John Libbey Eurotext

Hématologie

La bendamustine en association avec la gemcitabine et la vinorelbine : traitement d’induction avant une autogreffe de cellules souches dans le lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire ? Volume 23, numéro 1, Janvier-Février 2017

La chimiothérapie de première ligne permet de mettre en rémission 80 % des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin [1]. Les lymphomes de Hodgkin réfractaires ou en rechute après une première ligne sont de mauvais pronostic, et un traitement de sauvetage de deuxième ligne est donc requis le plus tôt possible. Le facteur pronostique le plus important, pour les patients en deuxième ligne, est l’obtention d’une rémission complète (RC) avant autogreffe de cellules souches (ACSH) [2].

Santoro et al. avaient montré l’efficacité du protocole ifosfamide-gemcitabine-vinorelbine (IGEV) en chimiothérapie de rattrapage avant ACSH avec un taux de réponse globale (ORR) de 81 %, un taux de RC de 54 %, ainsi qu’un excellent potentiel mobilisateur avant recueil de cellules souches périphériques (CSP) [2]. D’autres études ont montré une efficacité prometteuse de la bendamustine en monothérapie dans le traitement des patients en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement. Il a donc été proposé chez ces patients l’utilisation de la bendamustine, en association en deuxième ligne de traitement.

Dans une étude de phase II, Santoro et al. ont remplacé l’ifosfamide du protocole IGEV par la bendamustine pour évaluer cette association (BeGEV) dans le traitement d’induction avant une autogreffe de cellules souches dans le lymphome de Hodgkin réfractaire ou en rechute [3].

Cette étude prospective a été menée sur dix centres italiens, de septembre 2011 à mars 2014. Les patients éligibles présentaient un lymphome de Hodgkin réfractaire ou en rechute. Le protocole BeGEV comportait quatre cycles de vingt et un jours avec gemcitabine 800 mg/m2 à J1 et à J4, vinorelbine 20 mg/m2 à J1 et bendamustine 90 mg/m2 à J2 et à J3. Si une RC ou une rémission partielle (RP) était obtenue à l’issue des quatre cycles, ils recevaient une intensification avec conditionnement par carmustine-étoposide-cytosine-arabinosine-melphalan (Beam) ou fotémustine-étoposide-cytosine-arabinosine-melphalan (Feam) suivi d’une ACSH. Les critères de réponses ont été déterminés en accord avec les critères de l’International Working Group sur évaluation par tomodensitométrie (TDM) et TDM avec émission de positons (TEP-TDM) [4]. Sur les cinquante-neuf patients qui ont été inclus, 95 % avaient reçu une première ligne par doxorubicine-bléomycine-vinblastine-dacarbazine (ABVD) et 5 % par bléomycine-étoposide-adriamycine-cyclophosphamide-oncovin-prednisone-procarbazine (Beacopp), 46 % étaient réfractaires au traitement et 54 % avaient rechuté. Après quatre cycles de BeGEV ; 73 % étaient en RC et 10 % en RP (soit ORR à 83 %). Le seul facteur retrouvé comme étant associé à l’obtention d’une RC était le statut de la maladie en début de traitement avec 84 % de RC chez les patients qui étaient en rechute et 59 % de RC chez les patients qui étaient réfractaires (p = 0,031).

Sur les patients ayant répondu (RC ou RP), 88 % ont reçu une ACSH.

Sur le suivi médian de 29,1 mois, la survie sans progression (SSP) était de 62,2 % et la sufvie globale (SG) de 77,6 % et la réponse à la première ligne (réfractaire ou rechute) n’influençait pas de manière significative la SSP (62,5 % pour les patients en rechutes versus 62,3 % pour les patients réfractaires, p = 0,769), ni la SG (79,7 % pour les patients en rechutes versus 75,9 % pour les patients réfractaires, p = 0,645). Pour les patients autogreffés, la SSP était de 80,8 % et la SG de 89,3 %.Les toxicités les plus communes étaient :

  • sur le plan non hématologique : nausées (17 % de grade 1-2, 7 % de grade 3-4), infections (15 % de grade 1-2, 7 % de grade 3-4), neutropénie fébrile (8 % de grade 1-2, 12 % de grade 3-4),
  • sur le plan hématologique : thrombopénie (0 % de grade 1-2, 14 % de grade 2-3), et neutropénie (2 % de grade 1-2, 14 % grade 3-4).

En conclusion, malgré les critères de mauvais pronostic de la population de l’étude, l’analyse montre une efficacité remarquable du BeGEV avec un profil de toxicité favorable. Le taux de RC a largement dépassé le seuil initialement fixé pour définir un intérêt clinique et a également dépassé le taux de RC rapporté après un traitement de sauvetage par IGEV ; les valeurs observées ici n’ont jamais été observées avec d’autres associations utilisées en seconde ligne avant autogreffe (ifosfamide, carboplatine et étoposide [ICE], dexaméthasone, cytarabine et cisplatine [DHAP], gemcitabine, dexaméthasone et cisplatine [GDP]). Malgré un nombre de sujets faible, il semble ressortir que le traitement de sauvetage complet avec BeGEV suivi d’une ACSH gomme l’impact pronostique négatif du statut initial réfractaire, ce qui mériterait d’être analysé par des études plus larges. Par ailleurs, il est à noter une très bonne action mobilisatrice et pas d’action péjorative sur la prise de greffe de la bendamustine. Il existe donc un intérêt majeur à poursuivre le développement de BeGEV et, pour augmenter l’efficacité du traitement de sauvetage, il sera nécessaire d’étudier l’association de BeGEV à l’heure des nouvelles thérapeutiques telles que brentuximab, nivolumab ou pembrolizumab.