John Libbey Eurotext

Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

Comment faire le bilan et surveiller une TIPMP ? Volume 24, numéro 1, Janvier 2017

Illustrations

  • Figure 1
  • Figure 2
  • Figure 3

Les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) sont des lésions kystiques précancéreuses développées aux dépens des canaux principal ou secondaires, de découverte majoritairement fortuite. Leur prévalence est probablement très élevée et est estimée à 15 % de la population âgée de plus de 60 ans [1, 2]. Seule une très faible partie de ces patients auront des lésions évolutives et potentiellement invasives.

Cependant trois raisons principales nous obligent à proposer à tous une politique de surveillance :

  • 1)l’absence d’outils diagnostiques sensibles et spécifiques pour déterminer le grade de dysplasie des lésions ;
  • 2)le pronostic sombre du cancer du pancréas ;
  • 3)la méconnaissance du (des) facteur(s) de risque qui pourrrait(ent) nous permettre de cibler la sous-population des TIPMP qui évolueront vers le cancer.

Ce suivi est coûteux, potentiellement invasif (en cas d’usage répété de l’échoendoscopie nécessitant une anesthésie générale) et imparfait (développement de cancers d’intervalle entre 2 examens de surveillance). Face aux multiples questions encore non résolues et l’enjeu médico-économique, les publications se sont multipliées depuis de nombreuses années pour trouver des critères pertinents diagnostiques et pronostiques.

La surveillance des TIPMP est justifiée par l’absence d’outils diagnostiques sensibles et spécifiques pour déterminer le grade de dysplasie des lésions et par la méconnaissance du (des) facteur(s) de risque qui pourrrai(en)t permettre de cibler la sous population des TIPMP qui évolueront vers le cancer

Les TIPMP, une maladie (très !) fréquente

La découverte de lésions kystiques du pancréas (LKP), notamment fortuite, est une situation de plus en fréquente. Les explications sont multiples : les progrès récents des performances diagnostiques et de la résolution des examens d’imagerie en coupe (scanographie et imagerie par résonnance magnétique (IRM)), la multiplication des examens morphologiques réalisés pour l’exploration de symptômes abdominaux non spécifiques, l’augmentation de l’accessibilité de la scanographie et de l’IRM et les meilleures formations et connaissances des maladies pancréatiques [1]. Aux USA, dans une série de 1 444 patients ayant eu une IRM pour une maladie non pancréatique, la prévalence des LKP était de 20 %. Dans 80 % des cas, la taille des lésions était < 10 mm. La prévalence et le caractère multiple augmentaient avec l’âge, notamment après 70 ans. Six pour-cent des lésions étaient malignes et 26 % des patients avaient un antécédent de pancréatite aiguë [2]. Dans une étude de 2010 portant sur 616 patients, 13,5 % avaient un kyste pancréatique. La prévalence augmentait avec l’âge et était de 20 % de 60 à 69 ans et de 40 % de 70 à 79 ans. Le diamètre médian des lésions n’était que de 6 mm et seuls 31 % des lésions étaient décrites initialement par les radiologues avant relecture [3]. La part des TIPMP n’est pas clairement connue car il est difficile d’affirmer le caractère communiquant d’aussi petites lésions et les données histologiques ne sont pas disponibles. Cependant, on considère que les TIPMP sont majoritaires et les experts estiment la prévalence des TIPMP développées aux dépens des canaux secondaires à environ 15 % de la population générale âgée de plus 60 ans.

La prévalence des TIPMP développées aux dépens des canaux secondaires est estimée à environ 15 % de la population générale âgée de plus 60 ans

Quelques rappels histologiques : définition de la TIPMP

Les TIPMP sont des lésions précancéreuses canalaires intraépithéliales développées aux dépens des canaux pancréatiques (principal ou secondaires). La composante kystique des TIPMP présente un épithélium de type mucineux. Les TIPMP se développent selon un processus séquentiel : de la dysplasie de grade croissant (bas, moyen et haut grade) au cancer infiltrant. Cependant, des grades différents peuvent être trouvés au sein d’une même lésion et des passages directs de dysplasie de bas à haut grade sont possibles. Selon une nouvelle classification, on ne discerne que 2 groupes, les lésions de bas et moyen grade d’une part et les lésions de haut grade d’autre part. Au cours du processus d’oncogenèse, des papilles commencent à se former et 4 types cellulaires distincts corrélés à au pronostic ont été décrit [4] :

  • Les TIPMP de type gastrique sont en tout point semblables à la muqueuse gastrique. Ce phénotype regroupe la grande majorité des TIPMP développées aux dépens des canaux secondaires. Le stade invasif est rare mais de mauvais pronostic.
  • Les TIPMP de type intestinal sont morphologiquement très proches des adénomes villeux. Elles expriment spécifiquement les marqueurs CDX2 et MUC2, sont le plus souvent florides et évoluent vers un stade invasif. Les cancers sont alors plus fréquemment de type colloïde muqueux et auraient un meilleur pronostic que ceux développés à partir des autres phénotypes. Elles regroupent la majorité des TIPMP développées aux dépens du canal de Wirsung.
  • Le phénotype pancréato-biliaire est moins fréquent. Il est caractérisé par une configuration complexe papillaire. Les cellules sont cubiques et présentent précocement de nombreuses atypies très fréquentes dès les stades de carcinome in situ. Des chevauchements avec le phénotype gastrique sont fréquents et beaucoup de TIPMP peuvent présenter un double contingent cellulaire de phénotypes gastrique et pancréatobiliaire. Cette forme est caractérisée par une expression de MUC1 et l’absence de différenciation intestinale (marqueurs MUC2 et CDX2 négatifs). Les carcinomes invasifs ont un pronostic plus défavorable.
  • Le type oncocytaire a été initialement décrit en tant qu’entité distincte sous le terme de tumeurs oncocytaires intracanalaires papillaires. Ce groupe est maintenant considéré comme un sous-groupe distinct de TIPMP. Les papilles sont le plus souvent fines et arborescentes. En dépit de leur caractère très proliférant et des nombreuses atypies cytologiques qualifiant d’emblée ces TIPMP en dysplasie de haut grade, la plupart des cas décrits sont peu invasifs. De plus en cas de cancer, l’invasion est généralement localisée. La plupart des marqueurs moléculaires caractéristiques de l’oncogenèse pancréatique (mutations de KRAS) sont absents des TIPMP oncocytaires.

Comment faire le diagnostic de TIPMP ?

Les TIPMP sont responsables de dilatations canalaires secondaires à la sécrétion de mucus. Ces lésions kystiques communiquent donc avec les canaux pancréatiques. Elles peuvent toucher tous les segments de la glande pancréatique mais prédominent au niveau de la tête et du crochet. L’atteinte isolée du canal pancréatique principal (CPP) est rare. Il est considéré comme dilaté lorsqu’il mesure plus de 3 mm, cependant le seuil dit pathologique est > 5 mm. Cette dilatation peut être diffuse ou segmentaire et atteindre 30 mm. Une protrusion de la papille est observée dans 20 % et peut aider au diagnostic. L’atteinte isolée des canaux secondaires est la forme la plus fréquente, même si la proportion exacte n’est pas connue. D’un point vu pathologique, une TIPMP des canaux secondaires est définie par une dilatation > 10 mm ; cependant, on prend en compte également les lésions infracentrimétriques. Les canaux secondaires peuvent apparaître comme une dilatation tubulaire branchée ou une formation kystique. Il s’agit alors d’une lésion multiloculée liquidienne, séparée par des septa, pouvant mimer un aspect en grappe de raisin. Des bourgeons papillaires intracanalaires peuvent apparaître au cours du processus d’oncogenèse qui correspondent aux nodules muraux vus en imagerie.

Les TIPMP peuvent être diagnostiquées par les examens d’imagerie conventionnelle à un stade précoce où les lésions ne sont pas encore invasives. Le diagnostic de TIPMP repose sur l’association de l’IRM avec CP-IRM (wirsungo-IRM), de l’échoendoscopie et de la scanographie. Les séquences pondérées T2 de la CP-IRM sont l’examen-clé pour confirmer le diagnostic de TIPMP touchant les canaux secondaires (isolée ou associée à une atteinte du CPP), avec une sensibilité proche de 100 %[4-6](figure 1).

Les séquences pondérées T2 de la wirsungo-IRM sont déterminantes pour confirmer le diagnostic de TIPMP touchant les canaux secondaires (isolée ou associée à une atteinte du canal principal), avec une sensibilité proche de 100 %

Quel est le risque de cancérisation des TIPMP ?

Le risque de cancer au cours des TIPMP est très variable selon la localisation des lésions, leur taille et leur phénotype. Parmi tous les paramètres étudiés, l’atteinte du canal pancréatique principal est un facteur de risque majeur de cancérisation, significatif dans toutes les études. Cinq ans après le premier signe ou symptôme en rapport avec une TIPMP touchant le CPP, le risque de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif est supérieur à 60 %. En cas d’atteinte exclusive des canaux secondaires, ce risque varie de 3 à 18 %. Cependant, les lésions invasives sont plus fréquentes chez les patients âgés de plus de 60 ans. Le risque annuel de transformation maligne des TIPMP des canaux secondaires peut être estimé de 2 à 3 % selon les données de la littérature [7, 8].

Le risque de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif est supérieur à 60 %, 5 ans après les premiers symptômes en rapport avec une TIPMP touchant le canal principal

Le risque annuel de transformation maligne des TIPMP des canaux secondaires peut être estimé de 2 à 3 %

Existe-t-il des outils fiables pour évaluer le grade de dysplasie ?

De très nombreuses études ont été publiées portant sur des analyses du liquide de ponction : marqueurs tumoraux, recherche de mutations génétiques spécifiques du stade de l’oncogenèse, étude des microARN. À ce jour, aucune de ces techniques ne permet de déterminer le grade de dysplasie. Il a été mis en évidence des mutations spécifiques des TIPMP, mutations de GNAS non trouvées pour les autres lésions kystiques pancréatiques mucineuses ou non. Cependant, le degré d’expression de ces mutations n’est pas corrélé au grade de dysplasie [9].

L’idéal pour la prise en charge des patients serait de trouver un outil simple pour le diagnostic de TIPMP en général et du grade de dysplasie en particulier. L’avenir réside probablement dans la biopsie liquide qui devrait émerger dans la prochaine décennie. Berger et al. ont publié en 2016 les premiers résultats de leur étude confirmant la faisabilité de détecter dans le sang des fragments d’ADN circulants issus de cellules dysplasiques chez des patients porteurs de TIPMP. Il était également possible de détecter des mutations spécifiques de TIPMP comme les mutations de GNAS. Ces travaux sont très prometteurs mais encore non aboutis [10].

TIPMP : une prise en charge controversée

Les recommandations d’experts internationaux de 2012

À ce jour, l’atteinte du canal pancréatique principal reste une indication opératoire formelle en raison du risque élevé de cancérisation > 50 % à 5 ans. Pour l’atteinte des canaux secondaires, un suivi est conseillé.

La conférence d’experts internationaux de 2012 avait énoncé des critères [8].

  • de haut risque de malignité devant pousser à la chirurgie : 1) présence d’un ictère chez un patient présentant une lésion kystique de la tête du pancréas ; ou 2) un critère morphologique parmi les suivants : présence d’une masse solide au sein de la lésion kystique, présence d’un nodule mural prenant le contraste, atteinte du canal pancréatique principal > 9 mm de diamètre.
  • « d’inquiétude » ou worrisomes devant faire intensifier les investigations : kyste>3 cm, diamètre du CPP de 5-9 mm, nodule mural sans prise de contraste.

En fonction de ces critères, un schéma de surveillance a été proposé (figure 2).

Faut-il en 2016 remettre en cause les recommandations d’experts de 2012 ?

L’étude de Crippa et al. en 2016 [11] a évalué le risque de cancérisation en cas de présence de worrisomes chez des patients non opérables en raison de co-morbidités. Parmi 281 patients, 18 % avaient des critères de haut risque et 82 % des worrisomes. Les survies globales et sans progression (SSP) étaient de 81 % et 89,9 %. Douze pour cent développaient un cancer au cours du suivi qui était en moyenne de 5 ans. L’atteinte exclusive des canaux secondaires était de meilleur pronostic qu’une atteinte mixte (survie globale à 5 ans : 86 % vs. 74,1 % ; SSP : 97 % vs. 81,2 %). Les patients avec worrisomes avaient une meilleure SSP à 5 ans que ceux à haut risque : 96,2 % vs. 60,2 %. Cette étude est très importante car elle revient sur des données déjà anciennes de la littérature. Le risque de cancer de 50 % à 5 ans en cas d’atteinte du CPP (si l’on considère qu’il y a atteinte au delà de 5 mm de diamètre) est probablement surestimé. La présence de critères de haut risque doit inciter à une résection car le risque de mortalité était de 40 % mais la présence de worrissomes laisse un peu plus de latitude car la SSP était de 96 %. Ces données ont été confirmées dans une étude la Mayo - Clinic de 2016. Il était inclus 358 patients avec une TIPMP et des critères de haut risque ou des worrisomes et 802 patients avec TIPMP sans critères de haut risque ou worrisomes. La médiane de suivi était de 4,2 ans (1,8-7,1). Dans le groupe sans critère de risque, le délai médian pour développer des lésions « worrisomes » ou à haut risque était de 1,9 ans (0,5-5). Ce risque varie selon la taille du kyste. Il était à 5 ans, respectivement de 6,35 %, 11,38 % et 30,25 % pour les kystes < 1 cm, 1 à < 2 cm et de 2 à < 3 cm. De même, le risque de cancer à 5 ans dans ce groupe était de 1,66 %, 2 % et 0 % pour les kystes < 1 cm, 1 à < 2 cm et de 2 à < 3 cm. En revanche, dans le groupe ayant des critères de risques, le cancer à 5 ans survenait dans 49,68 % en présence de facteurs de haut risque et dans 4,09 % en cas de worrisomes[12].

En présence de facteurs de haut risque de malignité, le cancer survient dans 49,7 % des cas à 5 ans.

Cela permet-il de remettre en cause le schéma de suivi proposé en 2012 par les experts ? Aux vues de ces résultats, on peut rediscuter l’indication chirurgicale en cas de worrisomes, notamment chez les patients âgés ou aux nombreuses co-morbidités. De même, beaucoup de cliniciens s’interrogent sur le bien-fondé d’un suivi annuel et ad vitam pour toute TIPMP, comme proposé par les experts en 2012. La société américaine de gastroentérologie a même publié cette année des guidelines, ne proposant qu’un suivi tous les 2 ans en cas de kystes < 3 cm et d’arrêter la surveillance après 5 ans en cas de non-évolutivité des lésions [13]. Il faut garder à l’esprit que nous n’avons pas encore toutes les réponses aux 3 problématiques énoncées en introduction. Les guidelines américains sont très critiqués en Europe et ne sont pas suivis [14-17]. Il a été clairement démontré que des cancers peuvent survenir après 5 ans de suivi, et que ce risque augmente avec l’âge… Les experts internationaux se sont réunis ce mois d’août 2016 pour une mise à jour des recommandations de 2012. Même si quelques modifications seront faites, le suivi restera assurément annuel.

Les cas particuliers : les apparentés issus de familles de cancers pancréatiques familiaux (CaPaFa)

Les résultats des programmes de surveillance des apparentés des CaPaFa sont très variables car les protocoles ne sont pas consensuels. La revue de la littérature rapporte des lésions trouvées dans 1,3 à 50 % des cas, très variées des PanIN-2, des TIPMP, et des adénocarcinomes ! En cas de découverte de TIPMP des canaux secondaires sans critères à haut risque ou worrisomes chez ces patients, faut-il modifier le programme de surveillance, voire opérer toute lésion, peu importe la taille ou l’évolutivité ? La conférence d’experts internationaux (CAPS Consortium) n’a pas recommandé de prise en charge spéciale mais de suivre simplement les TIPMP selon les recommandations standards publiées en 2012. Cette attitude est encore très débattue, surtout chez les patients jeunes [18].

Au final, quelle prise en charge proposée en 2016 ?

Quel patient doit être opéré ?

Les indications opératoires actuelles des TIPMP visent à soulager les symptômes et à prévenir la dégénérescence. Les indications de résection des TIPMP qui peuvent être retenues sont les critères de haut risque édités en 2012 [8] :

  • présence d’un ictère chez un patient avec une lésion kystique de la tête du pancréas ;
  • présence d’une composante solide au sein de la lésion kystique ;
  • présence d’un nodule mural prenant le contraste ;
  • atteinte du canal pancréatique principal > 9 mm de diamètre.

L’atteinte du CPP entre 5 et 9 mm était une recommandation opératoire selon les experts, cependant on peut la discuter chez les patients âgés. Une taille des canaux secondaires supérieure à 30 mm ne figure plus dans les recommandations de 2012. Cependant, en cas de lésions de grande taille, la chirurgie doit toujours être discutée essentiellement chez les patients de moins de 60 ans ou en cas de famille CaPaFa.

Dans tous les cas de figure, les résections préventives proposées doivent toujours prendre en compte l’âge du patient, les comorbidités associées et la morbidité du geste envisagé [14]. Elles doivent être le fruit d’une discussion multidisciplinaire.

Quel suivi proposer en cas de surveillance ?

Le bilan morphologique en cas de découverte de TIPMP doit être exhaustif. En cas d’absence de signes prédictifs de dégénérescence (high-risk stigmata) des TIPMP des canaux secondaires, un suivi doit être proposé. Il n’existe pas de suivi consensuel dans la littérature, justifié d’un point de vue médico-économique et la conférence d’experts internationaux de 2012 n’a pas validé d’attitude précise. Le suivi doit cependant être annuel et doit reposer sur les trois examens d’imagerie (scanographie, IRM avec wirsungo-IRM et échoendoscopie) en alternance ou en association selon la taille des lésions. En France, une étude nationale prospective pour le suivi des TIPMP des canaux secondaires pendant 5 ans a été débutée fin 2012 (étude TEAM-P) et propose le suivi décrit figure 3.

Un suivi des TIPMP des canaux secondaires doit être proposé même en l’absence de signes prédictifs de dégénérescence

Conclusion

Être confronté à la prise en charge d’une TIPMP est une problématique maintenant fréquente pour le gastroentérologue. Il faut savoir coupler les différents types d’imagerie afin de faire un diagnostic exact et proposer le traitement ou la surveillance ad hoc. Ces lésions sont précancéreuses et il ne faut pas négliger (ou relâcher) la surveillance. Une dégénérescence est toujours possible, même après plusieurs années de stabilité.

L’IRM (avec séquence de wirsungo IRM) est l’examen-clé de première intention pour établir le diagnostic et le suivi. Cependant, une échoendoscopie doit être proposée au cours du bilan initial puis régulièrement, notamment en cas de croissance rapide des lésions et en cas de doute quant à un éventuel nodule.

Liens d’intérêts

l’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.

Take home messages

  • La prévalence évaluée des TIPMP est proche de 15 % de la population âgée de plus de 60 ans.
  • La wirsungo-IRM a une sensibilité proche de 100 % pour le diagnostic de TIPMP des canaux secondaires.
  • Il n’existe pas de marqueurs spécifiques du grade de dysplasie des lésions.
  • Les indications opératoires formelles en 2017 sont la présence : 1) d’un ictère chez un patient présentant une lésion kystique de la tête du pancréas ; 2) d’une composante solide au sein de la lésion ; 3) d’un nodule mural prenant le contraste ; 4) d’une atteinte du canal pancréatique principal > 9 mm de diamètre.
  • En cas de suivi, il est recommandé d’alterner l’IRM et l’échoendoscopie. Ce suivi doit être annuel.