John Libbey Eurotext

Hématologie

Adjonction du bortézomib à l’association lénalidomide-dexaméthasone dans le myélome multiple sans indication première à l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques Volume 23, numéro 2, Mars-Avril 2017

Le traitement de première ligne du myélome multiple a pour objectif d’obtenir un taux de réponse globale (RG) élevé pour l’ensemble des patients, permettant une durée de rémission et une survie prolongées [1]. Chez les patients atteints de myélome multiple, au diagnostic ou lors d’une rechute, il a été récemment montré que l’association d’un agent immunomodulateur, le lénalidomide, à un inhibiteur du protéasome, le bortézomib, conduisait à un taux de RG intéressant, avec un gain de survie globale (SG) et un profil de toxicité favorable [2]. En effet, malgré des mécanismes d’action différents, le lénalidomide et le bortézomib sont synergiques et permettent chacun d’induire l’apoptose par la voie des caspases, ainsi que d’inhiber la signalisation de la voie NF-kB [3].

Les auteurs d’un travail publié dans le Lancet[4] rapportent la première étude prospective de phase III, randomisée, évaluant l’association du bortézomib à lénalidomide-dexaméthasone (VRd) en comparaison de l’association lénalidomide-dexaméthasone (Rd) dans le cadre du myélome multiple nouvellement diagnostiqué, sans indication première à l’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (étude SWOG S0777).

Entre avril 2008 et février 2012, 525 patients atteints de myélome multiple au diagnostic, provenant de 139 centres participants ont été inclus (264 patients dans le bras VRd et 261 dans le bras Rd). Les bras de traitement étaient équilibrés, à l’exception de l’âge et du sexe (plus de femmes et des patients plus âgés dans le bras Rd). Le suivi médian dans cette étude était de cinquante-cinq mois (48-68) : cinquante-quatre (47-66) dans le bras VRd et cinquante-six (50-70) dans le bras Rd. La durée médiane de traitement était de 385 jours.

Dans cette étude, le taux de RG dans le bras VRd était supérieur à celui dans le bras Rd (81,5 versus 71,5 % ; P = 0,02) avec respectivement 15,7 % et 8,4 % de réponses complètes. Le bras expérimental (VRd) entraînait une augmentation significative de la survie sans progression (SSP) par rapport au bras contrôle (Rd) (quarante-trois versus trente mois ; P = 0,0018). La durée médiane de réponse au traitement était également significativement supérieure (cinquante-deux versus trente-huit mois ; P = 0,0133). L’adjonction de bortézomib permettait aussi un bénéfice en termes de médiane de SG (soixante-quinze versus soixante-quatre mois ; P = 0,0250), sans influencer défavorablement le devenir des patients finalement orientés vers une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (soixante-quinze versus soixante-quatre mois, P = 0,0366). Cependant, l’association VRd ne permettait pas d’améliorer significativement la médiane de SSP des patients à haut risque cytogénétique (t(4;14) en hybridation in situ en immunofluorescence [FISH]), par rapport au bras Rd (trente-huit versus seize mois ; P = 0,19).

En termes de tolérance, vingt-sept patients (12 %) du bras Rd ont réduit les posologies de traitement contre trtente-huit (16 %) dans le bras VRd. Les principaux effets indésirables s’équilibraient entre les bras de traitement, qu’ils soient hématologiques (anémie, lymphopénie, neutropénie ou thrombopénie) ou non hématologiques (fatigue, neuropathie sensitive, hyperglycémie, complications thromboemboliques, crampes, hypokaliémie, diarrhée ou déshydratation). Cependant, les neuropathies sensitives sévères (grade 3) étaient plus fréquentes dans le bras VRd (33 versus 11 % ; P < 0,0001), il faut cependant préciser que l’administration du bortézomib était intraveineuse.

En conclusion, cette étude offre des arguments en faveur d’un bénéfice thérapeutique à l’adjonction du bortézomib au lénalidomide-dexaméthasone en traitement de première ligne du myélome multiple, chez des patients sans indication première à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. En effet, les gains de SSP et de SG sous traitement par VRd sont respectivement de treize mois et de onze mois, avec un profil de toxicité favorable à l’exception du risque de neuropathie sensitive. Le design de cette étude est cependant très discutable ; elle incluait en effet à la fois des patients éligibles et non éligibles à l’autogreffe, et, bien que les groupes aient été stratifiés sur ce paramètre, l’autogreffe reste le standard en première ligne chez les patients éligibles avec des chimiothérapies d’induction utilisant déjà des associations triples. Les résultats auraient probablement été plus intéressants si l’étude avait été réalisée uniquement chez des patients non éligibles à l’autogreffe.