [35] ont mené un essai de phase II chez 109 patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique ayant déjà reçu un traitement. Les patientes étaient randomisées en deux groupes selon la posologie de CCI779 : 75 ou 250 mg par semaine. La réponse globale est de 9,2 % (10 réponses partielles). La médiane de survie sans progression est de 12 semaines. L’efficacité du traitement est la même dans les deux groupes mais les effets secondaires sont plus nombreux dans le groupe 250 mg/semaine, notamment les syndromes dépressifs (10 versus 0 %). Les autres effets secondaires sont la mucite (70 %), le rash cutané (51 %) et les nausées (43 %). Les toxicités de grade 3 ou 4 sont la mucite (9 %), la leucopénie (7 %), l’hyperglycémie (7 %), la somnolence (6 %), la thrombopénie (5 %) et le syndrome dépressif (5 %). L’étude moléculaire, sur un échantillon plus limité de patientes, a permis de montrer qu’aucune des tumeurs HER2-négatives n’avait obtenu de réponse au traitement. En outre, sur les 28 échantillons analysés en biologie moléculaire, 4 possédaient une mutation de PTEN. Trois de ces 4 tumeurs ont présenté une réponse objective au traitement. Ces résultats suggèrent que la présence d’une mutation PTEN et une hyperexpression de HER2 pourraient permettre de prédire la réponse aux inhibiteurs de mTOR dans les cancers du sein.

Margolin et al. [36] ont mené une étude de phase II chez 33 patients atteints de mélanome métastatique traités par CCI779 à la posologie de 250 mg/semaine. Un seul patient a obtenu une réponse partielle qui a duré 2 mois. La survie sans progression est de 10 semaines et la survie globale de 5 mois. Les effets secondaires sont modérés (mucite, diarrhée, rash cutané).

Galanis et al. [37] ont mené une étude de phase II chez 65 patients atteints d’un glioblastome multiforme en rechute, traités par CCI779 (250 mg par semaine). Vingt patients (36 %) ont eu une réponse objective à l’IRM. La médiane de survie est de 4,4 mois. La médiane de survie sans progression est de 5,4 mois pour les répondeurs et de 1,9 mois pour les non-répondeurs. Les effets secondaires de grade 3 ou 4 sont l’hypercholestérolémie (11 %), l’hypertriglycéridémie (8 %), l’hyperglycémie (8 %) et la toxicité hématologique (11 %). Un taux initial élevé de P70S6K phosphorylé semble associé à une réponse au CCI779 [38].

Witzig et al. [39] ont mené une étude de phase II chez 35 patients atteints d’un lymphome du manteau traités par CCI779. Le lymphome du manteau est caractérisé par une translocation t(11;14)(q13;q32) qui entraîne une hyperexpression de cycline D1. La rapamycine inhibe la traduction des cyclines D et semble accélérer le turnover de la cycline D1. La diminution de la cycline D1 aboutit à une diminution de la phosphorylation de Rb et à l’arrêt du cycle cellulaire [40]. Le taux de réponse est de 38 % (1 complète, 12 partielles). La médiane de survie sans progression est de 6,5 mois et la durée de réponse pour les répondeurs de 6,9 mois. La toxicité hématologique est au premier plan avec 71 % de toxicités de grade 3 et 11 % de toxicités de grade 4.

Enfin, dans une étude non contrôlée récente, 15 patients atteints d’un sarcome de Kaposi survenu après transplantation rénale ont vu leur sarcome disparaître après 3 mois de traitement avec de la rapamycine [41].
Tableau 3 Études de phase II du CCI779

Auteur

Tumeur

Nb

Taux de réponse (%)

Survie sans progression

Prédiction de la sensibilité (%)

Atkins [34]

Carcinome rénal à cellules claires

111

7

5,8 mois

NC

Chan [35]

Cancer du sein

109

9,2

12 sem

23

Margolin [36]

Mélanome

33

3

10 sem

0

Galanis [37]

Glioblastome

65

36

5,4 mois

13

Witzig [39]

Lymphome du manteau

35

38

6,5 mois

23 (tout type de LNH)

Perspectives

Associations thérapeutiques

Deux essais ont étudié l’association de CCI779 à d’autres agents anticancéreux mais ont été marqués par une importante toxicité. Dans le premier, le CCI779 était associé à l’interféron α chez des patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires. Les doses ont dû être diminuées dans plus d’un tiers des cas. Les effets secondaires étaient cependant modérés dans leur ensemble et la toxicité de grade 3 ou 4 comportait des cas d’hyperlipidémie (20 %), d’hyperglycémie (10 %) et de leucopénie (15 %) [42]. Dans le second essai, le CCI779 était associé au 5-fluoro-uracile dans différentes tumeurs solides [43]. La toxicité dose-limitante apparaissait à partir de 75 mg/semaine sous forme de stomatite. Malgré la réduction des doses à 45 mg/semaine, 2 décès toxiques sont survenus suite à une perforation digestive sur mucite. Ces incompatibilités pourraient s’expliquer par l’inhibition par CCI779 de la traduction de certaines protéines responsables de l’inactivation des drogues.

L’association des inhibiteurs de mTOR à d’autres thérapeutiques ciblées est également à l’étude, notamment avec l’imatinib, dans la leucémie myéloïde chronique, mais aussi avec les inhibiteurs de la voie EGFR (gefitinib et erlotinib) et les anti-angiogéniques comme le bevacizumab.

Biomarqueurs

L’utilisation de biomarqueurs d’activité permet d’améliorer l’étude de l’efficacité d’un traitement et la recherche de facteurs prédictifs de réponse. L’activité de P70S6K dans les cellules mononucléées sanguines semble être bien corrélée à l’action du CCI779 et pourrait aider à évaluer la réponse à ce traitement [44].

Sélection des patients

Certaines anomalies moléculaires de la voie PI3K-AKT-mTOR peuvent moduler l’action inhibitrice de la rapamycine et de ses analogues. Il peut s’agir de mécanismes de sensibilité ou de résistance. Parmi les mécanismes de sensibilité responsables d’une hyperactivation de la voie PI3K, on peut citer les mutations de PTEN [45], l’activation d’AKT indépendamment de PTEN, les mutations de TSC1 et 2 (tuberous sclerosis complex 1 et 2) [46]. Les mutations de p53 pourraient également conférer une sensibilité accrue à la rapamycine [47]. À l’opposé, d’autres anomalies moléculaires peuvent engendrer une résistance à la rapamycine et à ses analogues. Il s’agit notamment des mutations de mTOR et FKBP12, de la dérégulation de eIF 4E [48], de la régulation anormale de p27 [49] et de la surexpression de Bcl2 [50]. Xu et al. [51] ont analysé l’expression de différents acteurs de la voie PI3K-AKT-mTOR dans plusieurs types de tumeurs et en ont tiré un modèle prédictif de la réponse aux inhibiteurs de mTOR pour une pathologie donnée. Ce modèle prend en compte la faible expression de PTEN et la forte expression de p-S6K1 et p-AKT. La probabilité de réponse aux inhibiteurs de mTOR est évaluée entre 0 % (mélanome) et 23 % (sein) [51] (tableau 3).

Conclusion

La voie PI3K-AKT est une voie signalétique majeure faisant intervenir de nombreux acteurs moléculaires. Toute anomalie sur cette voie est susceptible de favoriser le processus d’oncogenèse. Une meilleure caractérisation de ses acteurs et de leurs interactions a permis l’essor de nouveaux agents anticancéreux. Parmi ces nouvelles molécules, les analogues de la rapamycine sont les mieux connus et semblent produire une action antitumorale intéressante dans certains types de cancer, comme les lymphomes du manteau, le carcinome rénal à cellules claires ou le cancer du sein. Ces résultats doivent être confirmés dans des études plus larges. L’identification de patients susceptibles de bien répondre à ces traitements est un objectif important et passe par une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de cette voie.

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