John Libbey Eurotext

Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

Colites et immunothérapies des cancers Volume 24, numéro 8, Octobre 2017

Tableaux

Introduction

L’immunothérapie des cancers est en plein développement. L’ipilimumab, un anticorps monoclonal ciblant l’inhibiteur de checkpoint immunologique appelé CTLA-4, est la première molécule ayant démontré un bénéfice de survie chez les malades atteints de mélanome métastatique. On estime que 22 % des patients atteints de mélanome traités par ipilimumab ont une survie prolongée [1, 2]. L’ipilimumab a été approuvé en Europe et aux États-Unis en 2011 ; il a été évalué dans plusieurs indications en dehors du mélanome : cancer du poumon [3], cancer de l’ovaire [4, 5], cancer du rein [6] et de la prostate [7, 8]. Les anticorps anti-PD-1 ont montré leur efficacité dans le traitement des mélanomes avancés [9, 10], la maladie de Hodgkin [11], le cancer du poumon non à petites cellules [12], le cancer du rein [13], les cancers ORL [14] et les tumeurs avec instabilité des microsatellites [15]. Le traitement combiné ipilimumab/anti-PD-1 est plus efficace que la monothérapie dans le mélanome avancé [16, 17].

Les inhibiteurs de checkpoint immunologiques provoquent des effets indésirables immuno-médiés pouvant affecter la peau (vitiligo, exacerbation de psoriasis), les glandes endocrines (insuffisance hypophysaire, thyroïdite), le rein, les articulations, le foie et l’intestin [18]. La prise en charge des effets indésirables de l’immunothérapie des cancers a fait l’objet de recommandations de l’ESMO [19].

Les inhibiteurs de checkpoint immunologiques provoquent des effets indésirables immuno-médiés pouvant affecter la peau, les glandes endocrines, le rein, les articulations, le foie et l’intestin

Les entérocolites associées aux anti-CTLA-4

Les entérocolites associées aux anti-CTLA-4 (ipilimumab et tremelimumab) sont les mieux décrites. Il n’est pas surprenant que les anti-CTLA-4 soient à l’origine d’entérocolites. En effet, les mutations germinales du CTLA-4 sont à l’origine de maladies inflammatoires pouvant atteindre le poumon, le cerveau, mais aussi l’intestin, dans la majorité des cas [20-22]. D’autre part, des expériences effectuées chez la souris de laboratoire ont montré que le CTLA-4 avait un rôle-clé dans l’homéostasie intestinale et que ce rôle était médié par les lymphocytes T régulateurs [23-25]. Les lymphocytes T régulateurs FOXP3+ de l’intestin sont générés localement à partir de précurseurs qui expriment des récepteurs T spécifiques des antigènes du microbiote intestinal [25]. Plusieurs études récentes chez l’animal [26, 27] et chez l’homme [28, 29] ont mis en évidence un lien entre la réponse aux inhibiteurs de check point immunologiques, la composition du microbiote intestinal et l’inflammation intestinale.

Plusieurs études récentes ont mis en évidence un lien entre la réponse aux inhibiteurs de check point immunologiques, la composition du microbiote intestinal et l’inflammation intestinale

Présentation clinique

On estime que 17 à 54 % des patients traités par anti-CTLA-4 ont la diarrhée et 8 à 22 % des patients ont une entérocolite [30]. C’est une des complications les plus fréquentes du traitement par anti-CTLA-4 ; c’est aussi la plus grave et la cause principale d’arrêt du traitement pour toxicité [31]. Des perforations coliques ont été décrites chez environ 1 % des patients atteints de mélanome et 6 % des patients atteints de cancer du rein [30-34]. Une étude a trouvé que la prise d’AINS était un facteur de risque d’entérocolite à l’ipilimumab [34]. Le délai d’apparition de l’entérocolite varie entre une et dix perfusions [32]. Les principaux symptômes sont la diarrhée, quasi-constante, les douleurs abdominales et l’amaigrissement [30-35]. La définition d’une diarrhée sévère est donnée par le « National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4 » (tableau 1) ; c’est une diarrhée de grade 3 ou 4 ou une diarrhée de grade 1 ou 2 avec déshydratation, fièvre, tachycardie ou rectorragie. Des manifestations extra-intestinales associées, notamment cutanées et articulaires, sont possibles dans 20 % des cas [34]. L’aphtose buccale, l’atteinte ano-périnéale, ont été observées chez 3 % à 10 % des patients [34]. Les examens biologiques montrent une anémie, une hypo-albuminémie, une élévation de la CRP et de la calprotectine fécale. Tous les segments du côlon peuvent être atteints. L’atteinte du rectum, du sigmoïde et du côlon gauche est observée chez la plupart des patients. Deux malades sur trois ont une colite étendue en amont de l’angle gauche et un malade sur deux a des intervalles de muqueuse saine [34]. Un malade sur cinq a des lésions iléales [34]. Il peut même arriver que ces lésions iléales soient isolées. Les lésions endoscopiques élémentaires sont l’érythème, l’érosion et des ulcérations superficielles ou profondes [34]. Les biopsies du côlon montrent des lésions de colite aiguë caractérisées par un infiltrat neutrophilique abondant et des abcès cryptiques dans la lamina propria[34]. Les lésions de colite chronique et les granulomes sont rares. En revanche, les biopsies duodénales montrent souvent une duodénite chronique, caractérisée par une diminution de la hauteur des villosités et un infiltrat inflammatoire mononuclé dans la lamina propria [34].

L’entérocolite est une des complications les plus fréquentes du traitement par anti CTLA-4 ; c’est aussi la plus grave et la cause principale d’arrêt du traitement pour toxicité

Traitement

Les corticoïdes représentent le traitement de première intention et permettent une rémission durable chez un à deux malades sur trois [30-35]. Le traitement de deuxième intention, après échec primaire ou perte de réponse aux corticoïdes, est l’infliximab. Une ou deux injections suffisent généralement pour obtenir la rémission. L’infliximab ne paraît pas aggraver le cancer [36]. Certains malades doivent être opérés d’une colectomie en raison de complications (abcès, mégacôlon toxique, perforation). Une série récente montre que les colectomies partielles sont associées à une inflammation sévère du côlon, à l’origine de complications postopératoires [34]. C’est pourquoi, nous recommandons la colectomie totale, si elle est nécessaire. La durée de l’inflammation intestinale n’est pas connue précisément. Plusieurs patients ont eu une coloscopie de contrôle plusieurs mois après les premiers symptômes [34]. Des lésions endoscopiques et/ou histologiques ont été observées chez environ un patient sur deux.

La toxicité gastro-intestinale des anti-PD-1

Elle est moins bien connue [37-39]. Une série récente montre qu’elle est bien plus rare que la toxicité observée avec les anti-CTLA-4 [39]. On estime que 1,5 % des patients ont une entérocolite induite par les anti-PD-1 [39]. La moitié seulement des patients qui étaient suspects d’avoir une toxicité gastro-intestinale aux anti-PD-1 avait cette maladie [39]. Le principal diagnostic différentiel est l’atteinte digestive liée à la tumeur : carcinose péritonéale, métastase grêlique de cancer du poumon. La toxicité gastro-intestinale des anti-PD1 peut réaliser différents tableaux cliniques : colites aiguës similaires à celles observées avec les anti-CTLA-4, colite microscopique (lymphocytaire ou collagène), inflammation du tube digestif haut, pseudo-obstruction [39]. Trois malades sur quatre répondent aux corticoïdes [36]. Cependant la durée médiane des symptômes est de 90 jours, les rechutes à l’arrêt ou à la diminution des doses de corticoïdes sont fréquentes [39].

La toxicité gastro-intestinale du traitement combiné par anti-CTLA-4 et anti-PD1

La présentation clinique est similaire à celles des entérocolites à l’ipilimumab. Toutefois, l’atteinte digestive est plus sévère, plus précoce et plus fréquente qu’avec la monothérapie par anti-CTLA-4 [40].

Cas cliniques

Cas clinique n̊1

Madame A a eu un mélanome de la jambe droite T3N1M0 et a été traitée par ipilimumab en traitement adjuvant, après résection chirurgicale. Dix jours après la 2e injection, elle a une diarrhée faite de 5 selles liquides. Elle a maigri de 2 kg soit 3 % de son poids.

Question 1 : quels examens demandez-vous ?

Réponse : Hémogramme, ionogramme, coproculture et recherche de la toxine du Clostridium difficile.

Ces examens sont normaux ou négatifs.

Question 2 : Que décidez-vous ?

Réponse : Traitement par anti-diarrhéique et poursuite de l’anti-CTLA-4.

Commentaire : Madame A a une diarrhée grade 1, sans déshydratation, ni fièvre, ni tachycardie ni rectorragie. Il n’est pas nécessaire d’arrêter l’anti-CTLA-4 ni d’instaurer une corticothérapie.

Cas clinique n̊2

Madame B a 68 ans et est traitée par ipilimumab pour un mélanome de la jambe en progression après 3 perfusions isolées de membres. Après la 3e injection, elle ressent des douleurs abdominales intenses et une diarrhée faite de 6 selles sanglantes par jour. Elle a une fièvre à 39 ̊C, un pouls à 115/minute, et a perdu 10 % de son poids : elle pèse 70 kg à l’entrée dans le service. Elle a 17 500 leucocytes dont 13 000 polynucléaires neutrophiles et une CRP à 200 mg/L. L’hémoglobine est de 8,6 g/dL, la kaliémie de 3 mmol/L et l’albumine de 17 g/L. La coproculture et la recherche de la toxine du Clostridium difficile sont négatives.

Question 1 : quels examens demandez-vous ?

Réponse : Coloscopie ou rectosigmoïdoscopie.

Commentaire : Dans la grande majorité des cas, les lésions des colites à l’ipilimumab peuvent être décelées par une rectosigmoïdoscopie. En l’espèce, la patiente a eu une coloscopie qui a montré une colite étendue, avec des ulcérations profondes dans le sigmoïde et le côlon gauche. On conclut à une forme sévère de colite à l’ipilimumab. En effet, la patiente a un nombre élevé de selles sanglantes, une tachycardie, de la fièvre, une CRP élevée, une albuminémie basse, des ulcérations étendues et profondes.

Question 2 : quel traitement décidez-vous ?

Réponse : Corticothérapie intraveineuse à la dose de 0,8 mg/kg par 24 heures jusqu’à une dose maximale de 60 mg par 24 heures.

Au bout de 5 jours, les douleurs abdominales persistent, la fièvre et la diarrhée sont inchangées.

Question 3 : Que décidez-vous ?

Réponse : Infliximab 5 mg/kg. Une seule injection permet d’obtenir une disparition rapide des douleurs abdominales et de la diarrhée glairo-sanglante.

Commentaire : On peut schématiser la conduite à tenir devant une entérocolite sévère aux anti-CTLA-4 de la manière suivante : arrêt des anti-CTLA-4, méthylprednisolone 0,8 à 2 mg/kg et par 24 heures, surveillance médico-chirurgicale. On fait le point entre J3 et J7. Les répondeurs aux corticoïdes IV passent aux corticoïdes oraux, avec une décroissance progressive sur 8 à 12 semaines. Un tiers à deux tiers des malades ne répondent pas aux corticoïdes intraveineux ou rechutent pendant la diminution des doses de corticoïdes per os. Ils relèvent de l’infliximab. Une injection unique est généralement suffisante. Quelques malades peuvent nécessiter une 2e injection, une à deux semaines après la première.

Cas clinique n̊3

Monsieur C est un homme de 66 ans, traité par ipilimumab pour une récidive ganglionnaire et sous-cutanée d’un mélanome réséqué au niveau lombaire. Après la 2e cure d’ipilimumab, il a des douleurs abdominales peu intenses et une diarrhée faite de 7 selles par jour. Il n’a pas de fièvre, ni de tachycardie, la CRP est de 18 mg/dL, la coproculture est négative, de même que la recherche de la toxine du Clostridium difficile. La coloscopie met en évidence une disparition de la trame vasculaire étendue sur la totalité du côlon. Il est mis en rémission par corticoïdes par voie orale. L’ipilimumab est repris. La 3e et la 4e cure sont effectuées en même temps qu’une corticothérapie orale. La dose de corticoïdes est progressivement diminuée mais à celle de 15 mg, le patient a de nouveau une diarrhée faite de 7 à 8 selles liquides par jour.

Question1 : quels examens demandez-vous ?

Réponse : Une rectosigmoïdoscopie et une nouvelle recherche de toxine du Clostridium difficile.

Ces examens montrent une colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile. Il ne s’agissait pas d’une récidive de colite aux anti-CTLA-4 mais d’une infection à Clostridium difficile.

Question 2 : peut-on reprendre les anti-CTLA-4 chez un malade qui a eu une toxicité gastro-intestinale sévère ?

Réponse : Il y a peu d’informations sur ce point dans la littérature. Une étude préliminaire (soumise aux JFHOD) montre que le taux de récidive est de 27 % quelle que soit la combinaison : ipilimumab puis ipilimumab ou ipilimumab puis anti-PD1 ou l’inverse.

Take home messages

  • Les principaux diagnostics différentiels des entérocolites induites par les inhibiteurs de checkpoint immunologiques sont les infections gastro-intestinales et les lésions induites par la tumeur (carcinose péritonéale, métastases gastro-intestinales).
  • Les diarrhées non sévères ne nécessitent ni corticoïdes ni arrêt des inhibiteurs de checkpoint immunologiques.
  • La prise en charge des entérocolites sévères induites par les anti-CTLA-4, en monothérapie ou en combinaison avec les anti-PD-1, est similaire à celle des colites aiguës graves de la RCH.
  • Les complications digestives des anti-PD-1 sont l’entérocolite aiguë, la colite microscopique, la gastrite sévère et la pseudo-obstruction.
  • Chez un(e) malade qui a eu une complication digestive sévère, la reprise ou l’arrêt définitif d’un inhibiteur de checkpoint immunologique doit être discutée au cas par pas, par une équipe multidisciplinaire.

Liens d’intérêts

FC : Vifor, Enterome, MSD, Ferring, BMS, Janssen, Abbvie, Mayoly Spindler, Hospira, Pfizer, Takeda.