John Libbey Eurotext

Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Hépatotoxicité de la vitamine A : une pathologie mal connue d'incidence sous-estimée ? Volume 4, numéro 3, Mai - Juin 1997

Les premières descriptions d'intoxication par la vitamine A remontent probablement au xvie siècle. Les récits d'expéditions polaires réalisés dès 1596 indiquent en effet que des explorateurs... peu crédules face aux mises en garde des Esquimaux, ont souffert de curieux symptômes dans les heures ou les jours suivant la consommation de foie d'ours polaire. Un récit plus détaillé de 1913 décrit la survenue, chez des sujets intoxiqués, de vertiges, de léthargie, de céphalées et de vomissements suivis, après 24 h, de desquamation cutanée. L'étude de ces tissus animaux dans les années 1939-1940 permettait de découvrir leur haut contenu en vitamine A (13 000 à 18 000 UI/g). La toxicité des huiles de foie d'ours polaire ou de phoque était démontrée chez le rat en 1943 (1). A l'époque, l'extrapolation des résultats obtenus chez le rat suggérait qu'une toxicité aiguë chez l'homme pourrait survenir après la consommation d'environ 7 500 000 UI, une dose contenue dans 375 g de foie d'ours, ration habituelle d'un seul repas d'explorateur !

Rappels physiologiques... déficit en vitamine A

La molécule de base de la vitamine A est le rétinol ou vitamine A alcool, une substance contenue sous forme d'esters dans de nombreux aliments et tissus. Le foie et d'autres tissus animaux contiennent une grande quantité de cette vitamine « préformée ». Les carotènes végétaux, comme le bêta-carotène et la bêta-cryptoxanthine, constituent une autre source alimentaire de rétinol puisqu'ils sont clivés en vitamine A en quantités variables, par une oxygénase contenue dans la muqueuse intestinale. La conversion des caroténoïdes en rétinol dans l'intestin dépend de facteurs alimentaires tels que le contenu en graisses, l'accessibilité des caroténoïdes aux surfaces d'absorption et aux enzymes ainsi que de la concentration en sels biliaires. Le rétinol est transporté vers le foie par les chylomicrons via le système lymphatique. Dans l'hépatocyte, il se lie à une protéine cellulaire de liaison au rétinol (CRBP), le complexe étant ensuite transporté dans des cellules spécialisées de l'espace de Disse, espace situé entre le pôle sinusoïdal de l'hépatocyte et l'endothélium fenêtré du sinusoïde. Ces cellules sont appelées cellules de Ito ou cellules étoilées ou encore « cellules de stockage des graisses » (fat storing cells). Le rétinol est soit mis en réserve sous forme d'esters ou réexporté dans le plasma sous forme d'alcool libre lié à la protéine de liaison au rétinol (RBP) qui le délivre aux principaux tissus cibles. Deux métabolites actifs importants sont le rétinal (ou rétinaldéhyde), élément actif du pigment rétinien, et l'acide rétinoïque, messager important de la différenciation cellulaire [2, 3].
Le foie joue donc un rôle majeur dans la mise en réserve et dans le métabolisme du rétinol. Les cellules parenchymateuses, qui représentent environ 66 % de toutes les cellules hépatiques, sont directement impliquées dans la captation des chylomicrons « remnants » ainsi que dans la synthèse et la sécrétion de la RBP. Les cellules de Ito, beaucoup moins abondantes et qui représentent 6 % à 8 % de la masse cellulaire hépatique, constituent le site majeur de mise en réserve des esters de rétinyl. Si l'on connaît relativement bien le rôle de ces éléments cellulaires dans le métabolisme des rétinoïdes, les mécanismes de transfert entre les cellules parenchymateuses, les cellules de Ito et le plasma restent largement inconnus.
Dans la dernière décennie, les progrès réalisés dans la compréhension des fonctions et des rôles de la vitamine A et leurs implications en santé publique ont été remarquables. On estime que, grâce aux politiques de supplémentation entreprises, les dramatiques conséquences visuelles et la mortalité liées au déficit en vitamine A pourront être entièrement évitées au niveau mondial dès la fin du xxe siècle [4].

Besoins physiologiques... et prescription

Les besoins en vitamine A chez l'homme, situés entre 1 320 et 4 000 UI (400 à 1 300 mu g esters de rétinyl), sont dans nos régions assurés par l'alimentation qui apporte, en Occident, de 7 000 à 10 000 UI par jour [5]. Si la dernière décennie a vu documenter les conséquences du déficit en vitamine A, elle a aussi vu croître la consommation de la vitamine prescrite pour xérophtalmie, hypogonadisme, héméralopie nocturne, cirrhose biliaire, maladie de Crohn, diverses affections dermatologiques ou oto-rhino-laryngologiques... ou pour prévenir ou même traiter certaines pathologies néoplasiques. S'est ajoutée à ces indications la prise spontanée de vitamine A ou de polyvitamines contenant de 25 000 à plus de 100 000 UI de rétinol par capsule à titre d'automédication ou de « protecteur » de la santé.

Les premières descriptions d'une toxicité hépatique

Les premiers rapports d'une toxicité hépatique de doses quotidiennes de l'ordre de 100 000 UI consommées durant quelques semaines à quelques mois datent de la fin des années 1950. Ils ont été suivis par d'autres descriptions d'une toxicité hépatique de doses largement supra-thérapeutiques [6-11]. Une publication plus récente fait suspecter la toxicité potentielle de doses journalières plus faibles, situées entre 20 et 45 000 UI [12, 13]. Notre étude a rapporté la toxicité de doses considérées comme thérapeutiques dans un large groupe de patients traités durant des périodes de temps variables et dans des indications très diverses [14].

Les manifestations

Les manifestations systémiques, parfois mortelles, de l'intoxication par la vitamine A sont connues depuis les expéditions polaires. Des manifestations hépatiques comportant hépatomégalie, hypertension portale et même cirrhose ont également été rapportées dès les années 1970. Dans ces cas liés à la prise de quantités très importantes de vitamine A, le diagnostic était généralement facilité par l'existence de manifestations systémiques suggestives telles que céphalées, troubles neurologiques, douleurs musculaires et osseuses, troubles digestifs ou manifestations cutanées [15, 16].
Chez les patients ayant consommé récemment des doses largement suprathérapeutiques, la présentation clinique est dominée par l'hypertension portale et comporte ascite, oedèmes et hépato-splénomégalie [6].
Chez les patients ayant consommé des doses « thérapeutiques » de vitamine A, la symptomatologie est généralement minime ou aspécifique et la consultation motivée par un état de fatigue associé à une perturbation discrète de la biologie hépatique. Plus rarement, les signes d'hypertension portale sont à l'avant-plan, comportant rupture de varices oesophagiennes ou décompensation ascitique. Le diagnostic anamnestique est difficile puisque, lors de la découverte d'anomalies biologiques ou de l'apparition des symptômes, la consommation vitaminique remonte souvent à plusieurs années, voire à l'en-fance. Un interrogatoire fouillé révèle dans moins de la moitié des cas la survenue ancienne de manifestations systémiques d'intoxications passées inaperçues ou restées sans explication.
L'examen clinique met en évidence le plus souvent une hépatopathie chronique décompensée ou non, fréquemment accompagnée d'une splénomégalie. Des angiomes stellaires et/ou une érythrose palmaire sont présents dans 25 % des cas.

Anomalies biologiques

Les perturbations sont généralement discrètes ou modérées montrant une élévation préférentielle des SGPT (ALT) associée à des signes de cholestase anictérique et à une hypergammaglobulinémie variable prédominante au niveau des IgM... un tableau biologique présentant certaines similitudes avec celui de la stéatose nutritionnelle ou d'un stade précoce de cirrhose biliaire primitive. Des signes d'hypersplénisme sont éventuellement surajoutés. Une hémolyse ou une hypercholestérolémie sont parfois observées.
Des varices oesophagiennes sont présentes dans la moitié des cas, le gradient de pression sus-hépatique est normal ou élevé suivant la gravité ou le stade évolutif de l'affection hépatique.

Histologie... chez l'ours polaire

Chez l'ours polaire, le haut contenu hépatique en vitamine A se manifeste histologiquement par une hyperplasie et une hypertrophie majeure des cellules de Ito. Celle-ci ne s'accompagne d'aucune anomalie architecturale du parenchyme (figure 1).

Le diagnostic et le « spectre » des lésions hépatiques... chez l'homme (figure 2)

Le diagnostic, suspecté dans 30 % des cas lors de l'examen clinique, est généralement posé ou évoqué par le pathologiste sur la base d'une hypertrophie et d'une hyperplasie des cellules de Ito visibles dans les régions lobulaires, les espaces portes ou le tissu fibreux [17]. Les cellules de Ito hyperplasiées et hypertrophiées présentent généralement un noyau largement encoché par des vacuoles lipidiques (figures 3 et 4) dont le contenu en vitamine A peut être affirmé sur la base de leur fluorescence spontanée en lumière UV. Cette fluorescence, qui persiste à un degré moindre dans le matériel fixé, inclu en paraffine et non coloré, permet même une identification rétrospective du contenu vacuolaire [14]. L'hyperplasie des cellules de Ito est massive dans les formes sévères et récentes de l'intoxication (figure 5) et plus modérée dans les formes légères (figure 6). Les intoxications chroniques et/ou anciennes peuvent associer, à une fibrose plus ou moins importante (figure 7), un infiltrat inflammatoire discret qui peut faire penser à une hépatite chronique, une cirrhose constituée ou, plus rarement, des lésions de péliose (figure 8) ou une hypertension portale non cirrhotique. Une stéatose est parfois associée, de même qu'un aspect en verre dépoli du cytoplasme hépatocytaire. Dans les pathologies hépatiques qui s'accompagnent de fibrose et dont le développement est ancien, un pathologiste entraîné peut d'une part poser le diagnostic étiologique (présence d'une hyperplasie des cellules de Ito au sein du tissu fibreux) et, d'autre part, suspecter le caractère ancien de l'intoxication (absence de cellules hyperplasiées dans les régions lobulaires). L'aspect macroscopique du foie est très variable, allant de la normale jusqu'à la cirrhose constituée (figure 9).

Relation dose-toxicité

Dans notre série [14], l'évaluation approximative de la consommation vitaminique a montré que durant le traitement la dose quotidienne moyenne consommée était d'environ 96 000 UI avec une durée moyenne de consommation d'environ 7 ans. La consommation quotidienne était significativement moindre chez les patients non cirrhotiques. Notre évaluation indiquait aussi qu'une dose quotidienne de 25 000 UI consommée durant 6 ans est capable d'entraîner le développement d'une cirrhose, de même qu'une dose quotidienne plus importante (100 000 UI) prise en traitement continu durant 30 mois.

Pronostic-évolution

Le pronostic de l'intoxication hépatique par la vitamine A est sévère. Dans les formes graves la mortalité par insuffisance hépatocellulaire ou hypertension portale atteint environ 20 % dans les 5 ans qui suivent le diagnostic. Certains patients ont été transplantés avec succès [14]. Dans les formes moins sévères, plusieurs études ont permis de documenter une aggravation progressive des lésions histologiques hépatiques, et ce, malgré l'arrêt de la consommation vitaminique... et malgré une discrète amélioration des paramètres biologiques [18].

Physiopathologie- pathogénie

Il est habituel de mettre en relation la toxicité hépatique de la vitamine A avec l'activation, par la vitamine, des cellules de Ito. Celles-ci, activées en myofibroblastes, sont responsables d'une synthèse de collagène comblant l'espace de Disse et entraînant la fibrose « arachnéiforme » des pathologistes. Cette conception est probablement trop simpliste et le mécanisme exact de la toxicité du rétinol fait probablement intervenir plusieurs phénomènes complexes dont l'importance relative est variable dans le temps.
Les intoxications aiguës ou subaiguës liées à la consommation de doses élevées de vitamine A sont responsables d'une hyperplasie et d'une hypertrophie majeure des cellules de Ito, vraisemblablement responsables de l'hypertension portale précoce liée à l'obstruction sinusoïdale [6].
Le phénomène de fibrose observé à long terme au décours de ces intoxications aiguës ou lors de la consommation chronique de doses thérapeutiques de la vitamine relève probablement d'un mécanisme différent. On sait en effet que le rétinol est métabolisé au niveau hépatocytaire en divers métabolites dont certains métabolites polaires susceptibles d'exercer une toxicité locale [19]. On sait également que, chez l'animal, un prétraitement par la vitamine A potentialise grandement la toxicité hépatique de diverses substances comme celle du tétrachlorure de carbone, du paracétamol ou des endotoxines [20, 21]. On sait enfin que le rétinol et les rétinoïdes jouent un rôle majeur dans la régulation de la différenciation des cellules de Ito et dans la modulation de la synthèse de collagène par cette population cellulaire [22].
La toxicité de la vitamine A observée chez l'homme pourrait donc être due soit à une susceptibilité accrue à divers facteurs d'environnement liée aux interactions de la vitamine avec diverses familles de cytochrome P450 ou, à l'inverse, à une toxicité directe de certains de ses métabolites polaires modulée par l'exposition à certains facteurs d'environnement [23].
La chronicité du processus de fibrogenèse, initié lors de la consommation vitaminique et peu influencé par son interruption, constitue une autre caractéristique de cette intoxication. Ce phénomène s'explique vraisemblablement par le fait que le foie est le site majeur de mise en réserve de la vitamine et que celle-ci n'est libérée qu'en très faible quantité, en fonction des besoins. Le même phénomène est aussi responsable de la survenue de signes d'intoxication systémique lors d'une libération massive de la vitamine liée à la nécrose hépatique survenant chez un sujet préalablement intoxiqué par la vitamine A.

Thérapeutique

Il n'y a pas de thérapeutique connue de l'intoxication chronique par la vitamine A. Certains travaux ont fait état d'une diminution du contenu en vitamine A liée à la prise de phénobarbital. Les interactions connues entre la vitamine A et différentes familles de cytochrome P450 [24, 25] expliquent probablement cet effet dont l'efficacité et surtout l'innocuité restent à démontrer.
Sachant que la vitamine A n'est libérée des réserves hépatiques qu'en fonction des besoins, l'administration de fortes doses de résines (cholestyramine ou cholestipol) induit un déficit en vitamines liposolubles et contribue donc à la déplétion hépatique. Cette forme de traitement n'a pas davantage fait la preuve de son efficacité même si certains patients de notre série semblent en avoir bénéficié.

CONCLUSION

La consommation continue et prolongée de vitamine A, même à des doses considérées comme thérapeutiques, est susceptible d'entraîner des lésions hépatiques sévères allant de la simple surcharge à la cirrhose, en passant par des lésions vasculaires de gravité variable comprenant hypertension portale non cirrhotique ou péliose. Le seuil minimal de toxicité du rétinol reste mal connu, de même d'ailleurs que le mécanisme physiopathologique précis de sa toxicité hépatique. Les interactions métaboliques potentielles entre rétinol et divers facteurs d'environnement dont l'alcool doivent rendre particulièrement prudent dans la prescription de cette vitamine dont les doses élevées devraient être réservées à la prescription médicale. Les difficultés du diagnostic clinique, biologique et même histologique, liées au caractère fréquemment ancien de l'intoxication et à la méconnaissance des lésions, suggèrent que son incidence est sous-estimée.