John Libbey Eurotext

Médecine

Que faut-il espérer ou craindre des vaccins anti-papillomavirus ? Volume 8, numéro 2, Février 2012

Pourquoi cette vaccination ?

Virus HPV et lésions génitales

Ce virus est responsable de lésions muqueuses précancéreuses (ulcérations, condylomes) [3], favorisant notamment la survenue de cancer du col utérin. Le virus HPV 16, souvent associé à un lichen scléreux, est particulièrement à risque d'ulcérations et condylomes, puis de cancer intra-épithélial du col, enfin d'un cancer évolutif du col, mais aussi des autres structures locales : vagin, vulve, anus, de même que de la verge chez l'homme. Il atteint 2 fois plus souvent la femme que l'homme.

Le virus HPV est retrouvé chez environ 75 % des femmes sexuellement actives. Sa prévalence est particulièrement forte dans la deuxième décennie de la vie et diminue nettement après 35 ans. Le risque de cancer est le plus élevé dans les pays en voie de développement : 3,8/100 000 femmes dans les pays industrialisés, 55,6 dans les pays d'Afrique les plus pauvres [4]. L'infection arrive précocement après le début des premiers rapports sexuels. L'efficacité du préservatif est aléatoire, très dépendante de l'observance, évaluée par exemple à 24,6 % au Mexique [5].

Les virus HPV sont relativement stables. Les études fondamentales mettent en exergue une protéine virale (E2), qui, exclusivement dans le cas des virus « à haut risque », entraînerait une instabilité de l'ADN cellulaire et favoriserait l'intégration du génome viral [6].

Le risque de cancer

L'incidence du cancer du col utérin a été estimée à environ 500 000 cas chaque année dans le monde, avec une mortalité d'environ 50 % [7]. Le risque augmente avec le nombre de partenaires sexuels, d'infections sexuellement transmises associées [8], et varie en fonction de conditions liées au type de lésion muqueuse. Le rôle du tabac est souligné comme co-facteur favorisant, mais on manque d'analyses multivariées pour apprécier son potentiel de facteur de risque indépendant [9].

Les deux vaccins recombinants actuellement utilisables

Ils ont été produits à partir de copies de protéine capsidique virale, non infectantes et donc sans danger même pour les sujets immunodéprimés :

­ Le Gardasil® cible 4 génotypes HPV parmi les quelque 120 génotypes actuellement répertoriés : 16 et 18, les plus à risque de cancer ; 6 et 11, fréquents mais à bas risque (verrues génitales). Il a comme adjuvant un hydroxyphosphate sulfate d'aluminium.

­ Le Cervarix® ne cible que les génotypes 16 et 18. Son adjuvant est un hydroxyde d'aluminium.

Vaccins et immunité anti-HPV

Les virus HPV sont immunogènes. L'immunité cellulaire obtenue permet l'élimination virale sans dommage dans 90 % des cas, alors qu'elle est considérablement réduite chez les patients immuno-déprimés (VIH ou post-transplantés rénaux) [10]. Cependant, selon les études immunologiques rapportées dans l'article du National cancer Institute de Rome, l'immunité naturelle est relativement médiocre et bien inférieure à celle fournie par les vaccins [10]. Parmi les raisons avancées, la quantité d'antigènes apportée par la vaccination est bien supérieure, l'immunité étant nettement augmentée avec la troisième injection. Est-elle suffisante sans recours à une revaccination ultérieure ? Il n'est pas possible de l'affirmer aujourd'hui autrement que par analogie avec ce qui est observé avec la vaccination contre HBV.

Quelle est l'efficacité de la vaccination ?

Gardasil®

Une étude australienne a analysé les effets du programme national de vaccination par le vaccin quadrivalent, débuté en avril 2007 [11], en comparant la fréquence de lésions de « haut risque » liées à l'HPV chez les jeunes filles âgées de 12 à 18 ans avant (n = 13 620) et après 2007 (n = 5 538). Un registre dans l'État de Victoria recevait les résultats de tous les frottis cervicaux pratiqués dans une population féminine évaluée à 2,7 millions, avec une perte estimée à moins de 1 %. Le pourcentage de lésions de haut grade chez les moins de 18 ans est passé de 0,80 % à 0,42 % (p = 0,003) ; celui des lésions de bas grade (correspondant surtout à des infections non liées aux génotypes des vaccins) est resté inchangé, et ces constatations ont été faites très tôt après les vaccinations. Les auteurs concluent que la vaccination a été associée à une diminution de fréquence des lésions précancéreuses chez la jeune femme vaccinée avant toute exposition.

Il reste évidemment à confirmer l'effet sur l'incidence des cancers : on sait bien qu'il faudra attendre de nombreuses années pour avoir la réponse. Il semble logique d'espérer une réduction parallèle.

La durée de protection n'est actuellement pas connue. Une efficacité protectrice persistante a été constatée avec un délai de 4,5 ans après une vaccination complète en 3 doses. Des études de suivi à long terme sont en cours.

Chez l'homme, un essai international testant le Gardasil® par rapport à un placebo chez 4 065 jeunes hommes de 16 à 25 ans a montré une réduction de 50 % des lésions génitales liées aux virus concernés (27 % en intention de traitement) ou de la persistance de l'infection génitale [12].

Cervarix®

L'étude internationale de phase III PATRICIA, randomisée contre un bras témoin recevant un vaccin contre l'hépatite A, a inclus plus de 18 000 femmes de 15 à 25 ans entre mai 2004 et juin 2005, sans sélection préalable vis-à-vis de la présence d'une infection par HPV, c'est-à-dire sans tenir compte de leur cytologie et de leur statut HPV (sérologie ou test ADN) à l'inclusion [13].

Le critère principal d'efficacité (évalué en double aveugle) était les CIN2+ (apparition de lésions de cancers intra-épithéliaux) associés à HPV 16 et/ou 18, utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus. Leur nombre a été là aussi diminué de moitié, avec un recul moyen de près de 3 ans, passant de 174 à 82 (p < 0,0001). Le nombre de lésions exprimant l'ADN de l'un des 2 virus ciblés par le vaccin chez les jeunes filles initialement indemnes de ces virus est passé de 63 (chez les 5 436 du groupe témoin) à 1 (parmi les 5 449 vaccinées). Il y a eu d'autre part réduction significative du nombre de colposcopies et de recours à une excision du col (p < 0,0001). En complément, l'évaluation comportait une recherche de l'ADN des génotypes viraux 16 et 18 par frottis cervical tous les 6 mois, mais aussi celui d'une dizaine d'autres génotypes. Dans 52 % des cas, il y a eu une réaction croisée avec ces génotypes, notamment HPV 31, 33 et 45 (p < 0,0001). Selon une analyse ultérieure [14], les résultats sont inférieurs en cas de positivité sérologique antérieure vis-à-vis de l'un des 2 génotypes et l'infection par l'un des génotypes n'exclut pas l'efficacité du vaccin pour le deuxième.

Chez les jeunes filles de 10 à 14 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des deux types d'HPV 16 et 18 après la troisième dose (au mois 7) avec des titres d'anticorps au moins 2 fois plus élevés que ceux des femmes âgées de 15 à 25 ans.

Une méta-analyse de 7 essais randomisés (44 142 femmes) a confirmé en 2011 l'efficacité significative et la bonne tolérance des 3 vaccins prophylactiques contre le HPV dans la réduction des cancers intra-épithéliaux et du taux d'infections persistantes à HPV chez les jeunes femmes [15]. Elle a aussi montré une efficacité, moindre, mais encore significative pour certains génotypes (31, 33 et 45), non significatives pour d'autres (52 et 58), confirmant donc un certain degré de réactions immunologiques croisées.

Comparaison entre les vaccins bivalent et quadrivalent

Une étude comparative entre les deux vaccins a évalué indirectement leur efficacité à court terme [16]. L'essai multicentrique américain en aveugle (pour l'observateur) concernait « per-protocole » une population de 1 106 femmes suivies 2 ans. Au total, l'évaluation a été faite pour 671 femmes, les patientes exclues correspondant pour l'essentiel à des déviations de protocole. L'étude a montré des taux d'anticorps neutralisants, des taux de réponse lymphocytaire T CD4 et seulement pour HPV 18 des taux de réponse lymphocytaire B supérieurs avec le Cervarix® par rapport au Gardasil®. Il n'était pas possible dans ce type d'essai de détecter une différence d'efficacité clinique, particulièrement en ce qui concerne la prévention des cancers et il n'est pas sûr que la différence biologique aboutisse à une différence clinique pertinente. En revanche, il n'y avait pas de différence en ce qui concerne la tolérance, excellente dans les 2 cas.

Ces vaccins sont prophylactiques, non thérapeutiques

Cervarix® et Gardasil® ne préviennent pas les infections liées aux génotypes d'HPV ciblés par le vaccin existant au moment de la vaccination, ni la survenue de lésions dues à ces génotypes chez les femmes déjà infectées. En revanche, si le virus en question est éliminé, la vaccination amplifie la protection contre une réinfestation et reste efficace contre les autres génotypes ciblés par le vaccin [17].

Quels effets secondaires ?

Y a-t-il risque de maladie auto-immune post-vaccinale ?

Comme pour beaucoup de vaccins, des rumeurs ont surgi sur le risque de maladies auto-immunes (MAI) au décours de la vaccination, notamment à tropisme neurologique, comme la sclérose en plaques ou le syndrome de Guillain-Barré.

Une étude suédoise d'analyse comparative de la pharmacovigilance des deux vaccins dans 2 pays a confirmé leur bonne tolérance [18]. Comme pour la vaccination contre l'hépatite B, ni les études épidémiologiques ni la pharmacovigilance n'ont montré d'augmentation significative de l'incidence de ces affections, qui surviennent de façon prédominante sur ce même terrain des femmes jeunes.

Les données intermédiaires d'une cohorte française de 1 774 622 jeunes filles âgées de 11 à 15 ans, non encore vaccinées à l'entrée (données SNIIRAM [19]), ont montré qu'un tiers de cette cohorte avait reçu au moins une dose d'un vaccin anti-HPV, en majorité à 15 ans. Les données recueillies pour chacune étaient les hospitalisations, les médicaments et l'entrée en affection de longue durée (ALD). Le critère principal de l'étude était le taux de MAI constatée dans les trois ans du suivi de cohorte. Un total de 1 103 mises en ALD pour une MAI a été relevé. En novembre 2011, il n'y avait aucune différence significative en nombre de MAI entre le groupe des vaccinées et les autres : 2,01/10 000 patientes-année vs 2,09/10 000 respectivement (HR = 0,91-1,29, après ajustement sur l'âge et l'affiliation à la CMU complémentaire).

Une revue de la littérature réalisée à partir des essais effectués avant 2008, centrée sur le Gardasil® mais rapportant aussi des données sur le Cervarix®, confirme la très bonne tolérance à court et moyen terme [20].

L'étude PATRICIA [13, 14] n'a pas montré d'effet indésirable grave significativement associé au vaccin.

La plus récente méta-analyse [15] a confirmé l'absence d'effet secondaire sérieux chez les 21 916 femmes vaccinées.

Les effets indésirables les plus habituellement signalés

Les douleurs au point de piqûre ont été significativement plus fréquentes qu'avec placebo, de même que des syncopes, en rapport avec des réactions vagales banales. Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques survenant après l'administration du vaccin.

Analyses médico-économiques

Dans le cadre de mesures de santé publique susceptibles d'être généralisées et prises en charge par les deniers publics, il est important d'avoir sur cette vaccination un regard économique. Plusieurs études ont déjà été faites en Asie et aux États-Unis. Leur hétérogénéité (concernant l'âge de vaccination, les critères d'efficacité et de couverture vaccinale retenus) conduit à une grande variation dans l'appréciation des coûts, comme signalé dans une revue américaine faite en 2010 [21]. Il semble cependant que les rapports coûts/efficacité soient particulièrement intéressants lorsque la vaccination a lieu tôt (à l'âge de 12 ans).

Une étude de modélisation économique faite sur une cohorte hypothétique de 25 000 habitants de Singapour [22] a estimé que la mortalité par cancer serait réduite d'un facteur 5 à 7 pour un coût très inférieur au PMI par habitant : 144 des 229 cancers du col prévisibles seraient mortels avec le seul dépistage, 20 seulement avec vaccination par le vaccin bivalent, 33 avec le quadrivalent ; et une très franche amélioration en termes de QALY sauvés (coût par gain en qualité de vie) un peu supérieure pour le quadrivalent, du fait de l'action sur les lésions muqueuses dues aux virus 6 et 11.

Les questions qui restent posées

Recul à long terme

Il n'existe évidemment pas de données d'efficacité et de sécurité à long terme puisque la vaccination est récente : le recul confirmera-t-il que la réduction des lésions muqueuses virales entraîne effectivement une réduction significative des cancers génitaux ? Il faudra plusieurs décennies pour avoir des réponses à cette question.

Écologie virale

Les génotypes viraux les plus « à risque » sont concernés par les deux vaccins commercialisés. Mais il est des régions dans le monde où d'autres génotypes sont très majoritaires. Une première question se pose quant aux populations les plus à risque de ces cancers (pourquoi ce génotype pour cette population ?). Bien que la méta-analyse de Lu [15] apporte un élément de réponse rassurant sur la possibilité de protections croisées liées au vaccin, n'est-il pas dommageable à terme de négliger un trop grand nombre de génotypes viraux dont nous ignorons le rôle potentiel dans la cancérogénèse ?

Populations concernées par la vaccination

L'âge (jusqu'à quel âge vacciner ? Par exemple, les Pays-Bas ne remboursent pas le vaccin au-delà de 16 ans), le sexe (faut-il aussi vacciner les garçons, porteurs du virus et faisant également des lésions liées aux HPV ?) posent des questions sans réponse satisfaisante.

Quelle modalité de vaccination assure une protection suffisante ? Les données à court terme sembleraient montrer que des rappels tardifs ne sont pas utiles. Trois doses sont actuellement recommandées dans les 3 mois. Mais les données (non randomisées) de l'essai du vaccin bivalent au Costa Rica ne montrent pas de différences d'efficacité à 4 ans (en termes d'infection à HPV 16 ou 18) entre 1, 2 ou 3 doses [23].

Analyse médico-économique

Les modélisations actuelles supposent une histoire naturelle d'infection HPV identique chez toutes les femmes et durant toute leur vie dans la cohorte qui sert au modèle de calcul, une efficacité constante (et définitive) du vaccin, la certitude qu'aucun autre génotype HPV ne va se substituer durant tout ce temps à ceux concernés par le vaccin, le maintien du dépistage, etc. Ce sont des suppositions résolument optimistes [24]. Mais est-il réellement possible de faire des comparaisons dans les différentes tranches d'âge, sur une grande échelle ? La question de la stratégie ayant le meilleur rapport coût-efficacité reste posée.

Conclusion

Le cancer du col utérin est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme dans la plupart des pays. Même si son incidence et sa mortalité ont régulièrement baissé ces 20 dernières années en France, Il est encore responsable de près de 900 décès annuels, avec une survie à 5 ans qui varie de 38 % chez les femmes de plus de 75 ans à 82 % chez les femmes de 15-44 ans [25].

Ce cancer est très hautement lié à l'infection par le virus HPV, ubiquitaire, à haut risque de contamination dès le début de l'activité sexuelle. Le risque d'infection est majeur dans les jeunes âges, majoré en cas de partenaires multiples. La vaccination par le Gardasil® ou le Cervarix® a prouvé son efficacité pour réduire notablement la survenue des lésions précancéreuses (notamment des cancers in-situ), faisant entrevoir une prévention efficace pour le cancer du col. Avec ces quelques années de recul, aucun signal d'alerte grave de pharmacovigilance n'est apparu, malgré les rumeurs de risque accru de pathologie auto-immune induite. Il s'agit globalement de vaccins très bien tolérés.

Pour autant, il faudra des décennies pour que soit confirmée l'efficacité de la vaccination proposée sur la prévention des cancers. Le rapport bénéfice/risque de ces vaccins permet aujourd'hui de dire qu'il est logique de vacciner une jeune adolescente qui le souhaite, dûment informée des bénéfices à attendre de la vaccination et des incertitudes persistantes. Mais surtout, le dépistage systématique du cancer du col de l'utérus doit être poursuivi et promu pour atteindre celles qui ne le font toujours pas.

Conflits d'intérêts : aucun.