John Libbey Eurotext

Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

Recommandations sur le traitement de l’infection à Helicobacter pylori chez l’adulte Volume 24, numéro 2, Février 2017

Tableaux

Les précédentes recommandations sur le traitement de l’infection en France datent de 2012 [1].

Les schémas thérapeutiques d’éradication ont évolué. La fréquence de la résistance aux antibiotiques a augmenté. Il est donc nécessaire d’actualiser les recommandations concernant le traitement de Helicobacter pylori (H. pylori).

La fréquence de la résistance aux antibiotiques a augmenté

Ce texte s’appuie sur les dernières recommandations européennes [2] et nord-américaines [3] parues en 2016 et 2017. Le processus de validation repose sur la discussion des propositions au sein du Groupe d’Étude Français des Helicobacter (GEFH).

Facteurs prédictifs d’échec de traitement d’éradication

En France le traitement de première ligne de l’infection par H. pylori recommandé en 2012 par le GEFH et la SNFGE était le traitement séquentiel de 10 jours comprenant l’association inhibiteur de pompe à protons (IPP), amoxicilline pendant 5 jours puis IPP clarithromycine et métronidazole les 5 jours suivants [1]. Il est maintenant démontré que la thérapie concomitante a obtenu des taux d’éradication supérieurs à ceux de la thérapie séquentielle à base de clarithromycine, particulièrement pour les souches résistantes.

Il est démontré que la thérapie concomitante a obtenu des taux d’éradication supérieurs à ceux de la thérapie séquentielle à base de clarithromycine, particulièrement pour les souches résistantes

Il est admis que le traitement de première ligne doit être une association d’efficacité prouvée afin de réduire les risques d’échecs et de résistance des souches [4].

Les deux facteurs prédictifs de l’échec du traitement d’éradication sont les résistances des souches aux antibiotiques, particulièrement à la clarithromycine, et la faible observance [5]. Les autres facteurs ne semblent pas avoir d’effet significatif (tabac, consommation d’alcool, alimentation).

La résistance aux antibiotiques est le facteur déterminant de l’échec du traitement d’éradication de H. pylori. La prévalence de la résistance primaire des souches particulièrement à la clarithromycine et à la lévofloxacine s’accroît avec le temps [6].

La résistance aux antibiotiques est le facteur déterminant de l’échec du traitement d’éradication de H. pylori

La résistance à l’amoxicilline est exceptionnelle et n’a jamais été trouvée en France. En revanche, différentes études réalisées en France montrent, comme en Italie, en Espagne ou au Portugal, un taux élevé de résistance des souches à la clarithromycine qui est passé de 15 à plus de 20 % [365].

En France, la résistance au métronidazole concernerait jusqu’à 59 % des souches [7-9]. La prévalence de la résistance en 2009 évaluée en France sur 530 souches a montré que 13 % étaient résistantes à la fois à la clarithromycine et au métronidazole [9]. Une étude des résistances de souches de 2 204 patients dans 18 pays européens en 2008-2009 a montré que 17,5 % étaient résistantes à la clarithromycine, 14,1 % à la lévofloxacine et 34,9 % au métronidazole [10].

Une étude des résistances de souches de 2 204 patients dans 18 pays européens en 2008-2009 a montré que 17,5 % étaient résistantes à la clarithromycine, 14,1 % à la lévofloxacine et 34,9 % au métronidazole

La prévalence croissante avec le temps d’une résistance primaire à la clarithromycine est la principale cause de l’inefficacité des traitements à base de clarithromycine [11, 12]. Cette résistance est associée à différentes mutations survenant sur la région de la peptidyltransferase codée dans le domaine V du gène codant l’ARN ribosomal 23S [13].

La trithérapie utilisée dans les années 2000 est particulièrement inefficace en cas de résistance des souches [14]. Cette trithérapie ne doit plus être utilisée en France que sur les données d’un antibiogramme. En revanche, les quadrithérapies à base de bismuth et de métronidazole ont des taux d’éradication qui sont restés stables sur la période 2006-2011 [15].

La trithérapie utilisée dans les années 2000 ne doit plus être utilisée en France que sur les données d’un antibiogramme

L’impact clinique de la résistance primaire au métronidazole est plus faible puisque sa présence ne modifie pas significativement les taux d’éradication [4]. Cette résistance peut être surpassée par l’usage de fortes doses de métronidazole et/ou l’addition d’IPP, de bismuth et de tétracycline [16-18]. En revanche, un traitement préalable par métronidazole, quelle qu’en soit la raison, augmente le risque d’échec d’éradication de H. pylori à cet antibiotique [15].

La prévalence de la résistance secondaire à la clarithromycine et au métronidazole est très élevée : plus de 67 % pour la première et plus de 52 % pour le second [19].

L’agence européenne du médicament (European Medicines Agency) a émis des recommandations générales concernant l’antibiothérapie. Trois catégories d’espèces bactériennes ont été définies en fonction de leur susceptibilité à un antibiotique donné : habituellement sensibles (0-10 % des souches résistantes), inconstamment sensibles (10-50 % des souches résistantes) et habituellement résistantes (> 50 % des souches résistantes). H. pylori est dans la deuxième catégorie, sauf en Europe du Nord. Afin de tenir compte des intervalles de confiance de la prévalence et des différences régionales dans un pays donné, un seuil de 15 % a été recommandé pour séparer les régions de haute et basse résistance à la clarithromycine.

Il apparaît de ces données que le clinicien doit systématiquement s’enquérir auprès du patient d’un traitement antérieur par macrolide ou métronidazole, quelle qu’en soit l’indication, avant de prescrire un traitement d’éradication [20].

Le clinicien doit systématiquement s’enquérir auprès du patient d’un traitement antérieur par macrolide ou métronidazole, quelle qu’en soit l’indication, avant de prescrire un traitement d’éradication

La culture de la souche permet de déterminer la résistance à la clarithromycine, à la lévofloxacine, à la tétracycline et à la rifabutine qui ont une conséquence directe sur l’efficacité [19]. La supériorité du traitement orienté a été montrée sur les traitements de troisième ligne [21].

Prévenir les patients des effets secondaires attendus pour accroître l’observance des traitements

Concernant l’observance, il est important pour les cliniciens d’insister auprès des patients sur la nécessité de prendre l’ensemble du traitement et les patients doivent également être informés des effets secondaires attendus. Les effets secondaires les plus fréquents provoqués par les IPP sont les céphalées et la diarrhée qui surviennent chez 10 % des patients. L’efficacité optimale des IPP nécessite une prise double journalière 30 à 60 mn avant le repas [22].

Les effets secondaires les plus fréquents de la clarithromycine sont la dyspepsie, la diarrhée et une sensation de goût métallique.

Les effets secondaires les plus fréquents associés à l’amoxicilline sont la dyspepsie, les céphalées et la diarrhée.

Les effets secondaires du métronidazole sont dépendants de la dose et correspondent à un goût métallique dans la bouche, une dyspepsie et un effet antabuse.

La tétracycline incluse dans la quadrithérapie à base de bismuth peut provoquer une dyspepsie et une photosensibilité. Cet antibiotique ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans à cause d’une possible coloration des dents. Le bismuth peut être responsable d’un aspect foncé de la langue et des selles, de nausées et d’une dyspepsie. Les patients informés dès la prescription des effets secondaires sont moins inquiets et ont tendance à moins souvent arrêter leur traitement.

Les patients informés dès la prescription des effets secondaires sont moins inquiets et ont tendance à moins souvent arrêter leur traitement

Le traitement de première ligne de l’infection par H. pylori

Le traitement orienté par la détermination des résistances bactériennes aux antibiotiques

Les traitements orientés par les résultats des tests de détection de la résistance aux antibiotiques sont associés à des taux élevés d’éradication. Les réalisations de culture bactérienne et d’antibiogramme ou de détection moléculaire des mutations conférant la résistance doivent être encouragées et leurs mises à disposition accrue [23, 24].

Par ailleurs, l’efficacité de la trithérapie est accrue de 5 à 10 % par l’allongement de la durée du traitement à 14 jours et l’emploi de forte posologie d’IPP (équivalent de 40 mg d’oméprazole deux fois par jours) [25, 26].

Compte tenu du potentiel de H. pylori à acquérir des résistances, de la prévalence croissante des résistances bactériennes et de la dégradation du résultat des traitements empiriques préconisés depuis les années 90, il est licite de proposer en première ligne une trithérapie de 14 jours avec des antibiotiques adaptés aux données d’un antibiogramme.

Les mutations bactériennes associées aux résistances pour la clarithromycine peuvent être rapidement déterminées par des techniques de PCR. Ces techniques permettent de choisir une antibiothérapie adaptée après un échec [27, 28]. En attendant la diffusion de ces techniques et leur remboursement, la culture reste la méthode de référence.

Il est licite de proposer en première ligne une trithérapie de 14 jours avec des antibiotiques adaptés aux données d’un antibiogramme

Le choix de l’IPP

Les données d’une méta-analyse effectuée à partir de 13 études, suggèrent qu’une prise biquotidienne est plus efficace qu’une prise unique journalière dans les associations fondées sur la clarithromycine et l’amoxicilline [22, 29]. La nécessité de fortes posologies d’IPP est justifiée par le retour des souches à un état réplicatif quand le pH s’élève au-dessus de 5 [30, 31]. Cet état qui apparait progressivement après plusieurs jours de traitement les rend sensibles à l’amoxicilline et à la clarithromycine. Enfin l’alcalinisation du milieu prévient la dégradation des antibiotiques [32]. Le résultat du traitement d’éradication ne semble pas être modifié par un traitement antérieur par un IPP [33].

La réponse aux IPP est fortement modifiée par la capacité du patient à métaboliser le médicament, qui est dépendante des polymorphismes des gènes du cytochrome 2C19 et de MDR-1. Ces polymorphismes peuvent affecter les taux d’éradication. Chez les métaboliseurs rapides des doses plus élevées d’IPP sont nécessaires pour accroître le pH gastrique que chez les métaboliseurs lents. Les sujets caucasiens ont une plus forte prévalence de métaboliseurs élevés (56-81 %) que les Asiatiques [34, 35]. Des méta-analyses montrent que les taux d’éradication des traitements contenant l’oméprazole et le lansoprazole sont affectés par les polymorphismes du CYP2C19 contrairement à ceux utilisant du rabéprazole ou de l’ésoméprazole. Le rabéprazole semble le moins affecté par le génotype CYP2C19 puisque sa dégradation dépend d’un processus non enzymatique. Ces résultats justifient l’emploi préférentiel biquotidien de l’ésoméprazole à dose de 40 mg ou du rabéprazole 20 mg [36-40].

Les taux d’éradication des traitements contenant l’oméprazole et le lansoprazole sont affectés par les polymorphismes du CYP2C19 contrairement à ceux utilisant le rabéprazole ou l’ésoméprazole

Le traitement probabiliste d’éradication de H. pylori

Ce traitement n’est envisagé que si les résultats d’un antibiogramme de la souche de H. pylori ou la détermination des mutations associées aux résistances n’est pas disponible.

Dans notre pays où la prévalence de la résistance à la clarithromycine est élevée, le choix du traitement doit être fondé sur la fréquence des résistances au métronidazole et de la double résistance clarithromycine-métronidazole. La double résistance à la clarithromycine et au métronidazole > 15 % altère l’efficacité des quadrithérapies sans bismuth [41]. La prévalence de la résistance au métronidazole (supérieure à 50 %), et son corollaire, une double résistance proche de 15 %, nécessite d’envisager une quadrithérapie optimisée de 14 jours pour atteindre des taux d’éradication supérieurs à 90 % [42, 43].

La prévalence de la résistance au métronidazole (supérieure à 50 %), et son corollaire, une double résistance proche de 15 %, nécessite d’envisager une quadrithérapie optimisée de 14 jours pour atteindre des taux d’éradication supérieurs à 90 %

La quadrithérapie contenant du bismuth est une alternative moins dépendante des résistances bactériennes, qui, selon le consensus européen, constitue le traitement de première intention dans les pays où elle est disponible [16].

La quadrithérapie contenant du bismuth est une alternative moins dépendante des résistances bactériennes, qui, selon le consensus européen, constitue le traitement de première intention dans les pays où elle est disponible

Comment optimiser la quadrithérapie non bismuthée ?

L’administration concomitante de la quadrithérapie pendant 10 jours s’accompagne de taux supérieurs d’éradication à ceux de la thérapie séquentielle [44, 45]. Une méta-analyse à partir 983 patients a montré un taux de 90 % pour le traitement concomitant de 10 jours significativement supérieur à celui de 78 % pour le séquentiel. Dans une des études, la quadrithérapie concomitante permettait d’éradiquer 100 % des souches résistantes à l’un ou l’autre des antibiotiques et 75 % des souches résistantes aux deux. En comparaison, la thérapie séquentielle de 10 jours n’éradiquait que respectivement 75 % et 60 % des souches [14].

L’administration concomitante offre également l’avantage d’une prescription simplifiée et d’une meilleure adhérence des patients au traitement.

L’administration concomitante offre également l’avantage d’une prescription simplifiée et d’une meilleure adhérence des patients

De plus, les résultats du traitement concomitant sont améliorés par une prolongation de la durée du traitement à 14 jours. Les méta-analyses des essais contrôlés ont montré que les taux d’éradication en intention de traiter étaient proches de 90 % [44, 45]. Comme pour les traitements de 10 jours, une méta-analyse a montré que les traitements concomitants de 14 j étaient supérieurs aux traitements séquentiels [3].

La quadrithérapie concomitante prolongée à 14 jours a été comparée à une quadrithérapie hybride dans laquelle les sept premiers jours de traitement comportait l’association IPP et amoxicilline à laquelle était adjointe le métronidazole et la clarithromycine les sept derniers jours [42]. Bien que l’efficacité globale des deux traitements ne fût pas significativement différente, une tendance était observée en faveur du traitement concomitant (96,1 %) en comparaison de 92,0 % pour l’hybride.

La tolérance de ces traitements prolongés n’a pas été comparée à celle de traitements plus courts. On note que l’étude comparant traitement concomitant et hybride avait relevé des effets indésirables chez 56 % et 47 % des patients respectivement. La différence n’était pas significative. Seul le goût métallique dans la bouche était plus fréquent entre les groupes. Ces effets indésirables avaient amené l’interruption du traitement pour 6 % des patients du groupe concomitant et 2,3 % de ceux du groupe hybride [42].

Le traitement concomitant est également plus constamment efficace sur les souches résistantes par rapport au traitement hybride. En cas de résistance à la clarithromycine, les taux d’éradication sont de 92 % versus 62 % [14, 46]. Les souches résistantes au métronidazole (97 % vs. 82 %) et ayant une double résistance clarithromycine-métronidazole sont également statistiquement plus souvent éradiquées (79 % vs. 47 %) [14, 47].

Chez les patients n’ayant pas précédemment reçu de clarithromycine, une thérapie concomitante de 14 jours en comportant doit être donnée en association avec l’amoxicilline et le métronidazole

La quadrithérapie à base de bismuth

La quadrithérapie à base de bismuth n’est pas affectée par la résistance à la clarithromycine ou au métronidazole comme le montre une analyse comparée de 5 études [16, 17, 48-50].

Cette association est donc préconisée dans les pays à forte prévalence de résistance, en particulier à la clarithromycine (plus de 15 %).

Dans les pays où elle est disponible, comme la France, la quadrithérapie à base de bismuth (tétracycline, métronidazole, bismuth et antisécrétoire) est une alternative de traitement en première intention [51].

Une méta-analyse de 12 études a révélé que le succès de l’éradication avec cette quadrithérapie était stable dans le temps entre les périodes 2000-2005 et 2006-2011 [52, 48].

Selon une méta-analyse incluant 5 études randomisées antérieures à 2003, la quadrithérapie bismuthée avait des taux d’éradication similaires à la trithérapie fondée sur la clarithromycine [53]. Une méta-analyse avait confirmé cette équivalence à partir de 7 études contrôlées : 78,3 % de succès d’éradication avec la quadrithérapie à base de bismuth versus 77,0 % avec la trithérapie à base de clarithromycine [52]. Cependant, la grande variabilité des durées de traitement et des posologies de métronidazole et de bismuth ne permettait pas d’individualiser une association de référence.

Dans un but de standardisation, une formulation galénique réunissant dans une seule gélule 140 mg de sous citrate de bismuth, 125 mg de métronidazole et 125 mg de tétracycline a été proposée. Trois gélules sont administrées 4 fois par jour en association à 20 mg d’oméprazole deux fois par jour pendant 10 jours. Une étude randomisée multicentrique européenne a montré des taux d’éradication plus élevés avec cette quadrithérapie trois-en-un qu’avec la trithérapie à base de clarithromycine : 93 % (IC 95 % : 89-97 %) en per-protocole (PP) et 80 % (IC 95 % : 74-85 %) en ITT versus 70 % (IC : 72-77 %) en PP et 55 % (IC : 49-62 %) en ITT (P < 0,0001) [16]. Deux autres études réalisées antérieurement avaient trouvé des taux d’éradication comparables [17]. La fréquence des effets indésirables de la quadrithérapie à base de bismuth est comparable à ceux de la trithérapie à base de clarithromycine [52].

La fréquence des effets indésirables de la quadrithérapie à base de bismuth est comparable à ceux de la trithérapie à base de clarithromycine

Aucune comparaison n’est disponible entre la quadrithérapie trois-en-un et la thérapie concomitante sans bismuth.

La quadrithérapie à base de bismuth est également une alternative au traitement concomitant chez les patients allergiques aux béta-lactamines ou ayant reçu des macrolides quelle qu’en soit l’indication.

La durée de la quadrithérapie bismuthée disponible en France a été fixée à 10 jours par les autorités de santé. L’allongement de la durée de traitement à 14 jours avec une quadrithérapie, qui n’est pas celle disponible en France, n’a pas montré de bénéfice par rapport au traitement de 10 jours [54]. Cet allongement de durée de traitement est censé dépasser les résistances des souches au métronidazole. Il a été recommandé dans les régions où la prévalence des souches résistantes au métronidazole est élevée, ce qui n’est pas le cas en France [24, 55].

Dans tous les cas, le contrôle de l’éradication par un test respiratoire ou des prélèvements gastriques au cours d’une endoscopie doit être systématique au plus tôt 4 semaines d’arrêt de l’antibiothérapie et 15 jours d’arrêt des IPP.

Le contrôle de l’éradication par un test respiratoire ou des prélèvements gastriques au cours d’une endoscopie doit être systématique après 4 semaines d’arrêt de l’antibiothérapie et 15 jours d’arrêt des IPP

Traitement de seconde ligne de l’éradication des infections à H. pylori

Après un échec d’éradication de H. pylori, il est nécessaire d’éviter de prescrire des antibiotiques déjà employés dans les précédentes associations thérapeutiques. Chez les patients n’ayant pas précédemment reçu de la clarithromycine, une thérapie concomitante de 14 jours en comportant doit être donnée en association avec l’amoxicilline et le métronidazole dans le cadre d’un traitement probabiliste. Si la sensibilité de la souche à la clarithromycine est connue, une trithérapie de 14 jours est indiquée (amoxicilline, clarithromycine, IPP).

Chez les patients ayant reçu de la clarithromycine, le traitement de deuxième ligne est la quadrithérapie trois-en-un associant IPP, tétracycline, métronidazole et bismuth. La résistance à la tétracycline est rare et la résistance au métronidazole influence peu les résultats [56, 57]. Ainsi, l’association sous citrate de bismuth (140 mg × 4 par jour), métronidazole (125 mg × 4 par jour), tétracycline (125 mg × 4 par jour) et oméprazole (20 mg × 2 par jour) a été montrée efficace même en cas de résistance au métronidazole [17, 58, 59]. Une étude européenne trouvait un taux d’éradication de 93 % chez des patients traités en première ligne par une trithérapie à base de clarithromycine [60].

Après un échec d’éradication de H. pylori, il est nécessaire d’éviter de prescrire des antibiotiques déjà employés dans les précédentes associations thérapeutiques

Traitement de troisième ligne

La mise en évidence d’une multirésistance bactérienne à la clarithromycine, au métronidazole et aux fluoroquinolones chez des patients en échec d’une quadrithérapie à base de bismuth doit amener à la prescription d’antibiotiques coûteux et ayant des effets indésirables potentiellement sévères. Il est conseillé dans ce dernier cas de réserver ces antibiotiques à des indications formelles dont le rapport bénéfice/risque du traitement est élevé (tableau 1) et sur la base d’une étude de la sensibilité aux antibiotiques par culture.

Différentes associations d’antibiotiques pourraient être employées comme alternative au traitement de troisième ligne. Des thérapies associant IPP + amoxicilline + un autre antibiotique que la clarithromycine ou les imidazolés ont été proposées comme alternative en deuxième ou troisième ligne de traitement.

La posologie de l’amoxicilline

Bien que la plupart des études emploie l’amoxicilline à posologie de 2 grammes par jour, la pharmacocinétique de l’antibiotique dans l’organisme est en faveur d’une administration de trois grammes par jour. La diffusion de l’amoxicilline dans le mucus gastrique est dépendante de sa concentration plasmatique. Celle-ci atteint un maximum au bout de 90 minutes [61, 62]. Après la prise d’un gramme, la concentration bactéricide dans le mucus n’est pas conservée plus d’une heure. Un essai contrôle a montré que l’administration de 500 mg d’amoxicilline trois fois par jour permettait d’observer un taux d’éradication supérieur à 750 mg deux fois par jour [63]. Il est donc logique de proposer une administration d’un gramme trois fois par jour dans les situations de recours après deux échecs d’éradication.

Il est logique de proposer une administration d’amoxicilline d’un gramme trois fois par jour dans les situations de recours après deux échecs d’éradication

Place de la lévofloxacine

La lévofloxacine est le fluoroquinolone qui a la meilleure activité in vivo contre H. pylori.

Plusieurs études prenant en compte la résistance bactérienne ont montré que les taux d’éradication de la trithérapie IPP-amoxicilline-lévofloxacine diminuaient d’un à deux tiers en cas de souche résistante [64, 65]. Cependant, des taux élevés de résistance de H. pylori à la lévofloxacine ont été décrits à travers le monde [66-69]. En France, une augmentation significative de la résistance des souches a été observée de 7,3 % en 2004 à 17 % en 2008. Une étude observationnelle montrait que la prévalence de la résistance primaire à la lévofloxacine était en France de 15,4 % [70]. Le large usage des quinolones dans les infections urinaires et respiratoires est corrélé avec la prévalence de la résistance [71]. Comme pour la clarithromycine, cette résistance est associée à des échecs d’éradication et n’est pas sensible à une augmentation des doses ou de la durée du traitement [72]. De plus, l’usage des fluoroquinolones expose à un risque de tendinite et de rupture tendineuse, particulièrement en cas d’association à une corticothérapie ou chez les sujets de plus de 60 ans ou ayant eu une transplantation d’organe.

Pour ces raisons, l’usage des trithérapies ou des thérapies séquentielles à base de lévofloxacine ne peut pas être recommandée en première ligne en France [73].

L’usage des trithérapies ou des thérapies séquentielles à base de lévofloxacine ne peut pas être recommandée en première ligne en France

Les trithérapies à base de lévofloxacine (IPP, lévofloxacine et amoxicilline) ont été étudiées en seconde ou troisième ligne chez les patients en échec d’éradication. En général, les essais cliniques ont inclus un faible nombre de patient et obtenu des taux d’éradication très variables entre 63 % et 94 % [74-79]. Une étude espagnole ayant inclus 300 patients en échec d’une trithérapie à base de clarithromycine a montré des taux d’éradication de 81 % (IC 95 % : 77-86 %) en per protocole et de 77 % (IC 95 % : 73-82 %) en intention de traiter [80]. Une étude chez 100 patients en échec d’un traitement séquentiel ou concomitant a montré que la trithérapie de 10 jours associant lévofloxacine-amoxicilline-IPP obtenait un taux d’éradication de 74 % en intention de traiter [80]. Cette faible efficacité de la trithérapie à base de lévofloxacine en seconde ligne s’observe même après l’échec d’une quadrithérapie avec bismuth. Une méta-analyse de 5 études a évalué à 81 % le taux global d’éradication de cette trithérapie après échec de la quadrithérapie avec bismuth [81].

Compte tenu de ces résultats, la prescription de lévofloxacine après un échec éradication ne peut être recommandée que sur la base des résultats d’un antibiogramme.

La prescription de lévofloxacine après un échec éradication ne peut être recommandée que sur la base des résultats d’un antibiogramme ou d’une technique moléculaire de détection des résistances

Les taux d’éradication de la trithérapie IPP-amoxicilline-lévofloxacine sont significativement plus élevés (88,7 %, IC à 95 % : 56,1-100 %, p < 0,05) après 10 jours de traitement comparativement à 7 jours (70,6 % ; IC à 95 %, 40,2-99,1 %) [78]. Par assimilation avec les résultats observés avec la trithérapie à base de clarithromycine, un allongement du traitement à 14 jours est recommandé.

Place de la rifabutine

La rifabutine est un antibiotique utilisé dans le traitement des mycobactéries atypiques dans le cadre du sida et de la tuberculose en cas de multirésistance. Une revue systématique de 21 études évaluant un traitement de recours avec des schémas contenant de la rifabutine a révélé que le taux global de réussite de l’éradication était de 73 % (IC à 95 %, 67-79 %) [82]. Les taux restent équivalents pour les traitements de troisième ligne ou plus.

Une trithérapie de quatrième ligne comportant de la rifabutine pendant 10 jours s’est révélée efficace chez environ une moitié des 190 patients inclus dans une cohorte de suivi, avec un taux d’éradication de 52 % (IC à 95 %, 45-59 %) [83]. Dans cette cohorte, la prévalence de la résistance était faible à 1,3 %.

Les effets secondaires les plus fréquents avec la rifabutine sont les éruptions cutanées, les nausées, vomissements, dyspepsie et diarrhée. La rifabutine peut provoquer de rares mais sérieuses toxicités médullaires avec leucopénie et également une toxicité oculaire particulièrement si elle est associée à la clarithromycine [84, 85]. Les patients doivent être prévenus de la possibilité d’une coloration orangée des urines avec la rifabutine. Du fait de ces effets secondaires et de son coût, la rifabutine ne peut être recommandée en traitement probabiliste de deuxième ligne. Son usage devrait être réservé à des indications formelles (tableau 1) (ulcère, lymphome ou facteurs de risques de cancer gastrique) d’éradication, après au moins deux échecs de traitement et sur la base des résultats d’un antibiogramme.

Du fait de ces effets secondaires et de son coût, la rifabutine ne peut être recommandée en traitement probabiliste de deuxième ligne

La rifabutine est employée dans une trithérapie comportant IPP et amoxicilline. Le traitement d’une durée de 10 jours paraît plus efficace que celui de 7 jours. Aucun bénéfice supplémentaire n’a été démontré avec 14 jours, d’autant que la fréquence des effets secondaires s’accroît [86]. La durée recommandée de la trithérapie est donc de 10 jours.

La fréquence des effets secondaire s’accroît également avec la posologie et il n’est pas conseillé de dépasser 300 mg par jour [87].

Un taux d’éradication de plus de 90 % en intention de traiter a été décrit avec des protocoles administrant les IPP à forte posologie (40 mg × 2 de pantoprazole) et l’amoxicilline trois fois par jour [88].

L’initiation d’un traitement à base de rifabutine doit au mieux être validée par la réunion de concertation pluridisciplinaire conjointe du GEFH et du centre national de référence Helicobacter, adresse mail: : contactGEFH@helicobacter.fr.

L’initiation d’un traitement à base de rifabutine doit au mieux être validée par la RCP du Groupe d’Étude Français des Helicobacter et du centre national de référence joints par mail : contactGEFH@helicobacter.fr

Quel traitement d’éradication chez les sujets allergiques aux bêtalactamines ?

En première ligne, la quadrithérapie avec bismuth est le traitement le plus logique.

En cas d’échec, la substitution de l’amoxicilline par la lévofloxacine dans une trithérapie avec la clarithromycine et un IPP est une option qui ne peut être proposée en France qu’après vérification des sensibilités de la souche par culture [89].

Enfin, quand l’indication d’éradication est formelle, la notion d’allergie aux bêtalactamines doit être vérifiée par des tests allergologiques car seule une minorité de patients ont une réaction immune aux allergènes [90, 91].

Quand l’indication d’éradication est formelle, la notion d’allergie aux bêtalactamines doit être vérifiée par des tests allergologiques car seule une minorité de patients ont une réaction immune aux allergènes

Liens d’intérêts

les auteurs déclarent les liens d’intérêts suivants : DL : orateur de symposium pour Allergan et Mayoly. JCD : Orateur de symposium pour Allergan. FH : orateur de symposium pour Allergan et Mayoly. FM : orateur de symposium pour Allergan et Mayoly. DM : Orateur de symposium pour Allergan. Les autres auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en rapport avec l’article.

Take home messages

  • Le traitement de première intention doit être un traitement orienté par les résultats de l’antibiogramme ou de la PCR. La durée optimale du traitement d’éradication est de 14 jours pour la thérapie concomittante dans les pays à forte prévalence de résistance des souches aux antibiotiques.
  • La quadrithérapie de 10 jours à base de bismuth est une alternative qui peut être employée chez les patients allergiques aux bêtalactamines ou ayant reçu des macrolides quelle qu’en soit l’indication.
  • Chez les patients ayant reçu de la clarithromycine, le traitement de deuxième ligne le plus souvent employé est la quadrithérapie associant IPP, tétracycline, métronidazole et bismuth.
  • Après un échec d’éradication de H. pylori et en absence de l’isolement de la souche, les antibiotiques déjà employés dans les précédentes associations thérapeutiques ne doivent pas être réutilisés.
  • Compte tenu de l’augmentation du niveau des résistances de H. pylori aux quinolones, la prescription de lévofloxacine après un échec éradication ne peut être recommandée que sur la base des résultats d’un antibiogramme ou d’une technique moléculaire de détection des résistances.
  • Du fait de ces effets secondaires et de son coût, la rifabutine ne peut être recommandée en traitement probabiliste de deuxième ligne. Son usage devrait être réservé à des indications formelles (ulcère, lymphome ou facteurs de risques de cancer gastrique) d’éradication, après au moins deux échecs de traitement et sur la base des résultats d’un antibiogramme.

Annexe 1 Fiche des recommandations de traitement de Helicobacter pylori chez l’adulte(Groupe d’Étude Français des Helicobacter) :

Le traitement orienté par les données de l’antibiogramme ou de la PCR doit être privilégié dès la première ligne

A) TRAITEMENT INITIAL ORIENTÉ si cultures ou PCR disponibles

1re ligne :

TRITHÉRAPIE DE 14 JOURS ORIENTÉE en fonction des résultats de la culture ou de la PCR (en ne tenant compte que des résistances à la clarithromycine et à la lévofloxacine) – la résistance au métronidazole ne devant pas être normalement rendue compte tenu de sa faible pertinence clinique.

  • Souche Clari S : amoxicilline 1 g × 2/j + clarithromycine 500 mg × 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours
  • Souche Clari R ou lévofloxacine S : amoxicilline 1 g × 2/j + lévofloxacine 500 mg x 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg x 2/j pendant 14 jours
  • Souche Clari R ou lévofloxacine R : amoxicilline 1 g × 2/j + métronidazole 500 mg x 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours

2e ligne :

QUADRITHÉRAPIE AVEC BISMUTH : Gélules tout en un (sel de bismuth+ tétracycline + métronidazole) (3 gélules × 4/j) + oméprazole 20 mg × 2/j pendant 10 jours

3e ligne :

Dans cette situation, le recours à une nouvelle endoscopie pour nouvelle culture ou PCR est souhaitable pour initier un traitement orienté en fonction des résultats de la culture (Cependant discutable si souche initiale sensible à la lévofloxacine et non déjà utilisées).

TRITHÉRAPIE DE 14 JOURS ORIENTÉE :

  • Souche Clari S : amoxicilline 1 g × 3/j (1) + clarithromycine 500 mg × 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours
  • Souche Clari R et lévofloxacine S : amoxicilline 1 g × 3/j (1) + lévofloxacine 500 mg × 2/J + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours
  • Souche Clari R et lévofloxacine R : amoxicilline 1 g × 3/j (1) + métronidazole 500 mg × 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours

L’initiation d’un traitement à base de rifabutine n’est pas conseillée et doit au mieux-être validée après discussion avec l’un des membres du GEFH joint par mail(2)

en cas d’utilisation de la rifabutine : amoxicilline 1 g × 3/j + rifabutine 150 mg × 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 10 jours(2)

(1) En troisième ligne, possibilité sur des données pharmacologiques d’augmenter l’amoxicilline à 1 g × 3/j

(2) contactGEFH@helicobacter.fr

B) TRAITEMENT INITIAL EMPIRIQUE – sujet NON allergique à la PÉNICILLINE – sans culture ou PCR préalable

1re ligne :

QUADRITHÉRAPIE AVEC BISMUTH : Gélules tout en un (sel de bismuth+ tétracycline + métronidazole) (3 gélules × 4/j) + oméprazole 20 mg × 2/j pendant 10 jours

ou

QUADRITHÉRAPIE CONCOMITTANTE (amoxicilline 1 g × 2/j + clarithromycine 500 mg × 2/j + métronidazole 500 mg × 2/j) + rabéprazole à 20 mg × 2/j ou ésoméprazole à 40 mg × 2/j pendant 14 jours

2e ligne :

Utilisation de la COMBINAISON NON UTILISÉE en première ligne.

3e ligne :

TRITHÉRAPIE DE 14 JOURS ORIENTÉE en fonction des résultats de la culture ou de la PCR (en ne tenant compte que des résistances à la clarithromycine et à la lévofloxacine) – la résistance au métronidazole ne devant pas être normalement rendue compte tenu de sa faible pertinence clinique.

  • Souche Clari S : amoxicilline 1 g × 3/j(1) + clarithromycine 500 mg × 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours
  • Souche Clari R et lévofloxacine S : amoxicilline 1 g × 3/j (1) + lévofloxacine 500 mg × 2/J + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours
  • Souche Clari R et lévofloxacine R : amoxicilline 1 g × 3/j (1) + métronidazole 500 mg × 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 14 jours

L’initiation d’un traitement à base de rifabutine, n’est pas conseillée et doit au mieux-être validée avec l’un des membres du GEFH joint par mail(2)

en cas d’utilisation de la rifabutine : amoxicilline 1 g × 3/j (1) + rifabutine 150 mg × 2/j + rabéprazole 20 mg × 2/j ou ésoméprazole 40 mg × 2/j pendant 10 jours

(1) En troisième ligne, possibilité sur des données pharmacologiques d’augmenter l’amoxicilline à 1 g × 3/j

(2) contactGEFH@helicobacter.fr

C) TRAITEMENT INITIAL EMPIRIQUE – sujet ALLERGIQUE à la PÉNICILLINE – sans culture ou PCR préalable

Il est recommandé de s’assurer préalablement qu’il s’agit d’une véritable allergie à la pénicilline.

1re ligne :

QUADRITHÉRAPIE AVEC BISMUTH : Gélules tout en un (sel de bismuth+ tétracycline + métronidazole) (3 gélules × 4/j) + oméprazole 20 mg × 2/j pendant 10 jours

2e ligne :

TRITHÉRAPIE DE 14 JOURS ORIENTÉE en fonction des résultats de la culture (en ne tenant compte que des résistances à la clarithromycine et aux quinolones) – la résistance au métronidazole ne devant pas être normalement rendue compte tenu de sa faible pertinence clinique.

L’avis d’un centre expert est souhaitable(2).

(Statement 21 consensus européen) [2]

(2) contactGEFH@helicobacter.fr