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Hématologie

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Tissus adipeux, cellules hématopoïétiques et hématopoïèse Volume 17, numéro 1, Février 2011

hma.2011.0576

Auteur(s) : Béatrice Cousin1,2, Louis Casteilla1,2 louis.casteilla@inserm.fr, Patrick Laharrague2,3, Fabienne De Toni1,2, Sandrine Poglio1,2

1 Université de Toulouse, UPS, UMR 5241 métabolisme, plasticité et mitochondrie, Toulouse

2 CNRS, UMR 5241 Métabolisme, Plasticité et Mitochondrie, Toulouse

3 Laboratoire d’hématologie, CHU de Toulouse

Tirés à part

Il existe plusieurs types de tissus adipeux : le tissu adipeux brun, le tissu adipeux blanc au sein duquel on distingue le tissu adipeux profond du sous-cutané et le tissu adipeux médullaire. Le tissu adipeux brun a un rôle majeur dans la thermogenèse alors que les tissus adipeux blancs ont des rôles métaboliques qui ont été abondamment étudiés. Le tissu adipeux blanc a longtemps été considéré comme simple tissu de stockage de l’énergie mobilisable selon les besoins de l’organisme. Dernier tissu à se mettre en place au cours du développement, il peut représenter 10 à 50 % du poids d’un individu adulte. Les quantités relatives de ce tissu dépendent notamment de l’âge, du sexe et de l’alimentation [1]. Des travaux de plus en plus nombreux et précis révèlent en son sein une population hématopoïétique abondante et variée dont les changements ont souvent été associés aux maladies métaboliques. Pour le tissu adipeux médullaire, sa structure et son rôle ont fait l’objet d’un assez grand nombre de publications, bien que largement inférieur à celui consacré aux tissus adipeux non médullaires blancs et bruns. Situé au cœur des tissus hématopoïétiques chez l’adulte, ce tissu pourrait cependant jouer un rôle clé dans le contrôle de l’hématopoïèse. C’est pourquoi, dans cette revue, nous aborderons dans un premier temps les relations décrites entre hématopoïèse et tissu adipeux médullaire avant de discuter les travaux de plus en plus importants sur les tissus adipeux extramédullaires et les cellules hématopoïétiques qui le composent dont une population de cellules souches hématopoïétiques fonctionnelles que nous venons de décrire.

Tissu adipeux médullaire et hématopoïèse

La moelle osseuse est décrite comme étant constituée de deux compartiments distincts mais interagissant entre eux, le compartiment hématopoïétique et le compartiment stromal. Le compartiment hématopoïétique médullaire a été largement décrit par ailleurs, tandis que le compartiment stromal, et notamment le rôle important qu’il joue sur l’hématopoïèse, a fait l’objet d’études plus récentes.

En ce qui concerne le tissu adipeux médullaire on peut noter l’existence de plusieurs vagues de travaux dédiés : les années 1950-1970 avec des études essentiellement ultra structurales et métaboliques, les années 1980 avec l’essor des cultures à long terme de moelle osseuse, et plus récemment avec l’intérêt suscité par les cellules souches mésenchymateuses (CSM).

Évolution du tissu adipeux médullaire avec l’âge et la plasticité

C’est dans ce domaine que l’on trouve le plus grand nombre de publications. Bien que le développement de la moelle soit prénatal, l’adipogenèse médullaire ne survient qu’après la naissance [2]. Elle s’amplifie progressivement avec l’âge et va conduire à distinguer une moelle graisseuse, dite jaune, apparemment dépourvue d’activité hématopoïétique, et une moelle dite rouge car riche en cellules hématopoïétiques à différents stades de maturation. D’une manière globale, il y a une perte d’environ 10 % par décade de vie de l’hématopoïèse médullaire et son remplacement par de la moelle jaune. Cependant, il existe des adipocytes au sein de la moelle rouge, qui semblent également se développer avec l’âge.

Ce tissu adipeux reste cependant très labile, et peut être très rapidement remplacé par du tissu hématopoïétique sous l’influence de stimulations appropriées (voir ci-dessous). Sur le plan topographique, cette transformation se fait alors en sens inverse de la régression observée avec le vieillissement, de la racine du membre vers son extrémité distale.

Il est bien connu que la localisation des différentes cellules hématopoïétiques dans la moelle n’est pas aléatoire : des groupes de mégacaryocytes sont adjacents aux sinus veineux ; les colonies d’érythroblastes sont organisées en îlots centrés par un macrophage ; quant aux adipocytes, ils sont étroitement associés aux granulocytes et aux monocytes [3].

Comme mentionné précédemment, les observations de biopsies osseuses révèlent que les adipocytes sont présents en quantité inversement proportionnelle à la richesse de la moelle en cellules hématopoïétiques. La transformation adipeuse du stroma s’effectue rapidement lorsque l’activité hématopoïétique diminue dans les situations d’inhibition de l’hématopoïèse, induites ou primitives [4], et à l’inverse, les adipocytes sont rapidement résorbés lorsque la cellularité hématopoïétique augmente, comme dans les grandes hémolyses. Une disparition des adipocytes médullaires est également observée dans les syndromes myéloprolifératifs et les leucémies.

L’étude des stades précoces de la reconstitution de la moelle osseuse après aplasie par irradiation montre qu’au début les cellules adipeuses sont absentes. Elles n’apparaissent que secondairement entre le 10e et le 18e jour après l’irradiation, mais précèdent la réapparition des cellules hématopoïétiques [5].

Origine des adipocytes médullaires

Les analyses histologiques montrent que les cellules adipeuses semblent dériver des cellules adventitielles des sinus médullaires et pourraient correspondre à des péricytes. En effet, les premières inclusions lipidiques apparaissent dans des cellules allongées qui ont tendance à s’étaler à la surface externe de l’endothélium des sinus médullaires [6].

Adipocytes et ostéoblastes partagent des précurseurs communs (cellules stromales ou mésenchymateuses) qui in vitro et in vivo peuvent également se différencier en chondrocytes. Il existe ainsi une relation inverse entre adipogenèse et ostéogenèse, comme l’indique l’augmentation du nombre et de la taille des adipocytes médullaires parallèlement à la diminution du volume osseux chez les femmes post-ménopausiques, les sujets immobilisés pendant de longues périodes, avec ostéoporose, ou traités par les œstrogènes, les glucocorticoïdes et les thiazolidinediones. À l’inverse, le traitement par hormone de croissance stimule l’ostéogenèse et inhibe l’adipogenèse. L’adipogenèse médullaire résulte probablement des mêmes cascades de différenciation que celles impliquées dans l’émergence des adipocytes blancs [7]. Par ailleurs, la différenciation d’une cellule stromale médullaire en adipocyte ou en ostéoblaste n’est pas un phénomène irréversible : les adipocytes différenciés in vitro peuvent être dédifférenciés en cellules d’allure fibroblastique puis redifférenciés en cellules d’allure ostéoblastique. À l’inverse, des cellules ostéogéniques peuvent acquérir un phénotype adipocytaire en présence de dexaméthasone et d’IBMX [8].

Adipocytes et hématopoïèse

L’implication des adipocytes médullaires dans l’hématopoïèse est déduite essentiellement des systèmes de culture de moelle à long terme, type Dexter, avec utilisation d’une sous-couche nourricière adhérente au flacon de culture. Initialement la couche adhérente était constituée de cellules provenant de moelle osseuse humaine totale, puis de lignées stromales de rongeurs, enfin, de CSM humaines.

Modèles de culture à long terme selon Dexter

Les cellules à contenu graisseux sont particulièrement nombreuses dans la couche adhérente nourricière lorsque la culture est réalisée en présence d’hydrocortisone. Pour Dexter lui-même et pour la majorité des auteurs, ces cellules sont essentielles à la fonction « support de l’hématopoïèse » du stroma. En revanche, Touw et Lowenberg ne constatent pas d’effet des adipocytes sur l’hématopoïèse dans des cultures de moelle humaine à long terme [9].

Dans les cultures à long terme de moelle humaine, l’addition d’IL1β qui inhibe la lipogenèse et stimule la lipolyse empêche l’apparition de cellules adipeuses ou entraîne leur disparition. Selon certains auteurs, une augmentation locale de production d’IL1β ferait basculer l’équilibre du métabolisme des adipocytes du stockage vers la lipolyse, les acides gras libérés constituant une source locale d’énergie. Cette énergie pourrait être nécessaire à l’expansion massive de l’hématopoïèse dont la moelle est capable dans certaines circonstances. Ceci expliquerait la déplétion en contenu lipidique des adipocytes dans les états de stimulation hématopoïétique et sa réaccumulation lorsque l’hématopoïèse est à un état basal [10]. Une inhibition de l’adipogenèse et une stimulation de la lipolyse en culture avec réduction du nombre des adipocytes sont obtenues également par l’action d’IL11, facteur de croissance d’origine stromale médullaire stimulant l’hématopoïèse.

Les lignées stromales de rongeurs

Des lignées stromales ont été clonées à partir de moelle de rat et souris. La plupart des cellules qui supportent la myélopoïèse et/ou la lymphopoïèse dans des cultures à long terme sont des préadipocytes. Elles secrètent des facteurs de croissance et des cytokines connus pour contrôler la prolifération ou la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques : IL6, IL7, TGFβ, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, bien qu’aucune lignée ne produise à elle seule l’ensemble de ces facteurs [11]. Elles produisent également des composés de matrice extracellulaire nécessaires à l’adhésion intracellulaire ou à la reconnaissance cellulaire [11]. Cependant, lorsque ces cellules se différencient en adipocytes, spontanément ou sous l’influence de composés adipogéniques, l’expression de la matrice extracellulaire et des cytokines est souvent modifiée et affecte l’hématopoïèse. En particulier, la production de facteurs qui agissent sur des progéniteurs très immatures, tels que CSF-1, IL6 et LIF, diminue. Cela pourrait signifier que les cellules stromales ou mésenchymateuses indifférenciées interagissent préférentiellement avec des progéniteurs hématopoïétiques non engagés, alors que les adipocytes jouent plutôt un rôle dans le processus de différenciation terminale vers les cellules sanguines.

Une publication récente [12] semble conforter cette hypothèse : les auteurs ont comparé l’activité hématopoïétique de différentes régions du squelette de la souris différant par l’adiposité. Par cytométrie en flux, analyse clonale des progéniteurs et test de reconstitution in vivo, ils montrent que les cellules souches et les progéniteurs précoces hématopoïétiques sont moins nombreux dans les vertèbres de la queue (riches en adipocytes) que dans les vertèbres du thorax (pauvres en adipocytes). Chez des souris lipoatrophiques A-ZIP/F1 (qui sont génétiquement incapables de former des adipocytes) ou chez des souris traitées par un inhibiteur de PPARγ (qui inhibe l’adipogenèse), la reconstitution hématopoïétique est plus rapide que chez les souris de type sauvage ou non traitées. Les adipocytes différenciés pourraient donc être des régulateurs négatifs des cellules hématopoïétiques les plus immatures, tout au moins dans le modèle murin.

Progéniteurs adipocytaires et adipocytes médullaires humains

Nous avons montré que des progéniteurs hématopoïétiques humains CD34+ cultivés à long terme sur des CSM humaines, différenciées ou non en adipocytes, peuvent se différencier complètement en cellules myéloïdes ou lymphoïdes [13]. Les adipocytes médullaires humains sécrètent un certain nombre de facteurs de croissance et de cytokines, parmi lesquels, peu d’IL1β et de TNFα mais des quantités importantes d’IL6 ainsi que des molécules plus spécifiques à l’adipocyte telle que la leptine et l’adiponectine. Outre ses effets anti-inflammatoires, IL6 est un régulateur majeur de l’hématopoïèse médullaire. Elle contrôle la granulopoïèse et la différenciation lymphocytaire B normale et pathologique [14], et le nombre de ses récepteurs augmente significativement sur les progéniteurs hématopoïétiques avec la maturation de ces cellules (figure 1).

La leptine dont il existe un récepteur sur les cellules CD34+ stimule la formation de CFU-GM et la granulo-monocytopoïèse [15]. Elle favorise également la prolifération des cellules leucémiques. Les concentrations de leptine médullaire et plasmatique sont fortement corrélées chez l’homme, et la concentration de leptine plasmatique est corrélée avec le nombre de granulocytes chez les obèses [15]. Parmi ses actions pléïotropiques, la leptine joue certainement un rôle dans le métabolisme osseux, par voie endocrine et paracrine. En particulier, la leptine favorise la différenciation ostéoblastique des CSM au détriment de la différenciation adipocytaire, permettant un rétrocontrôle (figure 1).

L’adiponectine stimule in vitro la prolifération des cellules souches hématopoïétiques tout en les maintenant dans un état indifférencié et est également nécessaire à une reconstitution hématopoïétique optimale chez des animaux irradiés. À un échelon plus tardif de la différenciation, l’adiponectine est aussi un régulateur négatif de la croissance des précurseurs myélo-monocytaires et lymphocytaires, un inhibiteur des fonctions macrophagiques et de la lymphopoïèse B [16] (figure 1). Au total, l’effet de ces deux adipokines sur l’hématopoïèse, l’immunité et l’inflammation semblent clairement différents, ce qui suggère que l’adipocyte puisse exercer un contrôle fin sur ces processus. Enfin, des récepteurs nucléaires de type PPAR dont les ligands sont des métabolites lipidiques ont été identifiés sur les cellules hématopoïétiques : α et γ sur les monocytes, γ sur les cellules souches CD34+, monoblastes, myéloblastes, érythroblastes, mégacaryocytes et macrophages. Il est possible que des acides gras produits par les adipocytes puissent contrôler la signalisation transcriptionnelle de ces cellules et influencer leur prolifération et/ou différenciation [17]. Il apparaît donc que les adipocytes médullaires participent directement et indirectement à la régulation de la lympho-hématopoïèse et de l’ostéogenèse.

Nous sommes donc loin de la conception initiale selon laquelle le tissu adipeux médullaire est un simple « coussin » dont le volume s’adapterait aux fluctuations de l’activité hématopoïétique [10]. Pour autant, de nombreuses études, surtout in vivo, sont nécessaires pour mieux appréhender les interactions du triangle graisse-sang-os.

Si le rôle du tissu adipeux médullaire dans l’hématopoïèse a fait l’objet de nombreuses études depuis longtemps, l’élargissement de cette question à d’autres dépôts adipeux extramédullaires est beaucoup plus récent.

Tissu adipeux extramédullaire et hématopoïèse

Le tissu adipeux médullaire ne représente en effet qu’un petit échantillon, qui plus est, très particulier, de l’ensemble des tissus adipeux présents chez les mammifères adultes. Le tissu adipeux le plus représenté est le tissu adipeux blanc, localisé en différents sites de l’organisme. Le tissu adipeux n’est pas considéré comme un tissu qui se renouvelle rapidement chez l’adulte à la différence de la moelle osseuse. Il est classiquement admis que son développement chez l’adulte est dÛ en premier lieu à des phénomènes d’hypertrophie (augmentation de la taille des adipocytes). Cependant, une étude récente a démontré que les cellules du tissu adipeux adulte présentent un renouvellement d’environ 10 % par an. Cette étude s’est basée sur la quantification de 14C dans le tissu adipeux de personnes exposées à une source radioactive accidentelle de 14C [18], et confirme des données plus anciennes démontrant la présence d’un pool de préadipocytes maintenu tout au long de la vie de l’individu. Chez les rongeurs, le tissu adipeux blanc se met en place à la naissance comme la moelle osseuse. Chez l’homme, les premières ébauches sont présentes dès 16 semaines de gestation mais leur développement commence réellement à 23 semaines. Elles sont détectées au niveau de régions où sont colocalisés de larges et petites artérioles et des petits groupes d’adipocytes. L’étude de la cinétique d’apparition des populations cellulaires montre que l’émergence du système artériel précède l’apparition des adipocytes.

À l’instar de la moelle osseuse, le tissu adipeux blanc est constitué d’un compartiment stromal contenant notamment des adipocytes, des cellules apparentées aux CSM caractérisées précédemment comme des précurseurs adipocytaires, des cellules endothéliales et un compartiment hématopoïétique complexe et abondant et qui représente de manière surprenante plus de 20 % de l’ensemble des cellules du tissu chez la souris comme chez l’homme.

Compartiment hématopoïétique du tissu adipeux

Ce n’est que récemment que l’usage de la cytométrie en flux a permis une description relativement exhaustive du compartiment hématopoïétique du tissu adipeux blanc, chez l’homme et chez la souris. Les macrophages ont été les premières cellules différenciées à être décrites, et leur accumulation est étroitement corrélée au développement du tissu et donc à la mise en place de l’obésité et des complications qui lui sont associées [19].

L’analyse du potentiel sécrétoire de ces macrophages a permis de montrer que le tissu adipeux blanc contient les deux types de macrophages classiquement décrits, les macrophages M1 pro-inflammatoires et les macrophages M2 plutôt impliqués dans la réparation tissulaire. Le pourcentage de chacune de ces deux populations varie en fonction des situations physiopathologiques [19]. Les macrophages du tissu adipeux exercent un effet inhibiteur sur l’adipogenèse et participent au remodelage du tissu en éliminant les adipocytes nécrotiques [20].

D’autres cellules de l’immunité innée, telles que les cellules dendritiques ou les mastocytes, ont été décrites dans le tissu adipeux mais leur rôle a été beaucoup moins étudié. Les cellules dendritiques seraient localisées principalement dans les dépôts profonds et seraient capables d’activer les lymphocytes T du tissu adipeux. Les mastocytes joueraient un rôle dans le contrôle du développement du tissu adipeux via la sécrétion de cytokines ou de leptine [21].

En parallèle, il existe à l’heure actuelle une bibliographie explosive concernant la présence et la fonction éventuelle de lymphocytes dans le tissu adipeux. Les premières études sur le sujet concernaient des relations essentiellement paracrines entre tissus adipeux et lymphoïde [22]. Depuis, la caractérisation plus précise du compartiment lymphocytaire a permis de montrer que le tissu adipeux blanc contient l’ensemble des cellules matures décrites dans les ganglions lymphatiques, à savoir des lymphocytes Tαβ, Tγδ, des cellules NK et NKT, et même des lymphocytes B [23]. Le pourcentage de chacune de ces populations varie en fonction de la localisation du tissu adipeux et des conditions physiopathologiques [23]. Plus récemment, la présence de lymphocytes T régulateurs a également été démontrée [21]. Il a été proposé que les lymphocytes T du tissu adipeux présentent un répertoire restreint pour leur TCR, suggérant qu’ils répondent à des antigènes spécifiques du tissu adipeux, et qu’ils soient ainsi à l’origine de la réponse inflammatoire. Ces lymphocytes seraient ensuite capables d’activer les macrophages M1 dans le tissu adipeux [21]. Chez l’obèse, les lymphocytes présenteraient un répertoire encore plus restreint, et contribueraient au micro-environnement pro-inflammatoire complexe du tissu adipeux [24]. Des stratégies de déplétion des lymphocytes T dans le tissu adipeux profond chez l’obèse ont été mises en place et améliorent l’effet de l’insuline sans toutefois corriger l’inflammation chronique associée à ce syndrome [24].

En parallèle de la présence de cellules hématopoïétiques matures, quelques études ont proposé que le tissu adipeux extramédullaire chez la souris contienne également une population de cellules progénitrices/souches hématopoïétiques caractérisées à la fois par leur phénotype, et par leurs propriétés fonctionnelles in vitro et in vivo [25, 26]. Le premier argument en faveur de la présence d’une population de cellules souches hématopoïétiques dans le tissu adipeux a été apporté par une expérience de reconstitution de souris irradiées létalement, par des cellules de la fraction stroma-vasculaire (SVF) de tissu adipeux. L’injection des cellules de SVF permet la survie des souris au même titre que l’injection des cellules médullaires, et la reconstitution de l’ensemble des cellules sanguines. La reconstitution du pool de cellules hématopoïétiques chez les souris irradiées résulte à la fois d’un effet direct des cellules injectées qui sont en partie retrouvées dans la moelle osseuse et le sang, mais également d’un effet indirect lié à l’environnement qu’elles forment [25]. Cet argument a, par la suite, été confirmé par l’identification dans le tissu adipeux par cytométrie en flux de cellules présentant un phénotype similaire à celui des cellules souches hématopoïétiques médullaires, et par la démonstration in vitro de l’activité hématopoïétique des cellules de la SVF [26, 27].

Il semble toutefois que ces progéniteurs hématopoïétiques présents dans le tissu adipeux soient différents de ceux de la moelle osseuse. En effet, les progéniteurs hématopoïétiques dérivés du tissu adipeux se différencient de façon prépondérante en mastocytes, contrairement à ceux de la moelle osseuse qui génèrent l’ensemble des cellules du lignage myéloïde dans les mêmes conditions [27]. De plus, in vivo chez des souris irradiées et reconstituées par des cellules souches hématopoïétiques du tissu adipeux mises en compétition avec des cellules de moelle osseuse totale (figure 2A), les mastocytes matures générés par les progéniteurs dérivés du tissu adipeux sont retrouvés à long terme (4 mois) dans des organes tels que le tissu adipeux, la peau ou l’intestin mais jamais dans les organes hématopoïétiques tels que la moelle osseuse, la rate ou le thymus [27] (figure 2B).

Il semble donc, à la lumière de ces données récentes, que le tissu adipeux extramédullaire héberge des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques capables de se différencier en cellules fonctionnelles. Étant donné l’importance quantitative du tissu adipeux blanc, ce tissu pourrait représenter alors le principal réservoir physiologique pour ces cellules immatures. Ces cellules souches/progénitrices présenteraient toutefois des caractéristiques spécifiques, notamment en termes de migration et de potentiels de différenciation, bien que la comparaison avec les mêmes cellules médullaires n’ait pas été évaluée de manière quantitative à ce jour. Quoi qu’il en soit ces travaux permettent de proposer que la population hématopoïétique du tissu adipeux puisse être, au moins en partie, générée in situ à partir de cellules souches hématopoïétiques, ce qui aurait pour conséquence de devoir considérer les tissus adipeux extramédullaires comme des sites hématopoïétiques [26, 27].

Origine des cellules hématopoïétiques du tissu adipeux

La question de l’origine des cellules hématopoïétiques présentes dans le tissu adipeux n’a jamais fait l’objet d’études spécifiques dans la mesure où il était classiquement admis que les cellules hématopoïétiques du tissu adipeux provenaient de la moelle osseuse, comme l’ensemble des cellules sanguines de l’organisme. Ce dogme était soutenu par deux études démontrant que les macrophages du tissu adipeux provenaient dans leur grande majorité et dans certaines situations physiopathologiques de cellules de moelle osseuse [28, 29], puis plus récemment par une étude de transplantation de cellules GFP-positives chez des animaux irradiés [30].

Nous avons pourtant, il y a une dizaine d’années, démontré que les ASC (adipose-derived stromal cells) sont capables d’acquérir les propriétés fonctionnelles des macrophages [31] et nous avons alors suggéré qu’une partie des cellules de type macrophagique résidentes dans le tissu adipeux pourrait provenir des ASC, d’autant plus que macrophages du tissu adipeux et ASC présentent des profils d’expression génique très proches [32]. Même si cette hypothèse est confirmée, le tissu adipeux ne représente sans doute pas l’origine majoritaire de ces cellules.

Par ailleurs, et conformément aux travaux récents décrits précédemment, une partie significative des cellules des tissus adipeux pourrait provenir directement d’un processus hématopoïétique endogène [26, 27].

Compartiment stromal du tissu adipeux – Relations avec l’hématopoïèse

La fraction non hématopoïétique du tissu adipeux est constituée de populations cellulaires hétérogènes, parmi lesquelles on retrouve, comme dans la moelle osseuse, les adipocytes et les cellules endothéliales, mais également les préadipocytes qui constituent une population majoritaire de la SVF.

Les préadipocytes sont les précurseurs adipocytaires largement étudiés pour leur capacité à se différencier en adipocytes. Depuis quelques années, de nombreuses études ont démontré leur similarité avec les CSM de moelle osseuse, et notamment leur multipotence. Ces cellules sont maintenant appelées ASC, et il est clairement établi que même si ces deux types cellulaires présentent de nombreuses propriétés communes, les ASC se démarquent de leurs homologues médullaires par l’expression de plusieurs protéines dont le marqueur de surface CD34 et par des signatures moléculaires et protéomiques spécifiques [33].

Parmi les propriétés fonctionnelles communes avec les CSM, les ASC sont capables de soutenir l’hématopoïèse. In vitro, les ASC humaines soutiennent la différenciation terminale des cellules souches hématopoïétiques vers l’ensemble des lignages myéloïde et lymphoïde [34]. In vivo, les ASC murines et humaines favorisent la prise de greffe des progéniteurs hématopoïétiques chez la souris irradiée létalement [35, 36]. La comparaison quantitative du potentiel de soutien de l’hématopoïèse des ASC et des CSM chez la souris ou chez l’homme a donné des résultats contradictoires, certaines études suggérant que les CSM humaines sont plus efficaces que les ASC pour maintenir des progéniteurs primitifs. Inversement, in vivo la co-injection d’ASC murines avec des CSH humaines améliore la survie de souris C57/BL6, par rapport à une co-injection avec des CSM [36]. Enfin, d’autres auteurs suggèrent que l’efficacité des ASC humaines est semblable à celle des CSM pour favoriser la prise de greffe de CSH humaines chez la souris NOD/SCID [35]. Nous avons réalisé une étude de comparaison quantitative du potentiel de soutien de l’hématopoïèse des ASC et des CSM humaines in vitro et in vivo, et démontré que si les CSM restent les cellules à la suprématie incontestée pour soutenir l’hématopoïèse primitive, les ASC semblent quant à elles plus efficaces pour maintenir et favoriser la différenciation des cellules précurseurs, donc déjà engagées dans une voie de différenciation terminale (de Toni et al., communication personnelle).

Les mécanismes sous-jacents à cette activité de support n’ont toutefois pas été clairement identifiés dans le tissu adipeux. Dans la moelle osseuse, chez l’adulte, les niches hématopoïétiques sont situées dans les régions périvasculaires sinusoïdales (niche vasculaire), ou dans l’endosteum trabéculaire (niche ostéoblastique). Dans ces niches, les CSH (possédant à leur surface le récepteur CXCR4) sont en contact avec des cellules réticulaires qui expriment fortement le CXCL12 (SDF-1). Or, il a été montré que les ASC présentent un phénotype périvasculaire in vitro et in vivo et expriment le CXCL12 de façon importante [36]. Ces données suggèrent que l’expression par les ASC du facteur CXCL12 pourrait être un des médiateurs de l’activité de support de l’hématopoïèse.

Le contrôle de l’hématopoïèse pourrait également s’effectuer comme dans la moelle osseuse via de nombreux facteurs sécrétés, parmi lesquels les protéines Wnt, ou l’angiopoïétine 1, molécules sécrétées par les ASC du tissu adipeux.

Les adipocytes sont eux aussi susceptibles de jouer un rôle important dans le contrôle de l’hématopoïèse. En effet ces cellules, qui représentent environ 40 % de l’ensemble des cellules du tissu adipeux, sécrètent des hormones ou facteurs tels que la leptine ou le TNF-α qui contrôlent le pool de progéniteurs hématopoïétiques. Aucune étude n’a à ce jour étudié le rôle des adipocytes extramédullaires sur l’activité hématopoïétique des CSH. Néanmoins, on peut imaginer par analogie avec les adipocytes médullaires que les adipocytes extramédullaires jouent un rôle de maintien du pool de CSH via la sécrétion de l’adiponectine et du TNFα. Il sera toutefois nécessaire de déterminer ce rôle avec précision vis-à-vis des CSH du tissu adipeux dans la mesure où celles-ci semblent présenter des propriétés particulières et pourraient par conséquent ne pas être contrôlées de la même façon.

Enfin, le tissu adipeux est également constitué de cellules endothéliales dont la proportion varie en fonction de la localisation du dépôt. Les cellules endothéliales du tissu adipeux contrôlent l’infiltration des cellules immunitaires et permettent la migration des monocytes circulants par diapédèse. Des expériences menées in vitro ont montré que les capillaires sanguins du tissu adipeux secrètent le facteur SDF-1, qui pourrait être responsable du recrutement des progéniteurs hématopoïétiques dans la circulation sanguine, grâce à l’interaction de SDF-1 avec son récepteur CXCR4 [37].

Conclusion et perspectives

Une première conclusion générale se dégage de cette synthèse. Alors que l’hématopoïèse de la moelle osseuse est très bien étudiée et décrite, les adipocytes médullaires et la moelle osseuse jaune sont encore peu connus. À l’inverse, alors que les tissus adipeux extramédullaires sont l’objet d’un grand nombre d’investigations, leurs liens et relations aux cellules hématopoïétiques restent encore à préciser. Ces deux types de tissus adipeux, qu’ils soient médullaires ou extramédullaires, semblent jouer un rôle essentiel sur l’hématopoïèse. Nous avons établi une comparaison synthétique de ces deux tissus dans le tableau 1. En ce qui concerne les adipocytes médullaires, il semble clair que le rôle de ces cellules dans le contrôle de l’hématopoïèse a été trop peu étudié et caractérisé. Pour les tissus adipeux extramédullaires, émerge la notion que ces tissus adipeux présentent une véritable fonction hématopoïétique étant donné la présence en leur sein à la fois de cellules stromales capables de soutenir l’hématopoïèse et de cellules immatures capables de se différencier en cellules hématopoïétiques. La capacité du tissu adipeux des mammifères à assumer à la fois un rôle métabolique et éventuellement une fonction immune via la production de cellules hématopoïétiques pourrait provenir de l’évolution d’une structure ancestrale commune présente chez les insectes notamment : le corps gras. En effet, cet organe considéré comme l’équivalent du foie et du tissu adipeux chez le mammifère avec lesquels il partage plusieurs caractéristiques fonctionnelles et certains processus de développement, est aussi l’organe central responsable de la réponse humorale chez l’insecte. Dans cet organe, les nutriments contrôlent la réponse immunitaire qui elle-même contrôle le métabolisme. Chez les vertébrés, le tissu adipeux, le foie et le système immunitaire ont évolué vers des structures fonctionnelles distinctes et spécialisées. Il est néanmoins possible que chacun de ces organes ait préservé une partie de cet héritage commun ancestral, ce qui pourrait au moins en partie expliquer les propriétés hématopoïétiques du tissu adipeux et le lien particulier qui semble exister entre tissu adipeux et hématopoïèse [38].

Tableau 1 Principales caractéristiques des tissus adipeux médullaires et extramédullaires.

Moelle osseuse Tissu adipeux blanc
Organisation Cadre osseux Tissu mou
Sinusoïdes vasculaires Microvascularisation très développée
Innervation Innervation
Cellules mésenchymateuses Nature Ostéoblaste
Adipocytes +++ Adipocytes +++
Cellules endothéliales Cellules endothéliales
Fréquence CFU-F + +++
Support de l’hématopoïèse + (long terme) + (court terme)
Adipocytes Sensibilité aux nutriments et à l’insuline + +++
Sécrétion leptine +++ +
Cellules souches hématopoïétiques Fréquence +++ +
Multipotence + +
Organes colonisés après greffe Tous les organes Tous sauf organes hématopoïétiques et lymphoïdes

Bien évidemment et au-delà de cette analogie, beaucoup de questions restent ouvertes. Pour la moelle osseuse, l’implication possible des adipocytes médullaires dans la participation à des niches spécifiques comme peuvent l’être certaines cellules ostéoblastiques ou endothéliales reste à déterminer et à caractériser précisément. En effet, des observations anciennes, basées sur des études cytochimiques et biochimiques, suggèrent qu’il existe plusieurs types d’adipocytes dans la moelle qui pourraient assumer des fonctions différentes (ne serait-ce que les adipocytes de la moelle jaune et de la moelle rouge qui réagissent différemment aux stimuli inducteurs ou inhibiteurs de l’hématopoïèse). En ce qui concerne le tissu adipeux extramédullaire, les travaux décrits chez le rongeur doivent être reproduits chez l’homme. Parallèlement, se pose la question de la spécificité et l’importance physiologique et physiopathologique de ce processus par rapport au processus médullaire et jusqu’à quel point une comparaison peut être entreprise ?

Conflits d’intérêts

aucun.