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Suivi clinique et paraclinique des enfants et adolescents traités par médicaments psychotropes


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 27, Numéro 3, 143-54, juillet, août, septembre, article original

DOI : 10.1684/jpc.2008.0092

Résumé   Summary  

Auteur(s) : U Winterfeld, J-F Bussieres, B Rouleau, J Boivin, P Garel, F Brion, O Bourdon , Département de pharmacie, AP-HP, hôpital Robert-Debré, Paris, France, Département de pharmacie clinique, Université Paris Descartes, Paris, France, Département de pharmacie et unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, Montréal (Québec), Canada, Département de pharmacie, hôpital Louis-H.-Lafontaine, Montréal (Québec), Canada, Département de psychiatrie, CHU Sainte-Justine, Montréal (Québec), Canada.

Résumé : Objectifs : l’objectif de cet article est de décrire les principaux effets indésirables des médicaments psychotropes en pédopsychiatrie et de proposer une approche de dépistage et de prise en charge.Méthodes : à partir d’une revue de la littérature, nous avons recensé les principaux effets indésirables des psychotropes utilisés en pédopsychiatrie. Nous avons identifié les médicaments concernés et les manifestations cliniques associées. Nous précisons les marqueurs biologiques ou cliniques associés, les valeurs seuils au-delà desquelles il faut intervenir et la stratégie de prise en charge.Résultats : afin de prévenir les effets indésirables cardiovasculaires potentiellement sévères des antipsychotiques, des psychostimulants et des antidépresseurs tricycliques, il est recommandé de rechercher une atteinte cardiaque, d’obtenir l’historique médicamenteux du patient et de réaliser un ECG avant la mise en place du traitement. La prise de poids lors d’un traitement antipsychotique/thymorégulateur est observée chez les enfants et les adolescents. Elle augmente les risques de complications, en particulier métaboliques (intolérance au glucose, diabète de type 2, dyslipidémie, syndrome métabolique). La prise en charge comporte des mesures associant la surveillance du poids, un bilan biologique à intervalle régulier et des conseils hygiénodiététiques. Les autres effets indésirables métaboliques tels qu’une hyperprolactinémie (antipsychotiques), une hypothyroïdie et une dyscalcémie (lithium) nécessitent un suivi clinique et/ou biologique des patients. Afin de dépister les divers effets indésirables hématologiques tels qu’une aplasie médullaire (carbamazépine), une neutropénie/agranulocytose (antipsychotiques, carbamazépine) et une thrombopénie/anomalie des fonctions plaquettaires (antipsychotique, thymorégulateurs anticonvulsivants, ISRS), une surveillance hématologique des patients est conseillée.Conclusion : l’utilisation optimale des médicaments psychotropes en pédopsychiatrie repose sur un suivi approprié des problèmes reliés à la pharmacothérapie. Le pharmacien peut contribuer à ce suivi par la démarche de soins pharmaceutiques.

Mots-clés : effets indésirables, pédopsychiatrie, psychotropes

ARTICLE

Auteur(s) : U Winterfeld1,2,3, J-F Bussieres3, B Rouleau4, J Boivin5, P Garel5, F Brion1,2, O Bourdon1,2

1Département de pharmacie, AP-HP, hôpital Robert-Debré, Paris, France
2Département de pharmacie clinique, Université Paris Descartes, Paris, France
3Département de pharmacie et unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, Montréal (Québec), Canada
4Département de pharmacie, hôpital Louis-H.-Lafontaine, Montréal (Québec), Canada
5Département de psychiatrie, CHU Sainte-Justine, Montréal (Québec), Canada

De façon générale, il existe moins de données sur l’efficacité et l’innocuité des médicaments en pédiatrie que chez l’adulte. Très peu de médicaments psychotropes ont l’AMM chez l’enfant et l’adolescent. En France, le choix du prescripteur prend en compte le rapport bénéfice/risque d’instaurer une thérapie médicamenteuse et dans la plupart des cas, le traitement de première intention chez l’enfant et l’adolescent est la psychothérapie. Cependant, en pédopsychiatrie, on note une augmentation de l’utilisation de plusieurs classes thérapeutiques au cours des deux dernières décennies [1]. Aux Etats-Unis, Olfson et al. ont observé, de 1987 à 1996, une augmentation de l’utilisation de médicaments psychotropes prescrits et utilisés de 1,4 à 3,9 % chez les enfants de 18 ans et moins [2]. Thomas et al. ont étudié le profil d’utilisation de médicaments psychotropes chez les adolescents américains de 14 à 18 ans et ont noté une augmentation de 3,4 à 8,3 % de visites médicales avec prescription de ces médicaments de 1994 à 2001. Les auteurs ont souligné une accélération de cette croissance à partir de 1999, en expliquant ces changements par une évolution des critères diagnostiques favorables à une cohorte élargie de patients potentiels, un plus grand nombre de médicaments disponibles sur le marché et des changements autorisant plus de publicité par l’industrie pharmaceutique [3].

L’utilisation optimale des médicaments en pédopsychiatrie repose sur un suivi approprié des problèmes potentiels et avérés reliés à la pharmacothérapie [4]. Le pharmacien peut contribuer à ce suivi par la démarche des soins pharmaceutiques. Nous nous sommes intéressés à l’innocuité des antipsychotiques, des thymorégulateurs (i.e. le lithium et divers anticonvulsivants), des antidépresseurs et des psychostimulants. Il existe peu de données sur la fréquence de suivi des paramètres cliniques et biochimiques pertinents au dépistage des « problèmes liés à la pharmacothérapie » (PRP)1. L’objectif de cet article est de décrire les principaux effets indésirables en pédopsychiatrie et de proposer une approche de dépistage et de prise en charge lorsque des problèmes se manifestent.

Méthode

Le suivi de la pharmacothérapie doit tenir compte des recommandations du dossier d’AMM et des données publiées dans la littérature. A partir de bases de données (Drugdex® System, Thériaque®), de livres spécialisés et d’un complément de recherche dans PubMed® lorsque requis, nous avons recensé les principaux effets/groupes d’effets par médicaments/classes de médicaments utilisés en pédopsychiatrie [5, 6]. Dans cette démarche, nous avons identifié les médicaments ou classes de médicaments concernés, les hypothèses entourant les mécanismes impliqués dans la genèse des effets indésirables et les manifestations cliniques associées. Afin d’aider la pratique des cliniciens, nous avons proposé trois tableaux de prise en charge des effets indésirables liés à l’utilisation des antipsychotiques, des thymorégulateurs (i.e. le lithium et divers anticonvulsivants), des antidépresseurs et des psychostimulants (tableaux 1 à 3). Ces tableaux incluent les classes thérapeutiques impliquées par manifestation clinique (par exemple, atteinte hépatique). Pour chaque groupe de médicaments suspectés, nous précisons les marqueurs biologiques ou cliniques, les valeurs normales entre parenthèses, la valeur seuil au-delà de laquelle il faut intervenir et quelques commentaires sur la stratégie de prise en charge. Les pratiques de prescription, les marqueurs cliniques ou biologiques, les valeurs normales indiquées sont celles utilisées au CHU Sainte-Justine, Montréal (Québec), Canada. Ces valeurs de référence ont été choisies dans le contexte de la mise en place d’un outil de suivi systématique des patients sous psychotropes dans le service de pédopsychiatrie de l’hôpital Sainte-Justine. Il faut noter que ces valeurs peuvent varier d’un établissement à l’autre et donc d’un pays à l’autre. Les valeurs données sont cohérentes avec les valeurs de l’hôpital Robert-Debré, Paris (France), à l’exception du HDL-cholestérol et des triglycérides. La valeur seuil au-delà de laquelle il faut intervenir a été établie par les auteurs en tenant compte de la documentation et de leur expérience clinique. Les dénominations communes et les noms commerciaux, en France et au Québec, des médicaments mentionnés dans le texte sont présentés dans le tableau 4. De façon générale, il n’existe pas de valeur seuil absolue et le contexte clinique d’un cas donné peut influencer la surveillance et les actions. La prise en charge de PRP en pédopsychiatrie repose sur une approche structurée. Lorsqu’un marqueur présente une valeur supérieure au seuil d’alerte, il faut en identifier la cause (i.e. liée au psychotrope, à un autre médicament ou à une cause clinique non médicamenteuse), il faut ajuster la pharmacothérapie et procéder au suivi. Le texte qui accompagne ce tableau permet de décrire et de comprendre la survenue de certains de ces PRP.

Tableau 1 Prise en charge des effets indésirables cardiovasculaires.

Classes thérapeutiques ou médicaments impliqués

  • Marqueurs cliniques ou biologiques [valeurs normales] ;
  • > valeur seuil au-delà de laquelle il faut intervenir


Commentaire clinique

Marqueur clinique pour dépister une hypertension

  • Psychostimulants
  • Venlafaxine


  • Tension artérielle (S/D) (mmHg) [89]
  • 3 à 5 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si > 116/76
  • 6 à 9 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si > 122/78
  • 10 à 12 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si ≥ 126/82
  • 13 à 15 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si ≥ 136/86
  • 16 à 18 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si ≥ 142/92


Eliminer toute autre cause pouvant expliquer une hausse de la tension artérielle (par exemple, diète hypersodée) ; une réduction et un ajustement progressif des doses suffisent généralement à obtenir des valeurs adéquates de tension artérielle [5]

Marqueur clinique pour dépister une hypotension / hypotension orthostatique

  • Antipsychotiques
  • Antidépresseurs
  • tricycliques


  • Tension artérielle (D) (mmHg) [89]
  • 1 à 10 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si < 70 + 2 fois l’année en âge
  • ≥ 10 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si < 90


Eliminer toute autre cause pouvant expliquer une baisse de la tension artérielle (par exemple, déshydratation, interactions médicamenteuses) ; une réduction et un ajustement progressif des doses suffit généralement à obtenir des valeurs adéquates de tension artérielle [5]

Marqueur clinique pour dépister une tachycardie

  • Antipsychotiques
  • Psychostimulants


  • Rythme cardiaque (battements/minute) [9]
  • 1 à 10 ans [65-150] ; si > 150
  • > 10 ans [60-120] ; si > 120


Une réduction et un ajustement progressif des doses suffisent généralement à obtenir des valeurs adéquates de pulsation ; une consultation en cardiologie peut être requise [5]

Marqueur clinique pour dépister une bradycardie

ISRS

  • Rythme cardiaque (battements/minute)
  • 1 à 10 ans [65-150] ; si < 65
  • > 10 ans [60-120] ; si < 60


Idem ci-dessus

Marqueur clinique pour dépister un allongement de l’intervalle QTc

Antipsychotiques

ECG (mesure intervalle QTc) [9] ; si ≥ 440 ms

Cet effet n’étant généralement pas relié à la dose, il faut identifier les facteurs de risque (par exemple, bradycardie, hypokaliémie, hypomagnésémie). Il est préférable d’utiliser un autre agent et de consulter en cardiologie [90, 91]

Marqueurs cliniques pour dépister la présence d’arythmies et risques de mort subite

  • Psychostimulants
  • Antipsychotiques
  • Antidépresseurs tricycliques


ECG, rythme cardiaque, TA, examen clinique

Cet effet n’est généralement pas relié à la dose, il faut identifier les facteurs de risque (par exemple, antécédent) et éviter ces médicaments en présence de facteurs de risque. Il est préférable d’utiliser un autre agent et de consulter en cardiologie [13]



Tableau 2 Prise en charge des effets indésirables métaboliques.

Classes thérapeutiques ou médicaments impliqués

  • Marqueurs cliniques ou biologiques
  • [valeurs normales] ;
  • > valeur seuil au-delà de laquelle il faut intervenir


Commentaire clinique

Marqueurs cliniques pour dépister un retard de croissance

  • Psychostimulants
  • Atomoxétine


  • Poids, taille [1] ; si retard de croissance > 1 déviation standard
  • On peut notamment utiliser les courbes du Center for Disease Control www.cdc.gov ou les courbes de croissance du carnet de santé français


Un suivi régulier de la prise de poids/taille et de l’indice de masse corporelle est important pour assurer des mesures non pharmacologiques appropriées [1].

Marqueurs cliniques pour dépister une prise de poids et valeurs biologiques suggérant un syndrome métabolique

  • Antipsychotiques
  • Lithium
  • Acide valproïque
  • Carbamazépine
  • Gabapentine
  • Mirtazapine


  • 0 à 18 ans [variable selon percentile poids/taille] ; si augmentation > 5 % poids ou IMC > 95e percentile ou IMC > 85e percentile + élément du syndrome métabolique, soit (TA ≥ 90e percentile, CT, HDC, LDC, TG, G)
  • Glycémie mmol/L [4,1-5,9] ; si > 5,60
  • Cholestérol total 2 à 18 ans mmol/L [3,20-4,40] ; si > 5,20 [1]
  • Bien qu’il existe des intervalles variables selon l’âge (0-9 ans, 10-14 ans, 15-19 ans) et le sexe, nous présentons les principaux intervalles applicables.
  • HDL-C mmol/L ; [0,90-1,91] ; si < 1,00 (valeurs RD [0,78-1,81])
  • LDL-C mmol/L ; [1,53-3,62] ; si > 3,36
  • TG mmol/L : [0,34-1,24] ; si > 1,70 (valeurs RD [0,35-1,50])


Un suivi régulier de la prise de poids/taille, de l’indice de masse corporelle et du bilan lipidique est important pour assurer des mesures non pharmacologiques appropriées. Peut nécessiter le recours à un autre médicament ayant un profil plus favorable sur le bilan lipidique [1].

Valeur biologique suggérant une hypothyroïdie

Lithium

TSH mU/L [0,1-6,2] ; si > valeur maximale normale

Une supplémentation en lévothyroxine peut être utilisée [1].

Valeur biologique suggérant une hyperprolactinémie

Antipsychotiques

Prolactinémie µg/L [0-9,3] ; si hyperprolactinémie > 20 µg/L + symptômes (retard pubertaire, aménorrhée, galactorrhée, ostéopénie, etc.) [1]

L’évaluation clinique des symptômes est plus importante que les valeurs de prolactinémie ; peut nécessiter un ajustement de la dose ou un changement de médicament [1].

Valeur biologique suggérant une hypercalcémie

Lithium

  • Calcémie mmol/L
  • [2,10-2,55] ; si > valeur maximale normale


Peut nécessiter un traitement de support pour augmenter l’élimination du calcium [1].

Valeur biologique suggérant une hypocalcémie

Carbamazépine

  • Calcémie mmol/L
  • [2,10-2,55] ; si < minimale normale


Une supplémentation calcique orale peut être utilisée [64].



Tableau 3 Prise en charge des effets indésirables hépatiques, rénaux, pancréatiques, du système nerveux et du système sanguin.

Classes thérapeutiques ou médicaments impliqués

  • Marqueurs cliniques ou biologiques [valeurs normales] ;
  • > valeur seuil au-delà de laquelle il faut intervenir


Commentaire clinique

Valeurs biologiques suggérant une atteinte hépatique

  • Antipsychotiques
  • Acide valproïque
  • Carbamazépine


  • ALT UI/L [5-25] ; si > 3 × valeur maximale ou si symptômes (nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, léthargie, ictère, œdème, état fébrile)
  • AST UI/L [11-43] ; si > 3 × valeur maximale ou si symptômes
  • GGT UI/L [3-43] ; si > 3 × valeur maximale ou si symptômes
  • Bilirubine totale µmol/L [5-21] ; si > valeur maximale normale
  • Bilirubine conjuguée µmol/L [0-4] ; si > valeur maximale normale


De nombreux facteurs peuvent contribuer à une variation des enzymes hépatiques (par exemple, prise d’alcool) ; une fenêtre thérapeutique peut être tentée avec ajustement de la dose ; peut nécessiter le passage à un autre médicament

Valeurs biologiques suggérant un diabète insipide néphrogénique/atteinte rénale

Lithium

Créatinine sérique µmol/L [80-115] ; si > valeur maximale normale

Peut nécessiter l’arrêt du traitement et le recours à un autre thymorégulateur ou l’ajustement de la dose pour obtenir une lithémie adéquate [89]

Valeur biologique suggérant un syndrome néphrotique

Lithium

Protéinurie [absence de protéine dans l’analyse d’urine] ; si 1+

Peut nécessiter l’arrêt du traitement et le recours à un autre thymorégulateur

Valeur biologique suggérant un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

  • Carbamazépine
  • Oxcarbazépine
  • ISRS


Natrémie mmol/L [133-143] ; si < minimale normale

Peut nécessiter l’arrêt du traitement et le recours à un autre thymorégulateur

Valeur biologique suggérant une pancréatite

Acide valproïque

Amylase UI/L [25-125] ; si > 5 × la valeur maximale ou symptômes de pancréatite (vomissements, somnolence, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, sudation, tachycardie)

Les hausses sont variables et peuvent être transitoires ; nécessite généralement recours à un autre médicament avec surveillance étroite de la fonction pancréatique

Valeur biologique suggérant une encéphalopathie hyperammoniémique

Acide valproïque

Ammoniémie μmol/L [14-38] ; si > valeur maximale normale ou si symptômes (i.e. confusion etc.)

La hausse est généralement peu importante et sans conséquence clinique ; le recours à la carnitine demeure controversé [74]

Valeurs biologiques suggérant une aplasie médullaire

Carbamazépine

  • Leucocytes [4,5-11,0 × 109/L] ; si ≤ 3,5 × 109/L
  • Plaquettes [140-440 × 109/L] ; si ≤ 55 × 109/L
  • Hémoglobine [130-160 g/L] ; si ≤ 100 g/L


Généralement non relié à la dose ; nécessite généralement le passage à un autre médicament avec surveillance étroite de la fonction hématologique

Valeurs biologiques suggérant une neutropénie ou une agranulocytose

  • Antipsychotique
  • Carbamazépine


Neutrophiles [1,8-7,0 × 109/L] ; si ≤ 0.5 × 109/L ou si symptômes (i.e. fièvre élevée ou d’autres signes infectieux sévères)

Généralement non relié à la dose ; nécessite généralement le passage à un autre médicament avec surveillance des neutrophiles [76-80]

Valeurs biologiques suggérant une thrombopénie/anomalies des fonctions plaquettaires

  • Antipsychotique
  • Carbamazépine
  • Acide valproïque
  • Psychostimulants
  • ISRS


Plaquettes [140-440 × 109/L] ; si ≤ 150 × 109/L ou si symptômes (i.e. hémorragies)

Généralement non relié à la dose; nécessite généralement le passage à un autre médicament avec surveillance étroite de la fonction plaquettaire

Valeurs biologiques suggérant une leucocytose

Lithium

Leucocytes [4,5-11,0 × 109/L] ; si ≥ 11,0 × 109/L

La hausse est généralement peu importante ; il importe surtout de documenter périodiquement la leucocytose pour éviter de confondre avec un phénomène infectieux



Tableau 4 Dénomination commune internationale et noms commerciaux en France et au Canada des médicaments psychotropes.

DCI

France

Canada

Antipsychotiques

Aripiprazole

Abilify®

NC

Chlorpromazine

Largactil®

Largactil® ou autre

Clozapine

Leponex® ou autre

Clozaril® ou autre

Dropéridol

Droleptan®

NC

Halopéridol

Haldol® ou autre

Haldol® ou autre

Olanzapine

Zyprexa®

Zyprexa® ou autre

Palipéridone

NC

Invega®

Pimozide

Orap®

Orap® ou autre

Quétiapine

Seroquel®

Seroquel®

Rispéridone

Risperdal® ou autre

Risperdal® ou autre

Ziprasidone

Zeldox®

Zeldox®

Anticonvulsivants

Divalproate de sodium

Depakote®

Epival®

Carbamazépine

Tegretol® ou autre

Tegretol® ou autre

Gabapentine

Neurontin® ou autre

Neurontin® ou autre

Oxcarbazépine

Trileptal® ou autre

Trileptal® ou autre

Topiramate

Epitomax®

Topamax® ou autre

Thymorégulateur

Lithium

Teralithe® ou autre

Carbolith® ou autre

Résultats

Les principaux effets indésirables des médicaments psychotropes sont présentés par type de toxicité, notamment cardiovasculaire, métabolique, hépatique, rénale et hématologique. Les tableaux 1 à 3 présentent une synthèse des effets indésirables liés aux médicaments utilisés en pédopsychiatrie. De plus, pour chaque effet indésirable, nous discutons des classes thérapeutiques impliquées, des mécanismes suggérés, des symptômes et de la conduite clinique à tenir.

Effets indésirables cardiovasculaires

Certains antipsychotiques peuvent induire des effets cardiovasculaires, tant chez l’enfant et l’adolescent que chez l’adulte [5]. Les principes actifs dotés de propriétés anti-adrénergiques alpha-1 (tels les antipsychotiques classiques sédatifs (chlorpromazine, halopéridol, etc.) et les antipsychotiques de seconde génération (quétiapine, clozapine, etc.) peuvent entraîner de l’hypotension orthostatique, des vertiges, des étourdissements et de la tachycardie réflexe. Ces effets se produisent généralement au Tmax et une tolérance peut se développer. Au niveau des troubles du rythme cardiaque induits par les antipsychotiques, le phénomène le plus courant demeure l’allongement de l’intervalle QT (QTc = intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque). Les molécules à haut risque de provoquer un allongement significatif de l’intervalle QTc sont le pimozide et le dropéridol. Toutefois, tous les antipsychotiques peuvent entraîner un tel effet pharmacologique. Des études récentes [7] démontrent que cette manifestation cardiaque, susceptible d’évoluer vers des torsades de pointes, un type de tachyarythmie ventriculaire potentiellement fatale [8], n’est pas nécessairement liée à la dose ou à la concentration plasmatique du médicament incriminé. Il s’agirait peut-être même d’un effet idiosyncrasique. Chez l’enfant, un allongement significatif de l’intervalle QTc est défini comme un QTc supérieur ou égal à 440 ms [9]. Certaines atteintes génétiques, telles des anomalies au niveau de certains canaux potassiques cardiaques ou la présence de syndrome du QT allongé congénital peuvent prédisposer au développement d’un allongement du QTc. Certaines conditions cliniques peuvent favoriser cet état pathologique : maladie cardiovasculaire sous-jacente, bradycardie, hypothyroïdie, diabète, antécédents personnel ou familial de syncope, hypokaliémie et hypomagnésémie [10, 11].

Les psychostimulants peuvent entraîner des palpitations, des arythmies, des tachycardies et des augmentations de la tension artérielle. La littérature suggère que le risque de subir des effets cardiovasculaires sérieux avec cette classe de médicaments ne diffère pas d’un principe actif à un autre (amphétamines ou méthylphénidate) [12].

Chez l’enfant, les facteurs de risque éventuels de mort subite ou de décès liés à des troubles cardiaques comprennent, entre autres, des anomalies cardiaques structurelles, des antécédents familiaux de mort subite à un jeune âge ou des arythmies ventriculaires [13]. Avant la mise en place d’un traitement par psychostimulant, il est recommandé de rechercher une atteinte cardiaque chez le patient et sa famille et d’obtenir l’historique médicamenteux du patient. De plus, il est recommandé de réaliser un ECG avant la mise en place du traitement [13].

Parmi les antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS ; fluoxétine par exemple) peuvent induire de la bradycardie. Les antidépresseurs tricycliques, via, entre autres, des effets anti-adrénergiques alpha-1 et un blocage des canaux sodiques, possèdent des effets variés : hypotension orthostatique, allongement de l’intervalle QTc [14].

Retard de croissance

Les modifications de la croissance induites par les psychostimulants sont souvent évoquées [15]. Cependant, ce retard pourrait être un retard transitoire avec un rebond de croissance à l’arrêt du traitement [16]. Le retard de croissance serait lié, entre autres, à une diminution de l’appétit induit par les psychostimulants [15, 17-19]. Cet effet survient le plus souvent lors d’un traitement prolongé, et des fenêtres thérapeutiques pendant les vacances scolaires ou les fins de semaine peuvent être recommandées selon l’état clinique du patient. L’atomoxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline utilisé dans le traitement du trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH), aurait peu d’effet sur la stature et la croissance absolue des enfants, et ce, même si une diminution du rythme de croissance peut être observée chez certains patients [20]. Il convient de surveiller la courbe d’évolution staturopondérale des enfants et adolescents sous traitement psychostimulant et de demander un avis pédiatrique spécialisé en cas de troubles de la croissance [1].

Prise de poids et syndrome métabolique

La prise de poids secondaire à un traitement par antipsychotique est fréquemment observée et les enfants et adolescents seraient particulièrement exposés à ce risque d’effet indésirable [21]. Le suivi de la prise de poids est assuré par le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC) et peut aller de la surcharge pondérale à l’obésité. L’IMC est défini par le rapport entre le poids (kg) et le carré de la taille (m). Chez l’enfant, les valeurs de référence de l’IMC varient en fonction de l’âge et du sexe. Ainsi, il n’est pas possible de se reporter, comme chez l’adulte, à une référence unique de l’IMC. Des courbes de référence, représentant pour chaque sexe les valeurs d’IMC en fonction de l’âge, permettent de suivre l’évolution de la corpulence au cours de la croissance.

Sur les courbes établies par le Center for Disease Control and Prevention aux Etats-Unis, on parle de surpoids pour un IMC supérieur ou égal au 95e percentile de la distribution pour un âge donné et d’embonpoint pour un IMC entre le 85e et le 94,9e percentile [22]. En France, on parle d’obésité pour un IMC supérieur ou égal au 97e percentile de la distribution pour un âge donné et de surpoids pour un IMC entre le 90e et le 96,9e percentile.

La prise de poids induite par les antipsychotiques pourrait être secondaire à l’action anti-H1 et anti-5HT2C de ceux-ci. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser le risque de prise de poids à long terme des enfants et adolescents traités par antipsychotiques atypiques. Des études menées chez l’adulte et chez l’enfant suggèrent que la clozapine et l’olanzapine entraînent la prise de poids la plus importante, la ziprasidone et l’aripiprazole auraient un effet neutre, et quant à eux, la quétiapine et la rispéridone auraient un effet intermédiaire [21, 23].

Il n’y aurait pas de corrélation entre la prise de poids induite par les antipsychotiques et la dose utilisée.

Le surpoids est un facteur de risque important qui expose à de nombreuses complications notamment métaboliques (i.e. intolérance au glucose, diabète, dyslipidémie, syndrome métabolique), respiratoires et ostéoarticulaires. De plus, l’importante prise de poids peut mener à un isolement psychologique et social. Outre la prise de poids, la survenue d’un syndrome métabolique est préoccupante. Chez l’enfant et l’adolescent, les critères d’un syndrome métabolique sont définis par l’association chez un même individu d’au moins trois anomalies métaboliques parmi les suivantes [1] :

  • surpoids, hypertension artérielle (≥ 90e percentile), dyslipidémie (hypertriglycéridémie : triglycérides à jeun ≥ 2,8 mmol/L ;
  • hypo-HDL-cholestérolémie : HDL-cholestérol à jeun < 1,0 mmol/L) ;
  • intolérance au glucose (glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol/L).

Chez l’adulte, la présence d’un syndrome métabolique augmente le risque de survenue d’un accident cardiovasculaire. Chez l’enfant, la quantification de ce risque est à ce jour difficile en raison de l’absence d’études épidémiologiques sur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs. Cependant, il existe une relation établie entre l’obésité dans l’enfance et le risque cardiovasculaire à l’âge adulte, indépendamment de l’évolution pondérale. De plus, de récentes études ont montré qu’il existait déjà chez l’enfant obèse des troubles de la mécanique artérielle et de la fonction endothéliale qui pourraient être les premières manifestations d’une maladie vasculaire qui s’exprimera à l’âge adulte [24]. Ces anomalies artérielles sont corrélées avec les marqueurs du syndrome métabolique et inversement corrélées au HDL-cholestérol [24]. Ces données montrent que, dès l’enfance, la présence des composants du syndrome métabolique pourrait déterminer en grande partie le risque vasculaire lié à l’obésité.

Certains anticonvulsivants (gabapentine, carbamazépine, acide valproïque), le lithium et la mirtazapine peuvent également entraîner un gain pondéral significatif [25].

L’hyperglycémie induite par les antipsychotiques atypiques peut survenir chez des patients ne démontrant aucun antécédent d’altérations du métabolisme du glucose. Ces dysglycémies peuvent s’avérer irréversibles [26-28].

La prévalence d’effets métaboliques et endocriniens (hyperprolactinémie, gain de poids, altération du profil lipidique) serait plus importante chez des enfants recevant des antipsychotiques au long cours (prise > 12 mois versus < 1 mois) [29].

Les valeurs seuils au-delà desquelles il faut mettre en place une prise en charge de la prise de poids et des symptômes liés au syndrome métabolique sont les suivantes [1] : une prise de poids supérieure à 5 % au cours des trois premiers mois du traitement ou la présence d’un surpoids ou l’embonpoint associé à un élément de syndrome métabolique (tension artérielle ≥ 90e percentile ; cholestérol total à jeun ≥ 5,20 mmol/L) ; HDL-cholestérol à jeun < 1,0 mmol/L ; triglycérides ≥ 1,7 mmol/L ; glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L).

La prise de poids associée au traitement par antipsychotique est difficile à maîtriser et devrait être prévenue. La conduite à tenir comporte plusieurs mesures. Le monitoring des patients sous antipsychotiques comprend la mesure périodique du poids, de la taille et le calcul de l’IMC avant et au cours du traitement (par exemple à chaque consultation).

La tension artérielle doit être mesurée avant l’instauration du traitement et à chaque consultation. Un bilan glycémique et lipidique chez les patients sous antipsychotique initial, après 6 mois, puis annuel est également nécessaire.

La conduite à tenir comporte plusieurs mesures [1]. Des conseils hygiénodiététiques et le recours à un éventuel régime, combiné à une activité physique régulière, peuvent être proposés. Le changement de thérapeutique pour un médicament à potentiel moindre d’augmentation de l’appétit peut s’avérer nécessaire quand le poids reste élevé ou continue à augmenter malgré les efforts du patient. Il est par ailleurs nécessaire de tenir compte des coprescriptions qui majorent le risque de prise de poids pharmaco-induite (par exemple, thymorégulateurs comme le lithium, l’acide valproïque, la carbamazépine ou d’autres médicaments ayant un effet non souhaité sur la prise de poids, etc.). La prise en charge dans le cadre d’un programme d’éducation nutritionnelle peut participer au maintien d’une perte de poids à long terme. De plus, quelques études réalisées chez l’enfant et l’adolescent proposent le recours à certains médicaments pour aider au contrôle ou à la perte de poids : la metformine [30] (500 mg p.o., 3 fois par jour ou 850 mg p.o., 1 fois par jour), le topiramate [31] (100 mg p.o., 1 fois par jour ou 1-3 mg/kg par jour p.o.), l’amantadine [32] (100 mg, 2 ou 3 fois par jour) et l’orlistat [33] (120 mg p.o., 1 fois par jour). Le recours à ces traitements comporte des risques et demeure controversé chez des patients polymédicamentés.

Hypothyroïdie

Parmi les effets indésirables observés chez l’adulte lors d’un traitement au lithium figure l’hypothyroïdie. Cet effet indésirable a également été décrit chez l’enfant [34, 35]. Le lithium entraînerait une diminution de la captation de l’iode par la thyroïde, altérerait son intégration sous forme d’iodotyrosines et interférerait avec la libération des hormones thyroïdiennes dans la circulation [36]. Un traitement hormonal substitutif pourrait être nécessaire, en contrôlant régulièrement la TSH et le taux plasmatique de T4 libre. Cette hypothyroïdie peut être transitoire [1].

Hyperprolactinémie

Une hyperprolactinémie soutenue peut être observée avec les antipsychotiques de première génération et certains antipsychotiques atypiques (rispéridone et palipéridone). Notons que tout antagoniste des récepteurs D2 postsynaptiques a la capacité de causer une hyperprolactinémie, laquelle peut toutefois être transitoire (cas de la quétiapine, de la clozapine, de l’olanzapine et de la ziprasidone, entre autres) [37]. Ainsi, pour éviter la détection d’une « pseudo-hyperprolactinémie », le dosage de prolactine chez un patient recevant un antipsychotique atypique (autre que la rispéridone et la palipéridone) devrait être réalisé au moins 12 heures après l’administration [37]. L’hyperprolactinémie se définit par une élévation de la concentration plasmatique de la prolactine au-delà de la limite supérieure du dosage, variant selon la méthode utilisée le plus souvent de 15 à 25 ng/mL. Les hyperprolactinémies provoquent un hypogonadisme par altération de la sécrétion pulsatile de GnRH, entraînant un défaut de stimulation de la production d’hormones gonadotropes (LH et FSH) [38].

Une hyperprolactinémie survenant à l’âge pédiatrique chez le garçon se manifeste par un retard ou un arrêt du développement pubertaire. Chez les filles, on observe une aménorrhée primaire et, selon l’âge d’apparition de l’excès de prolactine, une absence ou un arrêt du développement pubertaire. Notons qu’il n’existe pas de corrélation absolue entre les symptômes d’hyperprolactinémie et la valeur de prolactinémie. En cas de prise d’antipsychotiques, les concentrations de prolactine peuvent occasionnellement s’élever au-delà de dix fois la limite supérieure de la normale. Lorsque l’arrêt du médicament hyperprolactinémiant a été jugé non souhaitable, la réalisation d’une IRM hypophysaire sera le seul moyen de dépister une pathologie tumorale pouvant être la cause de l’hyperprolactinémie [1, 38]. Devant une hyperprolactinémie chronique, un traitement estrogénique ou estroprogestatif pourrait être instauré pour corriger l’hypo-estrogénie associée [38]. Un supplément de calcium pourrait également être nécessaire [1].

Atteinte hépatique

De nombreux médicaments peuvent perturber la fonction hépatique, atteintes qui sont habituellement décrites comme étant de type nécrotique, cholestatique ou mixte. L’acide valproïque et la carbamazépine présentent un risque très faible d’induire une toxicité hépatique. L’hépatotoxicité imputable à l’acide valproïque peut aller de l’augmentation asymptomatique et transitoire des enzymes hépatiques à l’atteinte hépatique idiosyncrasique mortelle. Cette dernière est plus particulièrement décrite chez les enfants de moins de deux ans avec épilepsie réfractaire et retard mental sous polythérapie anticonvulsivante inductrice [39, 40].

Les atteintes hépatiques d’évolution sévère, voire mortelle, sont très rares. Les signes généraux non spécifiques, évocateurs d’une atteinte hépatique, peuvent précéder l’ictère (asthénie, anorexie, somnolence parfois accompagnées de vomissements répétés et de douleurs abdominales). Ils apparaissent souvent brutalement.

Chez les patients traités par la carbamazépine, une augmentation isolée de la gammaglutamyltranspeptidase (liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de cette molécule) survient fréquemment au cours du traitement, et elle est en général sans signification clinique [41]. Il a été suggéré que le métabolite époxyde de la carbamazépine puisse être responsable de l’hépatotoxicité de la carbamazépine. Le risque d’hépatotoxicité est quasiment nul avec l’oxcarbazépine, un dérivé de la carbamazépine n’entraînant pas la formation de ce dérivé [41].

Les atteintes hépatiques induites par la carbamazépine sont rares [42], mais des cas d’atteinte sévères ont été rapportés chez l’enfant [43-46]. L’atteinte hépatique survient généralement au début du traitement.

Les cas d’atteinte hépatique liés à un traitement par antipsychotique sont rares. Des hépatites cholestatiques sont possibles, en particulier, avec la chlorpromazine et la clozapine [47, 48]. Par ailleurs, de rares cas d’hépatite avec dégénérescence graisseuse ont été rapportés avec la rispéridone. Ces hépatites avec dégénérescence graisseuse, réversible à l’arrêt du traitement, surviendraient essentiellement lors des traitements au long cours. Elles seraient plus fréquentes chez les garçons que chez les filles et seraient corrélées à la prise de poids [49].

La surveillance biologique et clinique des patients traités par l’acide valproïque et par la carbamazépine est essentielle. Malgré le caractère bénin et réversible observé dans la plupart des cas, une surveillance biologique et clinique s’impose, en particulier chez les patients à risque (posologie élevée, surdosage médicamenteux, obésité, pratique addictive, comédication hépatotoxique et antécédent de troubles hépatiques). Une élévation des enzymes hépatiques supérieure à trois fois le niveau de base nécessite, de façon générale, une diminution de la dose de l’agent causal ou une interruption du traitement.

Diabète insipide néphrogénique (DIN), atteinte rénale

Le DIN, défini par l’existence d’une polyurie hypotonique, survient fréquemment au cours d’un traitement chronique par le lithium [50]. A dose thérapeutique, la prise prolongée de lithium peut provoquer une diminution du pouvoir de concentration de l’urine. Le lithium inhibe l’expression de la protéine effectrice des récepteurs de l’hormone antidiurétique sur les tubes collecteurs rénaux perturbant ainsi la capacité du rein à concentrer les urines [51, 52]. Cette impossibilité à concentrer les urines est à l’origine de la polyurie. Le DIN est le plus souvent sans complications cliniques parce que la polyurie est compensée par l’apport adéquat de liquide. Cependant, les patients affectés sont exposés au risque de déshydratation avec hypernatrémie et hyperosmolarité plasmatique en cas de restriction de boissons ou de toute autre cause de pertes hydriques. Cet effet indésirable peut persister plusieurs semaines ou mois après l’arrêt du traitement [53].

La réhydratation des accidents aigus du DIN du lithium nécessite un apport suffisamment important de solutés hypotoniques. La réduction de la polyurie fait souvent appel à l’amiloride [53-55].

Les troubles tubulaires du lithium ont comme base anatomique des lésions de néphrite interstitielle chronique. Celles-ci sont peu spécifiques, associant fibrose interstitielle focale, atrophie tubulaire avec tubules microkystiques et sclérose glomérulaire. La néphrite interstitielle du lithium peut se compliquer d’une diminution progressive du débit de filtration glomérulaire. Rarement, le lithium peut être à l’origine d’une néphropathie glomérulaire avec syndrome néphrotique [56]. Le mécanisme de l’atteinte glomérulaire est inconnu. La protéinurie régresse après l’arrêt du traitement.

L’intoxication aiguë par le lithium, avec lithiémie > 2 mmol/L, comporte des manifestations diverses, principalement neurologiques avec hypotonie musculaire, perturbations de l’électroencéphalogramme, perturbations de l’électrocardiogramme, hypotension et coma hyperreflexique. Un DIN aigu peut également survenir. Une insuffisance rénale aiguë, de mécanisme incertain, peut être présente. Elle peut être fonctionnelle par déshydratation due à la polyurie non compensée, parenchymateuse par nécrose tubulaire à la néphrotoxicité aiguë propre du lithium ou à une rhabdomyolyse aiguë. L’hémodialyse est une méthode efficace d’élimination du lithium, qui peut être indiquée dans les intoxications aiguës les plus sévères, même en l’absence d’insuffisance rénale [57].

Le traitement par le lithium peut être à l’origine de divers désordres rénaux. L’évaluation de la fonction rénale avant et au cours du traitement est nécessaire.

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

La carbamazépine peut induire un syndrome SIADH et ainsi conduire à des troubles hydroélectrolytiques de type hyponatrémie avec hémodilution. Cet effet indésirable peut induire une encéphalopathie hyponatrémique avec maux de têtes, vision trouble, faiblesse musculaire, tremblements, crampes, nausées, vomissements, diarrhées, hypersialorrhée et confusion [58]. Quand elle est aiguë, elle peut induire des convulsions, voire un coma pouvant entraîner la mort. La surveillance de la natrémie chez les patients traités par la carbamazépine est recommandée afin de dépister cet effet indésirable. L’oxcarbazépine et les ISRS peuvent également être responsables d’un tel tableau clinique. Rappelons que la correction d’une hyponatrémie doit se faire de façon progressive, permettant ainsi d’éviter le phénomène de démyélinisation cérébrale [59].

Hypercalcémie

Chez l’adulte, l’atteinte des parathyroïdes avec hypercalcémie est une complication reconnue du traitement par le lithium [1]. A ce jour, cet effet indésirable n’a pas été rapporté en pédiatrie. L’hypothèse pathophysiologique la plus souvent retenue est celle d’un « dérèglement du rétrocontrôle » de la calcémie sur la sécrétion de parathormone [60-62]. L’hypercalcémie est en règle générale modérée. Elle peut cependant avoir des conséquences cliniques importantes en aggravant la polyurie du lithium, l’élévation de la calcémie étant elle-même responsable d’un déficit du pouvoir de concentration de l’urine par diminution de l’expression rénale de l’aquaporine 2 [63]. Il est conseillé de surveiller la calcémie après la mise en place d’un traitement par lithium [1].

Hypocalcémie

Les patients recevant des inducteurs enzymatiques, telle la carbamazépine, sont à risque de développer une déficience en vitamine D, laquelle pourrait favoriser l’apparition d’une hypocalcémie, d’un hyperparathyroïdisme secondaire et d’ostéomalacie [64].

Effets sur la thermorégulation

Par leurs effets au niveau dopaminergique, les antipsychotiques (via un blocage des récepteurs D2 postsynaptiques) ont la capacité d’entraîner une altération de la thermorégulation. Les molécules dotées de propriétés anticholinergiques, par un effet « antisudation », peuvent également contribuer à produire un tableau d’hyperthermie [65]. Le topiramate peut induire un état d’hypohydrose ou d’oligohydrose avec hyperthermie associée [66].

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est une complication rare mais grave du traitement par les antipsychotiques. Le SMN serait, entre autres, lié au blocage des récepteurs dopaminergiques des antipsychotiques. Des cas de SMN ont été rapportés chez l’enfant et l’adolescent, aussi bien avec les antipsychotiques de première génération qu’avec les antipsychotiques atypiques [67]. Les symptômes suivants sont associés à un SMN : une hyperthermie avec sueurs, des troubles du tonus avec rigidité extrapyramidale, des signes de déshydratation avec hypotension et tachycardie, et, sur le plan biologique, une élévation de la créatine kinase. La prise en charge de cet effet indésirable comporte l’arrêt du traitement en cours, la prise en charge symptomatique et un traitement médicamenteux faisant le plus souvent appel au dantrolène [5, 67].

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique est caractérisé par un excès de sérotonine dans le système nerveux central, lié à la prise de certains antidépresseurs, notamment les ISRS.

C’est un effet indésirable rare, mais potentiellement mortel, justifiant l’arrêt immédiat du traitement [68]. Son mécanisme serait lié à une stimulation des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A postsynaptiques. Le syndrome sérotoninergique peut apparaître dans les jours qui suivent l’introduction du traitement ou lors de surdosages, notamment en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques. Les symptômes observés sont : une confusion, une agitation, une tachycardie, une hypo- ou une hypertension artérielle, une hyperthermie, des myoclonies, des tremblements, une rigidité, une incoordination motrice, une hyperreflexie et une diarrhée. Délire, coma et crise d’épilepsie sont plus rares mais potentiellement fatals. La prise en charge est symptomatique. Le traitement d’un syndrome sérotoninergique sévère peut faire appel à la cyproheptadine [69, 70].

Réactions cutanées

Les anticonvulsivants sont l’une des classes de médicaments le plus souvent associées au développement de réactions cutanées, lesquelles peuvent aller du simple rash au développement du syndrome de Stevens-Johnson. Les réactions cutanées « graves » (tels le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) demeurent rares.

La réaction cutanée peut se produire seule ou en association avec d’autres manifestations telles : coagulopathies, lymphadénopathie, hépatomégalie, fièvre, splénomégalie, etc.

L’ensemble de ces symptômes est connu sous le nom de « syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants ». Toutefois, la plupart des médicaments peuvent induire des réactions cutanées.

Pancréatite aiguë

Chez l’enfant, la pancréatite aiguë est une complication rare, mais grave, du traitement par l’acide valproïque. La physiopathologie de cet effet indésirable reste discutée. Le métabolisme hépatique des médicaments induisant des pancréatites serait impliqué dans la survenue des pancréatites médicamenteuses [71]. Le système microsomal d’oxydation du foie dépendant des cytochromes P450 pourrait entraîner, dans certaines conditions, une production exagérée de métabolites chimiquement réactifs. Une partie de ces métabolites toxiques étant éliminée dans la bile, un reflux biliopancréatique pourrait exposer les canaux pancréatiques à l’action de ces métabolites [71]. Ce mécanisme hypothétique de pancréatite médicamenteuse reste à confirmer. Les principales manifestations sont des douleurs abdominales, de l’anorexie, des vomissements, de la fièvre, une occlusion intestinale fonctionnelle, de l’ascite et un état de choc. Chez tout patient recevant un traitement par l’acide valproïque, la survenue de douleurs abdominales aiguës et/ou de vomissements doit faire évoquer une pancréatite aiguë, imposant l’arrêt du traitement. Celle-ci est à confirmer par le dosage sanguin de l’amylase.

Encéphalopathie hyperammoniémique

L’acide valproïque est un traitement habituellement bien toléré mais qui peut être à l’origine d’effets indésirables neurologiques. L’encéphalopathie hyperammoniémique induite par l’acide valproïque (EHV) est caractérisée par l’association de troubles de la vigilance d’installation aiguë, d’ondes triphasiques à l’électroencéphalogramme et d’hyperammoniémie sans atteinte hépatique franche [72].

La physiopathologie de l’augmentation de l’ammoniémie est complexe et plusieurs mécanismes pourraient être impliqués. Une inhibition du cycle de l’urée par l’acide valproïque, cycle permettant la transformation de l’ammoniac en urée, serait impliquée [73]. L’acide valproïque induit un déficit en carnitine, ce qui peut entraîner une hyperammoniémie [74]. L’acide valproïque favoriserait également la réabsorption de la glutamine au niveau du rein. L’accumulation de glutamine activerait alors la glutaminase, qui permettrait la libération d’ammonium. Le risque d’EHV semble être plus important chez les enfants et chez les patients traités par une association de plusieurs antiépileptiques comprenant de l’acide valproïque. L’encéphalopathie survient le plus souvent à l’introduction du traitement par l’acide valproïque ou après une augmentation de la posologie [75]. La survenue d’une EHV impose une diminution de dose ou l’arrêt du traitement. Le lactulose ou un supplément de carnitine peuvent également être tentés pour contrer ce phénomène.

Effets indésirables hématologiques

Aplasie médullaire

Un des effets indésirables de la carbamazépine rare mais grave est l’aplasie médullaire. L’aplasie médullaire est une insuffisance médullaire quantitative, secondaire à la disparition complète ou partielle du tissu hématopoïétique sans prolifération cellulaire normale. Le diagnostic d’aplasie médullaire peut être posé par la présence d’au moins deux des critères suivants : leucocytes ≤ 3 500/mm3, plaquettes ≤ 55 000/mm3, hémoglobine ≤ 10,0 g/dL ou réticulocytes ≤ 30 000/mm3. On retrouve trois types de signes cliniques, plus ou moins prononcés, en rapport avec l’importance de l’insuffisance médullaire sur les trois lignées. Il s’agit des signes d’anémie, d’infection et d’hémorragie.

L’hémogramme doit être réalisé avant le début du traitement et régulièrement au cours du traitement. L’administration de la carbamazépine doit être interrompue en cas de modification franche de l’hémogramme faisant craindre l’apparition d’une aplasie médullaire.

Neutropénie, agranulocytose

Une neutropénie est la diminution du taux sanguin des polynucléaires neutrophiles (PN). Une agranulocytose correspond à la disparition complète des PN dans le sang. Chez l’enfant, on parle de neutropénie légère lorsque les neutrophiles se situent entre 1,0 et 1,5 × 109/L, de neutropénie modérée lorsqu’ils sont entre 0,5 et 1,0 × 109/L et de neutropénie grave lorsqu’ils descendent sous le seuil de 0,5 × 109/L [9]. Le risque d’infection bactérienne est élevé en cas de neutropénie grave.

Concernant les antipsychotiques, une agranulocytose peut survenir, essentiellement avec les phénothiazines (chlorpromazine par exemple) et la clozapine. Les effets indésirables hématologiques de la clozapine ont fait l’objet de nombreuses études permettant de déterminer la prévalence des agranulocytoses induites par le traitement, estimée à 0,8 % durant la première année, et d’établir un consensus concernant les modalités de surveillance hématologique du traitement [76, 77]. Certains auteurs ont tenté d’éclaircir les mécanismes de l’agranulocytose induite, laquelle ne dépend pas de la dose administrée, incriminant certains métabolites de la clozapine par un phénomène de toxicité probablement médiée par les radicaux libres [78]. La carbamazépine est également susceptible d’induire une agranulocytose et celle-ci apparaît généralement dans les trois premiers mois de traitement [79, 80]. La neutropénie est dose dépendante. Elle peut parfois s’associer à une baisse des plaquettes [80]. Cet effet indésirable serait lié à une action toxique et dose dépendante de la carbamazépine par blocage de la maturation des cellules précurseurs des trois lignées hématopoïétiques [81].

Les manifestations cliniques qui doivent faire suspecter une agranulocytose sont : une survenue brutale d’un tableau infectieux avec fièvre élevée et frissons ou d’autres signes infectieux sévères. L’agranulocytose médicamenteuse peut engager le pronostic vital. La surveillance régulière de l’hémogramme au cours du traitement est donc indispensable. La survenue d’une agranulocytose impose l’arrêt du médicament mis en cause.

Thrombopénies/anomalies des fonctions plaquettaires

Une thrombopénie, habituellement discrète, peut s’observer aussi bien avec les antipsychotiques de première génération qu’avec les antipsychotiques atypiques. Une thrombopénie a également été rapportée avec les thymorégulateurs anticonvulsivants (carbamazépine, acide valproïque) et les psychostimulants. Une thrombopénie est définie par un chiffre de plaquettes inférieur à 150 × 109/L. Des hémorragies spontanées ne surviennent que lorsque les plaquettes descendent sous le seuil de 20 à 30 × 109/L [9]. Le mécanisme de la thrombopénie serait immunoallergique.

Des cas de thrombopénies et d’anomalies des fonctions plaquettaires ont été notés avec l’acide valproïque [82]. Le mécanisme de survenue n’est pas clairement défini. Les hypothèses suivantes ont été émises : une toxicité directe sur la moelle osseuse avec une atteinte de la thrombocytogenèse [83] ; la formation d’autoanticorps antiplaquettaires [84] ; une lésion de la membrane plaquettaire par l’acide valproïque [85]. Afin de réduire le risque hémorragique des patients sous acide valproïque, il est recommandé de réaliser un bilan d’hémostase avant, au cours du traitement et avant une intervention chirurgicale ou en cas d’hématomes ou de saignements.

Les ISRS, par leurs effets au niveau de la pompe de recapture localisée sur les plaquettes, sont dotés de propriétés antiplaquettaires.

Conclusion

Le fait d’instaurer une pharmacothérapie chez des enfants n’équivaut pas à initier une thérapie chez de « petits adultes ». Plusieurs corrélaires neurobiologiques diffèrent grandement selon l’âge : par exemple, alors que la dépression majeure est associée à une hypersécrétion basale de cortisol chez l’adulte, ce phénomène ne semble pas se produire chez l’enfant ou l’adolescent [86]. De même, la pharmacocinétique de certaines molécules, telle la carbamazépine, peut grandement différer selon l’âge.

Il est encourageant d’assister, au cours des dernières années, à la publication d’études de grande envergure chez la population pédopsychiatrique.

Un médicament peut être associé à un éventail d’effets indésirables : certains sont prévisibles et dose-dépendants, d’autres se manifestent de façon idiosyncrasique. Par exemple, quoique rare, l’acide valproïque peut entraîner des hypothyroïdies [87, 88].

Notons aussi que certains médicaments « non psychotropes » tels les bêtabloqueurs, qui peuvent être utilisés pour contrer l’agressivité, l’akathisie ou des tremblements, ont la capacité d’entraîner une altération du métabolisme glucidique et lipidique.

Cet article décrit les principaux effets indésirables en pédopsychiatrie et propose une approche de dépistage et de prise en charge, lorsque des problèmes se manifestent.

Remerciements

Nous tenons à remercier le Réseau mère-enfant de la francophonie pour le soutien financier.

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1 PRP = problèmes reliés à la pharmacothérapie.


 

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