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L'Information Psychiatrique

Des phénomènes aux phénotypes : le typus melancholicus comme endophénotype de la dépression Volume 83, numéro 3, Mars 2007

Auteur(s) : Raoul Belzeaux1, Jean Naudin

1Service du Pr Naudin, CHU Sainte-Marguerite, 270 bd Sainte-Marguerite, 13009 Marseille

Le phénotype est « la manifestation apparente de la constitution du génome sous la forme d’un trait morphologique ou d’un syndrome clinique » selon les manuels de biologie moléculaire [9]. La psychiatrie définit des phénotypes qui sont l’objet des études de biologie moléculaire, à la recherche de gènes de susceptibilité à un trouble. Notre propos n’est pas ici de discuter de la pertinence ou du cadre épistémologique de l’application de la biologie moléculaire à la psychiatrie. On sait la place conceptuelle importante de l’hérédité puis de la génétique et, enfin, de la biologie moléculaire dans le domaine de l’étiopathogénie des troubles mentaux depuis Morel, Magnan, jusqu’aux plus récentes publications des revues internationales [11]. Ces recherches se confrontent à de nombreuses limites liées à l’hétérogénéité de la clinique, à la difficulté de définir clairement un phénotype en psychiatrie. Ainsi, la recherche en appelle à la clinique, relevant combien les classifications internationales ne sont pas efficientes pour leur domaine [6]. C’est un paradoxe devant l’éclatement classificatoire et le nombre croissant d’entités nosographiques décrites par le DSM au fur et à mesure de ses différentes versions. Si le DSM propose peut-être une bonne fiabilité inter-juges, en revanche, selon Berner [2], sa validité pour la recherche est discutable.

Définir des endophénotypes : découper pour comprendre

Cet appel à la clinique s’accompagne chez certains auteurs de la proposition de redéfinir les catégories diagnostiques en fonction des résultats des recherches biologiques comme la biologie moléculaire [11].

D’autres chercheurs, peut-être plus prudents, proposent des stratégies pour répondre à cette difficulté comme, par exemple, la définition des endophénotypes, concept issu de l’entomologie de la fin des années 1960 [5]. Les endophénotypes sont des « traits » cliniques ou biologiques « intermédiaires » dits « endogènes » ou internes, plus simples, plus élémentaires, que les phénotypes cliniques et plus proche des conséquences des gènes et de leurs polymorphismes [7]. Leurs principales caractéristiques théoriques sont d’être :

  • spécifiques du trouble,
  • indépendants de l’état (c’est-à-dire sans fluctuation au cours de l’évolution de la maladie),
  • présents chez les apparentés des malades,
  • peuvent être hérités : l’endophénotype est associé à une variation génétique et montre une coségrégation avec la maladie,
  • cohérents d’un point de vue clinique et biologique,
  • évaluables de façon sensible et spécifique (bien qu’ils ne soient pas forcément quantitatifs),
  • distribués de façon normale dans la population générale.

Le but des endophénotypes est de permettre une « dissection génétique » des troubles psychiatriques [5].

Les endophénotypes cliniques proposés dans la littérature pour la dépression sont la réactivité au stress, les variations des rythmes circadiens et le trait de personnalité « dépendance à la récompense » [7].

Il faut bien noter que cette stratégie relève d’une démarche dite analytique, c’est-à-dire d’une démarche qui propose un découpage de son objet d’étude en unités plus élémentaires, dont le déterminisme ou le mécanisme est, en théorie, plus simple à étudier.

Les endophénotypes proposés dans la littérature ne répondent pas entièrement à leur définition théorique. Il faut souligner en particulier la difficulté rencontrée pour définir des marqueurs « traits », théoriquement stables au cours du temps chez un malade. Ce que montre l’expérience clinique, c’est que les épisodes sont rarement circonscrits à une période donnée. Dans le domaine de la dépression en particulier, l’accent a été mis sur la présence fréquente de symptômes résiduels après un épisode [1]. On peut également s’interroger sur la pertinence de la définition de trait permanent quand on sait les changements induits par un événement psychiatrique dans la vie d’un individu, à la fois en termes de conséquences biologiques en cas de multiples récidives de dépression, comme en termes psychopathologiques dans un tout autre cadre conceptuel.

Par ailleurs, plusieurs auteurs discutent des limites épistémologiques d’une approche qui se veut purement analytique, par découpage de son objet d’étude. Selon certains généticiens, comme Pierre Roubertoux [3], il y a un hiatus entre la complexité du trait comportemental étudié et la démarche analytique : plus on fragmente le trait comportemental en unités faciles à étudier, moins l’approche biologique peut être pertinente. Il y a aussi en psychiatrie une nécessité de saisir « la pathologie totale » selon H. Ey [4]. De même Edgar Morin encourage les chercheurs à faire des va-et-vient entre des pensées réductrices (ou analytiques) et globalistes [13].

Place de l’approche typologique : le typus melancholicus

Nous pensons que définir des phénotypes en psychiatrie peut faire appel à d’autres cadres méthodologiques que ceux qui ont été jusqu’ici proposés à partir du DSM. La psychiatrie phénoménologique, par son approche typologique, permet la description de styles, de façons d’être et de devenir malade. Arthur Tatossian [19] montre comment ce n’est plus une clinique inférentielle et symptomatique comme celle du DSM mais une clinique perceptive. Celle-ci part du constat qu’en psychiatrie les symptômes ne sont pas, comme en médecine somatique, des « signes précis et localisés, révélateurs d’une perturbation se rapportant à une fonction déterminée » comme le soulignait Minkowski, mais que « tout se tient », qu’il existe un « lien intime » entre chaque symptôme d’un tableau clinique, c’est-à-dire que la nature du symptôme est dépendante de l’état pathologique [12]. Les hallucinations dites « auditives » sont par exemple très différentes dans les tableaux cliniques de dépression délirante, de schizophrénie ou de maladie neurologique [15]. Cette clinique peut avoir un rôle à jouer dans la recherche étiopathogénique, même si le saut épistémologique liant la phénoménologie psychiatrique et la biologie moléculaire semble périlleux. L’exemple du typus melancholicus illustre bien les possibilités et les limites de cette tentative.

Le typus melancholicus a été décrit par Tellenbach [20] dans les années 1960 avec une méthode anthropo-phénoménologique. C’est un être-au-monde ayant un attachement particulier à l’ordre (c’est-à-dire à l’ordre de la maison et du jardin d’un point de vue spatial ou de l’emploi du temps et le goût du programme d’un point de vue temporel), une conscience morale importante (évite toujours d’être en faute par un attachement aux règles collectives sans limite ou hypernomie), un mode relationnel symbiotique avec ces proches (dépendance affective, fuite de la solitude) et une intolérance à l’ambiguïté. Les continuateurs de Tellenbach ont également mis en évidence la prévalence de l’identité sociale (ou identité de rôle) sur l’identité personnelle chez ces patients très dépendants de la normalité sociale définit par le groupe (hétéronomie) [19]. Il s’agit souvent de personnalités très appréciées par leur entourage, prévenantes et performantes dans leur travail. De façon un peu réductrice, on pourrait définir ce type de personnes comme des gens « normaux à l’excès ».

Ce tempérament, aussi appelé personnalité prédépressive, cette façon « d’être-au-monde » qui prédispose à la mélancolie unipolaire est, d’après Tellenbach, d’une « étonnante uniformité ».

Il propose de compléter ce modèle étiopathogénique de la mélancolie en développant la notion d’endon. Le typus melancholicus est une façon d’être au monde particulièrement vulnérable à des situations spécifiques. La mélancolie trouve pour lui sa source dans la rencontre du type et de la situation, ce qui entraîne une altération de l’endon. Cette possibilité d’altération de l’endon a des déterminismes multiples, et en particulier un déterminisme génétique d’un point de vue biologique.

Les travaux anthropologiques de Tellenbach ont été confirmés par des études empiriques psychométriques standardisées montrant une bonne sensibilité et spécificité du typus melancholicus comme facteur de vulnérabilité pour la dépression [14]. Récemment, Stanghellini [17] a montré également la spécificité clinique du typus melancholicus comme facteur de vulnérabilité à des dépressions dites « endogènes » ou mélancoliques, validant par une méthode psychométrique et statistique la cohérence clinique et psychopathologique du typus melancholicus.

L’ensemble de ces observations peut rendre légitime la proposition clinique de faire du typus melancholicus un phénotype d’étude pour la biologie moléculaire.

Évaluer le typus melancholicus ?

Il existe dans la littérature internationale référencée sur Pubmed une trentaine d’articles étudiant le typus melancholicus. Ces articles soulignent que les outils d’évaluation du tempérament ou de la personnalité habituellement utilisés en recherche (comme le TCI ou le MMPI) ne permettent pas de « faire apparaître » le typus melancholicus [10, 14]. Les chercheurs ont donc proposé de nouveaux outils psychométriques pour son évaluation standardisée, a priori nécessaire à l’élaboration de protocoles expérimentaux.

Par exemple, von Zerssen et al. [22] ont développé un outil d’évaluation fondé sur des données biographiques (biographical personnality interview). Ils ont également proposé le Munich personnality test qui est un autoquestionnaire. Un autre autoquestionnaire a été développé par l’équipe de Kasahara (Kasahara scale). Les items de ce questionnaire sont par exemple : « je suis soigneux », « j’aime travailler ». Ces outils semblent avoir une bonne validité clinique et permettent donc de standardiser des protocoles de recherche.

Une autre approche a été proposée par Stanghellini [18], plus proche de la perspective typologique. Il s’agit de quatre « critères » qui correspondent à des dimensions psychopathologiques de « l’être-au-monde » du sujet qui sont l’attachement à l’ordre, la conscience morale forte, l’intolérance à l’ambiguïté et l’hypernomie-hétéronomie. Chacune d’elle est décrite par l’auteur et des exemples issus de l’expérience clinique sont proposés. Cette méthodologie, proche de celle proposée par Parnas et al. [16] dans le domaine des psychoses débutantes, semble avoir une bonne fiabilité clinique. De plus, elle est, à notre avis, plus juste et moins soumise à des variations culturelles ou contextuelles comme risquent de l’être des items fermés comportementaux ou biographiques.

Le typus melancholicus comme endophénotype de la dépression

D’après la définition des endophénotypes que nous avons évoquée, on peut noter que le typus melancholicus présente les caractéristiques suivantes :
  • spécifique de la vulnérabilité à la mélancolie,
  • indépendant de l’état car il est décrit dans la période prémorbide et entre ou après les épisodes,
  • présent chez les apparentés des malades : certains auteurs font l’hypothèse que le trait « orientation selon les normes sociales » est plus fréquent dans les familles de patients que chez des non apparentés [8],
  • peut être hérité : l’endophénotype est associé à une variation génétique et montre une coségrégation avec la maladie ; il n’existe pas à l’heure actuelle de travaux répondant à ce critère,
  • cohérent d’un point de vue clinique et biologique : la cohérence semble forte,
  • évaluable de façon sensible et spécifique (bien qu’il ne soit pas forcément quantifiable) : des outils ont été proposés,
  • distribué de façon normale dans la population générale : ce n’est pas le cas ; il semble plutôt que la fréquence du typus melancholicus augmente avec l’âge, en tout cas avec des évaluations quantitatives (score) [21].On voit là comment le typus melancholicus répond bien aux exigences définies par la recherche.

Conclusion

Nous devons pourtant convenir qu’il y a une grande difficulté à la fois pratique et épistémologique à concevoir le typus melancholicus comme « moyen » pour définir une population d’étude pour la recherche sur l’étiopathogénie de la dépression en biologie moléculaire. Limite du fait de la méthode que l’on choisit pour son évaluation qui doit répondre aux exigences de la recherche actuelle (fiabilité inter-juges en particulier) mais qui alors prend le risque d’en constituer une nouvelle catégorie, une nouvelle liste d’items et de perdre sa pertinence et son sens. L’approche typologique proposée par Stanghellini semble, au moins partiellement, contourner ce problème.

L’expérience clinique auprès des patients déprimés met en évidence que le typus melancolicus est plutôt un horizon anthropologique, un point de fuite de l’être-au-monde et qu’il échappe à la tentative « d’inclusion nosographique » : tenté de le saisir participe à sa dénaturation. S’il n’y a pas de lien direct entre les phénomènes et les phénotypes, les premiers peuvent être des directions anthropologiques utiles aux chercheurs et un encouragement à maintenir un travail spécifique qui peut avoir du sens. Il nous paraît possible de réaliser une étude biologique de la dépression en s’appuyant sur le typus melancholicus pour définir une population d’étude, de s’appuyer sur la phénoménologie pour définir des phénotypes.