Suivi clinique et paraclinique des enfants et adolescents traités par médicaments psychotropes

ARTICLE

Auteur(s) : U Winterfeld^1,2,3, J-F Bussieres³, B Rouleau⁴, J Boivin⁵, P Garel⁵, F Brion^1,2, O Bourdon^1,2

¹Département de pharmacie, AP-HP, hôpital Robert-Debré, Paris, France
²Département de pharmacie clinique, Université Paris Descartes, Paris, France
³Département de pharmacie et unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, Montréal (Québec), Canada
⁴Département de pharmacie, hôpital Louis-H.-Lafontaine, Montréal (Québec), Canada
⁵Département de psychiatrie, CHU Sainte-Justine, Montréal (Québec), Canada

De façon générale, il existe moins de données sur l’efficacité et l’innocuité des médicaments en pédiatrie que chez l’adulte. Très peu de médicaments psychotropes ont l’AMM chez l’enfant et l’adolescent. En France, le choix du prescripteur prend en compte le rapport bénéfice/risque d’instaurer une thérapie médicamenteuse et dans la plupart des cas, le traitement de première intention chez l’enfant et l’adolescent est la psychothérapie. Cependant, en pédopsychiatrie, on note une augmentation de l’utilisation de plusieurs classes thérapeutiques au cours des deux dernières décennies [1]. Aux Etats-Unis, Olfson et al. ont observé, de 1987 à 1996, une augmentation de l’utilisation de médicaments psychotropes prescrits et utilisés de 1,4 à 3,9 % chez les enfants de 18 ans et moins [2]. Thomas et al. ont étudié le profil d’utilisation de médicaments psychotropes chez les adolescents américains de 14 à 18 ans et ont noté une augmentation de 3,4 à 8,3 % de visites médicales avec prescription de ces médicaments de 1994 à 2001. Les auteurs ont souligné une accélération de cette croissance à partir de 1999, en expliquant ces changements par une évolution des critères diagnostiques favorables à une cohorte élargie de patients potentiels, un plus grand nombre de médicaments disponibles sur le marché et des changements autorisant plus de publicité par l’industrie pharmaceutique [3].

L’utilisation optimale des médicaments en pédopsychiatrie repose sur un suivi approprié des problèmes potentiels et avérés reliés à la pharmacothérapie [4]. Le pharmacien peut contribuer à ce suivi par la démarche des soins pharmaceutiques. Nous nous sommes intéressés à l’innocuité des antipsychotiques, des thymorégulateurs (i.e. le lithium et divers anticonvulsivants), des antidépresseurs et des psychostimulants. Il existe peu de données sur la fréquence de suivi des paramètres cliniques et biochimiques pertinents au dépistage des « problèmes liés à la pharmacothérapie » (PRP)¹. L’objectif de cet article est de décrire les principaux effets indésirables en pédopsychiatrie et de proposer une approche de dépistage et de prise en charge lorsque des problèmes se manifestent.

Méthode

Résultats

Effets indésirables cardiovasculaires

Les psychostimulants peuvent entraîner des palpitations, des arythmies, des tachycardies et des augmentations de la tension artérielle. La littérature suggère que le risque de subir des effets cardiovasculaires sérieux avec cette classe de médicaments ne diffère pas d’un principe actif à un autre (amphétamines ou méthylphénidate) [12].

Chez l’enfant, les facteurs de risque éventuels de mort subite ou de décès liés à des troubles cardiaques comprennent, entre autres, des anomalies cardiaques structurelles, des antécédents familiaux de mort subite à un jeune âge ou des arythmies ventriculaires [13]. Avant la mise en place d’un traitement par psychostimulant, il est recommandé de rechercher une atteinte cardiaque chez le patient et sa famille et d’obtenir l’historique médicamenteux du patient. De plus, il est recommandé de réaliser un ECG avant la mise en place du traitement [13].

Parmi les antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS ; fluoxétine par exemple) peuvent induire de la bradycardie. Les antidépresseurs tricycliques, via, entre autres, des effets anti-adrénergiques alpha-1 et un blocage des canaux sodiques, possèdent des effets variés : hypotension orthostatique, allongement de l’intervalle QTc [14].

Retard de croissance

Prise de poids et syndrome métabolique

Sur les courbes établies par le Center for Disease Control and Prevention aux Etats-Unis, on parle de surpoids pour un IMC supérieur ou égal au 95^e percentile de la distribution pour un âge donné et d’embonpoint pour un IMC entre le 85^e et le 94,9^e percentile [22]. En France, on parle d’obésité pour un IMC supérieur ou égal au 97^e percentile de la distribution pour un âge donné et de surpoids pour un IMC entre le 90^e et le 96,9^e percentile.

La prise de poids induite par les antipsychotiques pourrait être secondaire à l’action anti-H1 et anti-5HT2C de ceux-ci. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser le risque de prise de poids à long terme des enfants et adolescents traités par antipsychotiques atypiques. Des études menées chez l’adulte et chez l’enfant suggèrent que la clozapine et l’olanzapine entraînent la prise de poids la plus importante, la ziprasidone et l’aripiprazole auraient un effet neutre, et quant à eux, la quétiapine et la rispéridone auraient un effet intermédiaire [21, 23].

Il n’y aurait pas de corrélation entre la prise de poids induite par les antipsychotiques et la dose utilisée.

Le surpoids est un facteur de risque important qui expose à de nombreuses complications notamment métaboliques (i.e. intolérance au glucose, diabète, dyslipidémie, syndrome métabolique), respiratoires et ostéoarticulaires. De plus, l’importante prise de poids peut mener à un isolement psychologique et social. Outre la prise de poids, la survenue d’un syndrome métabolique est préoccupante. Chez l’enfant et l’adolescent, les critères d’un syndrome métabolique sont définis par l’association chez un même individu d’au moins trois anomalies métaboliques parmi les suivantes [1] :

• – surpoids, hypertension artérielle (≥ 90^e percentile), dyslipidémie (hypertriglycéridémie : triglycérides à jeun ≥ 2,8 mmol/L ;
• – hypo-HDL-cholestérolémie : HDL-cholestérol à jeun < 1,0 mmol/L) ;
• – intolérance au glucose (glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol/L).

Chez l’adulte, la présence d’un syndrome métabolique augmente le risque de survenue d’un accident cardiovasculaire. Chez l’enfant, la quantification de ce risque est à ce jour difficile en raison de l’absence d’études épidémiologiques sur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs. Cependant, il existe une relation établie entre l’obésité dans l’enfance et le risque cardiovasculaire à l’âge adulte, indépendamment de l’évolution pondérale. De plus, de récentes études ont montré qu’il existait déjà chez l’enfant obèse des troubles de la mécanique artérielle et de la fonction endothéliale qui pourraient être les premières manifestations d’une maladie vasculaire qui s’exprimera à l’âge adulte [24]. Ces anomalies artérielles sont corrélées avec les marqueurs du syndrome métabolique et inversement corrélées au HDL-cholestérol [24]. Ces données montrent que, dès l’enfance, la présence des composants du syndrome métabolique pourrait déterminer en grande partie le risque vasculaire lié à l’obésité.

Certains anticonvulsivants (gabapentine, carbamazépine, acide valproïque), le lithium et la mirtazapine peuvent également entraîner un gain pondéral significatif [25].

L’hyperglycémie induite par les antipsychotiques atypiques peut survenir chez des patients ne démontrant aucun antécédent d’altérations du métabolisme du glucose. Ces dysglycémies peuvent s’avérer irréversibles [26-28].

La prévalence d’effets métaboliques et endocriniens (hyperprolactinémie, gain de poids, altération du profil lipidique) serait plus importante chez des enfants recevant des antipsychotiques au long cours (prise > 12 mois versus < 1 mois) [29].

Les valeurs seuils au-delà desquelles il faut mettre en place une prise en charge de la prise de poids et des symptômes liés au syndrome métabolique sont les suivantes [1] : une prise de poids supérieure à 5 % au cours des trois premiers mois du traitement ou la présence d’un surpoids ou l’embonpoint associé à un élément de syndrome métabolique (tension artérielle ≥ 90^e percentile ; cholestérol total à jeun ≥ 5,20 mmol/L) ; HDL-cholestérol à jeun < 1,0 mmol/L ; triglycérides ≥ 1,7 mmol/L ; glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L).

La prise de poids associée au traitement par antipsychotique est difficile à maîtriser et devrait être prévenue. La conduite à tenir comporte plusieurs mesures. Le monitoring des patients sous antipsychotiques comprend la mesure périodique du poids, de la taille et le calcul de l’IMC avant et au cours du traitement (par exemple à chaque consultation).

La tension artérielle doit être mesurée avant l’instauration du traitement et à chaque consultation. Un bilan glycémique et lipidique chez les patients sous antipsychotique initial, après 6 mois, puis annuel est également nécessaire.

La conduite à tenir comporte plusieurs mesures [1]. Des conseils hygiénodiététiques et le recours à un éventuel régime, combiné à une activité physique régulière, peuvent être proposés. Le changement de thérapeutique pour un médicament à potentiel moindre d’augmentation de l’appétit peut s’avérer nécessaire quand le poids reste élevé ou continue à augmenter malgré les efforts du patient. Il est par ailleurs nécessaire de tenir compte des coprescriptions qui majorent le risque de prise de poids pharmaco-induite (par exemple, thymorégulateurs comme le lithium, l’acide valproïque, la carbamazépine ou d’autres médicaments ayant un effet non souhaité sur la prise de poids, etc.). La prise en charge dans le cadre d’un programme d’éducation nutritionnelle peut participer au maintien d’une perte de poids à long terme. De plus, quelques études réalisées chez l’enfant et l’adolescent proposent le recours à certains médicaments pour aider au contrôle ou à la perte de poids : la metformine [30] (500 mg p.o., 3 fois par jour ou 850 mg p.o., 1 fois par jour), le topiramate [31] (100 mg p.o., 1 fois par jour ou 1-3 mg/kg par jour p.o.), l’amantadine [32] (100 mg, 2 ou 3 fois par jour) et l’orlistat [33] (120 mg p.o., 1 fois par jour). Le recours à ces traitements comporte des risques et demeure controversé chez des patients polymédicamentés.

Hypothyroïdie

Hyperprolactinémie

Une hyperprolactinémie survenant à l’âge pédiatrique chez le garçon se manifeste par un retard ou un arrêt du développement pubertaire. Chez les filles, on observe une aménorrhée primaire et, selon l’âge d’apparition de l’excès de prolactine, une absence ou un arrêt du développement pubertaire. Notons qu’il n’existe pas de corrélation absolue entre les symptômes d’hyperprolactinémie et la valeur de prolactinémie. En cas de prise d’antipsychotiques, les concentrations de prolactine peuvent occasionnellement s’élever au-delà de dix fois la limite supérieure de la normale. Lorsque l’arrêt du médicament hyperprolactinémiant a été jugé non souhaitable, la réalisation d’une IRM hypophysaire sera le seul moyen de dépister une pathologie tumorale pouvant être la cause de l’hyperprolactinémie [1, 38]. Devant une hyperprolactinémie chronique, un traitement estrogénique ou estroprogestatif pourrait être instauré pour corriger l’hypo-estrogénie associée [38]. Un supplément de calcium pourrait également être nécessaire [1].

Atteinte hépatique

Les atteintes hépatiques d’évolution sévère, voire mortelle, sont très rares. Les signes généraux non spécifiques, évocateurs d’une atteinte hépatique, peuvent précéder l’ictère (asthénie, anorexie, somnolence parfois accompagnées de vomissements répétés et de douleurs abdominales). Ils apparaissent souvent brutalement.

Chez les patients traités par la carbamazépine, une augmentation isolée de la gammaglutamyltranspeptidase (liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de cette molécule) survient fréquemment au cours du traitement, et elle est en général sans signification clinique [41]. Il a été suggéré que le métabolite époxyde de la carbamazépine puisse être responsable de l’hépatotoxicité de la carbamazépine. Le risque d’hépatotoxicité est quasiment nul avec l’oxcarbazépine, un dérivé de la carbamazépine n’entraînant pas la formation de ce dérivé [41].

Les atteintes hépatiques induites par la carbamazépine sont rares [42], mais des cas d’atteinte sévères ont été rapportés chez l’enfant [43-46]. L’atteinte hépatique survient généralement au début du traitement.

Les cas d’atteinte hépatique liés à un traitement par antipsychotique sont rares. Des hépatites cholestatiques sont possibles, en particulier, avec la chlorpromazine et la clozapine [47, 48]. Par ailleurs, de rares cas d’hépatite avec dégénérescence graisseuse ont été rapportés avec la rispéridone. Ces hépatites avec dégénérescence graisseuse, réversible à l’arrêt du traitement, surviendraient essentiellement lors des traitements au long cours. Elles seraient plus fréquentes chez les garçons que chez les filles et seraient corrélées à la prise de poids [49].

La surveillance biologique et clinique des patients traités par l’acide valproïque et par la carbamazépine est essentielle. Malgré le caractère bénin et réversible observé dans la plupart des cas, une surveillance biologique et clinique s’impose, en particulier chez les patients à risque (posologie élevée, surdosage médicamenteux, obésité, pratique addictive, comédication hépatotoxique et antécédent de troubles hépatiques). Une élévation des enzymes hépatiques supérieure à trois fois le niveau de base nécessite, de façon générale, une diminution de la dose de l’agent causal ou une interruption du traitement.

Diabète insipide néphrogénique (DIN), atteinte rénale

La réhydratation des accidents aigus du DIN du lithium nécessite un apport suffisamment important de solutés hypotoniques. La réduction de la polyurie fait souvent appel à l’amiloride [53-55].

Les troubles tubulaires du lithium ont comme base anatomique des lésions de néphrite interstitielle chronique. Celles-ci sont peu spécifiques, associant fibrose interstitielle focale, atrophie tubulaire avec tubules microkystiques et sclérose glomérulaire. La néphrite interstitielle du lithium peut se compliquer d’une diminution progressive du débit de filtration glomérulaire. Rarement, le lithium peut être à l’origine d’une néphropathie glomérulaire avec syndrome néphrotique [56]. Le mécanisme de l’atteinte glomérulaire est inconnu. La protéinurie régresse après l’arrêt du traitement.

L’intoxication aiguë par le lithium, avec lithiémie > 2 mmol/L, comporte des manifestations diverses, principalement neurologiques avec hypotonie musculaire, perturbations de l’électroencéphalogramme, perturbations de l’électrocardiogramme, hypotension et coma hyperreflexique. Un DIN aigu peut également survenir. Une insuffisance rénale aiguë, de mécanisme incertain, peut être présente. Elle peut être fonctionnelle par déshydratation due à la polyurie non compensée, parenchymateuse par nécrose tubulaire à la néphrotoxicité aiguë propre du lithium ou à une rhabdomyolyse aiguë. L’hémodialyse est une méthode efficace d’élimination du lithium, qui peut être indiquée dans les intoxications aiguës les plus sévères, même en l’absence d’insuffisance rénale [57].

Le traitement par le lithium peut être à l’origine de divers désordres rénaux. L’évaluation de la fonction rénale avant et au cours du traitement est nécessaire.

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Hypercalcémie

Hypocalcémie

Effets sur la thermorégulation

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Syndrome sérotoninergique

C’est un effet indésirable rare, mais potentiellement mortel, justifiant l’arrêt immédiat du traitement [68]. Son mécanisme serait lié à une stimulation des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A postsynaptiques. Le syndrome sérotoninergique peut apparaître dans les jours qui suivent l’introduction du traitement ou lors de surdosages, notamment en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques. Les symptômes observés sont : une confusion, une agitation, une tachycardie, une hypo- ou une hypertension artérielle, une hyperthermie, des myoclonies, des tremblements, une rigidité, une incoordination motrice, une hyperreflexie et une diarrhée. Délire, coma et crise d’épilepsie sont plus rares mais potentiellement fatals. La prise en charge est symptomatique. Le traitement d’un syndrome sérotoninergique sévère peut faire appel à la cyproheptadine [69, 70].

Réactions cutanées

La réaction cutanée peut se produire seule ou en association avec d’autres manifestations telles : coagulopathies, lymphadénopathie, hépatomégalie, fièvre, splénomégalie, etc.

L’ensemble de ces symptômes est connu sous le nom de « syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants ». Toutefois, la plupart des médicaments peuvent induire des réactions cutanées.

Pancréatite aiguë

Encéphalopathie hyperammoniémique

La physiopathologie de l’augmentation de l’ammoniémie est complexe et plusieurs mécanismes pourraient être impliqués. Une inhibition du cycle de l’urée par l’acide valproïque, cycle permettant la transformation de l’ammoniac en urée, serait impliquée [73]. L’acide valproïque induit un déficit en carnitine, ce qui peut entraîner une hyperammoniémie [74]. L’acide valproïque favoriserait également la réabsorption de la glutamine au niveau du rein. L’accumulation de glutamine activerait alors la glutaminase, qui permettrait la libération d’ammonium. Le risque d’EHV semble être plus important chez les enfants et chez les patients traités par une association de plusieurs antiépileptiques comprenant de l’acide valproïque. L’encéphalopathie survient le plus souvent à l’introduction du traitement par l’acide valproïque ou après une augmentation de la posologie [75]. La survenue d’une EHV impose une diminution de dose ou l’arrêt du traitement. Le lactulose ou un supplément de carnitine peuvent également être tentés pour contrer ce phénomène.

Effets indésirables hématologiques

Aplasie médullaire

L’hémogramme doit être réalisé avant le début du traitement et régulièrement au cours du traitement. L’administration de la carbamazépine doit être interrompue en cas de modification franche de l’hémogramme faisant craindre l’apparition d’une aplasie médullaire.

Neutropénie, agranulocytose

Concernant les antipsychotiques, une agranulocytose peut survenir, essentiellement avec les phénothiazines (chlorpromazine par exemple) et la clozapine. Les effets indésirables hématologiques de la clozapine ont fait l’objet de nombreuses études permettant de déterminer la prévalence des agranulocytoses induites par le traitement, estimée à 0,8 % durant la première année, et d’établir un consensus concernant les modalités de surveillance hématologique du traitement [76, 77]. Certains auteurs ont tenté d’éclaircir les mécanismes de l’agranulocytose induite, laquelle ne dépend pas de la dose administrée, incriminant certains métabolites de la clozapine par un phénomène de toxicité probablement médiée par les radicaux libres [78]. La carbamazépine est également susceptible d’induire une agranulocytose et celle-ci apparaît généralement dans les trois premiers mois de traitement [79, 80]. La neutropénie est dose dépendante. Elle peut parfois s’associer à une baisse des plaquettes [80]. Cet effet indésirable serait lié à une action toxique et dose dépendante de la carbamazépine par blocage de la maturation des cellules précurseurs des trois lignées hématopoïétiques [81].

Les manifestations cliniques qui doivent faire suspecter une agranulocytose sont : une survenue brutale d’un tableau infectieux avec fièvre élevée et frissons ou d’autres signes infectieux sévères. L’agranulocytose médicamenteuse peut engager le pronostic vital. La surveillance régulière de l’hémogramme au cours du traitement est donc indispensable. La survenue d’une agranulocytose impose l’arrêt du médicament mis en cause.

Thrombopénies/anomalies des fonctions plaquettaires

Des cas de thrombopénies et d’anomalies des fonctions plaquettaires ont été notés avec l’acide valproïque [82]. Le mécanisme de survenue n’est pas clairement défini. Les hypothèses suivantes ont été émises : une toxicité directe sur la moelle osseuse avec une atteinte de la thrombocytogenèse [83] ; la formation d’autoanticorps antiplaquettaires [84] ; une lésion de la membrane plaquettaire par l’acide valproïque [85]. Afin de réduire le risque hémorragique des patients sous acide valproïque, il est recommandé de réaliser un bilan d’hémostase avant, au cours du traitement et avant une intervention chirurgicale ou en cas d’hématomes ou de saignements.

Les ISRS, par leurs effets au niveau de la pompe de recapture localisée sur les plaquettes, sont dotés de propriétés antiplaquettaires.

Conclusion

Il est encourageant d’assister, au cours des dernières années, à la publication d’études de grande envergure chez la population pédopsychiatrique.

Un médicament peut être associé à un éventail d’effets indésirables : certains sont prévisibles et dose-dépendants, d’autres se manifestent de façon idiosyncrasique. Par exemple, quoique rare, l’acide valproïque peut entraîner des hypothyroïdies [87, 88].

Notons aussi que certains médicaments « non psychotropes » tels les bêtabloqueurs, qui peuvent être utilisés pour contrer l’agressivité, l’akathisie ou des tremblements, ont la capacité d’entraîner une altération du métabolisme glucidique et lipidique.

Cet article décrit les principaux effets indésirables en pédopsychiatrie et propose une approche de dépistage et de prise en charge, lorsque des problèmes se manifestent.

Remerciements

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1 PRP = problèmes reliés à la pharmacothérapie.