John Libbey Eurotext

Hématologie

Quel recul sur la sécurité du romiplostim dans les syndromes myélodysplasiques ? Volume 23, numéro 4, Juillet-Août 2017

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe hétérogène d’hémopathies clonales caractérisées par une hématopoïèse inefficace. La présence de cytopénies est un paramètre majeur de l’international prognostic scoring system (IPSS) et exerce un rôle péjoratif sur la survie [1]. Plus particulièrement, la thrombopénie est un facteur pronostique indépendant de survie [2] corrélé à un raccourcissement du délai d’acutisation en leucémie aiguë (LA) [3]. Le romiplostim, un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO) stimulant la lignée plaquettaire, ayant l’AMM dans le purpura thrombopénique auto-immun (PTI) idiopathique, chronique ou réfractaire [4, 5], a montré son efficacité sur la réduction des saignements et des besoins transfusionnels dans les SMD thrombopéniques de faible risque dans des essais prospectifs de phase I/II [6-8]. Néanmoins, en raison d’une augmentation de l’incidence de LA et du nombre de cellules blastiques circulantes dans l’étude randomisée [6], l’utilisation du romiplostim dans cette indication a été interrompue en 2011 [9].

Récemment, Fenaux et al. ont analysé les résultats des patients avec un taux de plaquettes < 50 000/mm3 et sans critère d’acutisation en LA, issus de ces précédentes études, en termes de sécurité et d’efficacité avec un suivi prolongé médian de cinquante-sept mois [10]. Les soixante patients évalués ont reçu un nombre médian de vingt-cinq injections sous-cutanées de romiplostim, de façon hebdomadaire. La majorité, soit trente-cinq patients (58 %), ont interrompu le traitement suite à la suspension d’utilisation de 2011. En matière de tolérance, les effets indésirables tous grades confondus étaient marqués par les épistaxis (33 %), la toux (21 %), les arthralgies (20 %), les hématomes (20 %), les contusions (18 %) et les événements thromboemboliques (7 %). Cinq saignements de grade ≥ 3 sont rapportés, dont trois patients avec des plaquettes > 50 000/mm3 sans trouble de la coagulation. Parmi les événements graves, une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), un accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique, un AVC ischémique et un trouble de la parole sont décrits. Trois décès considérés comme liés au traitement ont été relevés (dystrophie musculaire, fibrose pulmonaire, insuffisance cardiaque congestive). Deux cas de LA à cinquante-cinq et à 101 mois sont décrits, soit un taux de progression en LA de 2 %. À noter : deux augmentations du taux de blastes circulants, survenues à treize et à trente-huit semaines d’exposition au romiplostim, et un cas d’évolution du SMD sans critère d’acutisation à 185 semaines sont également rapportés. Selon les critères de l’International Working Group 2006, 87 % des patients (n = 55) ont obtenu une réponse plaquettaire, dont 57 % (n = 34) de réponse complète avec une dose médiane de 750 μg hebdomadaire. La durée d’exposition était hétérogène, avec neuf patients traités durant moins de six mois et huit patients plus de trois ans.

Comme il a été observé dans un l’essai clinique comparatif sur le romiplostim dans les SMD de risque bas ou intermédiaire faible [6], le récepteur de la TPO codé par l’oncogène MPL aurait un rôle dans la leucémogenèse [11]. L’étude de Fenaux et al. décrit pour la première fois des résultats rassurants sur la faible incidence de LA après exposition préalable (et parfois prolongée) au romiplostim, sans autre effet indésirable significatif. Les cas de LA survenus dans les études princeps touchaient le plus souvent des sujets présentant une anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) de type 1 sans précision supplémentaire sur le caryotype [6]. Avec peu de patients évaluables pour ces critères, aucun cas de fibrose réticulinique ou collagénique n’a été relevé (n = 6 et n = 17, respectivement).

À ce jour, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif des SMD. Or, pour les patients thrombopéniques non éligibles à une allogreffe de CSH, les alternatives thérapeutiques, comme la corticothérapie, les androgènes ou les agents hypométhylants restent non consensuelles et peu efficaces [12]. Par ailleurs, l’eltrombopag (le second agoniste du récepteur de la TPO validé dans le PTI) a permis une diminution significative des saignements, sans majoration du taux de LA dans les SMD de bas risque [13]. Des évaluations complémentaires de supériorité et de sécurité permettraient peut-être de placer l’eltrombopag dans l’arsenal thérapeutique des SMD de bas risque.