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Prix bioMérieux 1997
Le prix bioMérieux 1997, destiné à récompenser
cette année un travail de recherche dans le domaine du diagnostic
des maladies neurodégénératives, a été
décerné aux docteurs Nicole Baumann, directeur de recherches
Inserm (hôpital de la Salpêtrière, Paris), et Bernard
Aral (Laboratoire de biochimie B, hôpital Necker-Enfants malades,
Paris). Il a été remis le 27 novembre 1997 dans le cadre
de la journée du comité interface Inserm/SFBC).
* Maladies neurodégénératives
de l'adulte, liées à des erreurs innées du métabolisme
des lipides : développement de la stratégie diagnostique
et étude des relations génotype-phénotype
Les maladies génétiques, caractérisées par
des anomalies du catabolisme ou du transport des sphingolipides, sont
classiquement considérées comme des maladies de l'enfant.
Elles peuvent cependant se révéler de façon tardive,
chez l'adolescent ou l'adulte jeune, avec une symptomatologie évocatrice
de maladies neurodégénératives. Cette constatation
a motivé la création d'une unité d'investigations
diagnostiques, destinée à l'étude de ces maladies
neuro-métaboliques de l'adulte jeune et que dirige N. Baumann dans
l'unité U. 134 de l'Inserm à l'hôpital de la Salpêtrière.
Ce laboratoire se distingue par une double vocation de recherche, à
la fois clinique et biologique. Les patients sont adressés par
les services de neurologie de toute la France ; ils sont alors hospitalisés
à la Salpêtrière, soit dans le service du Pr Olivier
Lyon-Caen (Fédération de neurologie), soit dans celui du
Pr Gérard Turpin (endocrinologie et métabolisme). Bien que
la présentation clinique de ces patients soit celle des maladies
neurodégénératives, leur moyenne d'âge est
peu élevée, puisqu'elle se situe autour de 30 ans.
Ces dix dernières années ont permis un progrès
considérable en termes de stratégie diagnostique, et ce
pour l'ensemble de ces maladies. Ainsi, dans l'étude des leucodystrophies,
il a pu être identifié la coexistence d'une pseudo-déficience
en arylsulfatase A. Le diagnostic de leucodystrophie ne peut donc désormais
être affirmé que s'il existe une surcharge métabolique
en sulfatides, révélée par la biopsie du nerf périphérique,
l'existence d'une sulfatidurie ou celle d'une surcharge en sulfatides
sur cultures de fibroblastes.
Les premières manifestations cliniques des leucodystrophies (leucodystrophie
métachromatique comme adrénoleucodys- trophie) peuvent être
celles d'une schizophrénie. On ne sait pas encore si la symptomatologie
psychiatrique des leucodystrophies, comparée au syndrome schizophrénique
habituel, présente des spécificités ; actuellement,
le diagnostic n'est posé qu'à l'apparition des signes neurologiques.
L'adrénoleucodystrophie est une affection qui touche essentiellement
les hommes car elle est liée au chromosome X. Elle s'accompagne
souvent d'une paraplégie spasmodique. Il faut rechercher une adrénoleucodystrophie
devant une paraplégie spasmodique isolée, et ce, en l'absence
d'antécédents familiaux, de neuropathie périphérique,
d'anomalies à l'IRM, d'insuffisance surrénale, et même
s'il s'agit d'une femme.
Un même syndrome peut avoir des causes différentes : c'est
notamment le cas du syndrome de Kugelberg-Welander, qui, s'il est le plus
souvent lié à une anomalie du gène SMN de l'amyotrophie
spinale, doit, dans d'autres cas, faire rechercher une gangliosidose à
GM2.
Une ophtalmoplégie supranucléaire associée à
d'autres signes neurologiques évoque une maladie de Niemann-Pick
de type C ou une maladie de Gaucher, alors que, chez l'enfant, les manifestations
viscérales sont au premier plan.
Dans la plupart des cas étudiés, les relations génotype-phénotype
s'avèrent difficiles à établir. Dans le cas particulier
de la leucodystrophie métachromatique à formes motrices,
une relation génotype-phénotype a été cependant
clairement établie par la mise en évidence d'une mutation
caractéristique de ces formes. Les formes à début
psychiatrique se caractérisent vraisemblablement par des mutations
différentes.
L'étude de maladies métaboliques à expression neurodégénérative
de l'adulte jeune représente donc un enjeu capital en terme de
santé publique. Le développement d'une stratégie
adaptée permet d'identifier les syndromes neurologiques, d'établir
des liens entre maladies métaboliques et manifestations psychiatriques,
et de mieux comprendre la physiopathologie des mécanismes neurodégénératifs.
La création d'un réseau d'études, en partenariat
avec les services de psychiatrie français, permettrait d'élargir
le champ d'investigation et de diagnostic. Cependant, la finalité
ultime de ces travaux est d'améliorer la prise en charge de ces
maladies orphelines, trop souvent méconnues et sous-diagnostiquées,
et pour lesquelles le conseil génétique, seul recours préventif
actuel, s'avère indispensable.
* Maladies héréditaires du métabolisme
: relation phénotype-génotype
Le laboratoire de biochimie B à l'hôpital Necker-Enfants
malades et l'URA-CNRS 1335, auxquels appartient B. Aral, ont développé
des activités biochimiques spécialisées (cycle de
l'urée, métabolisme des purines, etc.) et réalisé,
seul ou en collaboration, des études plus spécifiques de
relation génotype-phénotype.
Les explorations biochimiques spécialisées de maladies
héréditaires rares du métabolisme ont permis de désigner
des enzymes ou protéines cibles dont le déficit génétique
était fortement suspecté dans la pathogenèse d'un
certain nombre de phénotypes biochimiques et cliniques. Les gènes
codant pour ces protéines ou enzymes déficitaires n'ayant
pas été clonés chez l'homme, le concept de «
transfert d'homologie » a été appliqué au clonage
sur base de données de ces gènes à partir des informations
biologiques et génétiques déjà connues sur
les gènes homologues chez la levure. En utilisant ce schéma
d'approche, nous avons pu identifier, d'abord, le gène humain codant
pour la -1 pyrroline 5-carboxylate synthétase et dont le
déficit est responsable d'un syndrome d'hyperlaxité articulaire
et cutanée, d'une cataracte, d'un retard mental et d'une hyperammoniémie
ainsi que de concentrations sanguines diminuées de la proline,
de la citrulline et de l'ornithine. Ensuite, toujours grâce au concept
de « transfert d'homologie », le gène codant pour la
sous-unité X du complexe enzymatique pyruvate déshydrogénase,
dont le déficit est responsable des acidoses lactiques néonatales,
a été identifié. Enfin, des études de relation
génotype-phénotype ont été conduites dans
la maladie de Lesch-Nyhan où nos observations ont permis de décrire
cette maladie chez une fille dont la mutation originale a été
baptisée « HPRTParis ». Cette mutation est
un événement gamétique sans doute à l'origine
d'une inactivation non-aléatoire du chromosome X normal.
Prix international de la SFBC 1997
Le prix international de la SFBC 1997, a été décerné
au Docteur Frédéric Checler, directeur de recherches Inserm
(Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, Sophia-Antipolis)
pour ses travaux sur les sécrétases dans la maladie d'Alzheimer.
Le prix a été remis le 27 novembre 1997 dans le cadre de
la journée du comité interface Inserm/SFBC).
Deux anomalies anatomopathologiques du tissu cérébral
caractérisent la maladie d'Alzheimer : l'altération du cytosquelette
et l'apparition de plaques séniles. Les anomalies du cytosquelette
se traduisent principalement par une dégénérescence
neurofibrillaire. La plaque sénile, quant à elle, est une
lésion extracellulaire, organisée autour d'un noyau de substance
amyloïde. Cette substance amyloïde est essentiellement constituée
d'une protéine : la protéine Abeta (beta amyloid). La protéine
Abeta est issue de la protéolyse d'une autre protéine :
la protéine betaAPP (ou beta amyloid precursor protein). Dans les
conditions physiologiques, chez des patients non malades, une protéase,
l'alpha-sécrétase, clive la betaAPP au milieu de la séquence
caractéristique de la Abeta. Ce n'est donc pas la Abeta qui est
libérée, mais un fragment soluble de la betaAPP : l'APPalpha.
La voie de l'alpha-sécrétase, en diminuant la formation
de Abeta, prévient donc l'amyloïdogenèse responsable
de la formation des plaques séniles.
Deux autres voies enzymatiques ont été également
mises en évidence : celle de la beta-sécrétase et
celle de la gamma-sécrétase. Elles permettent la libération
de la Abeta à partir du clivage protéolytique de la betaAPP.
Ce sont donc des voies « pathogéniques », puisqu'elles
favorisent la production de Abeta et donc la formation de substance amyloïde.
La majorité des formes familiales précoces de la maladie
d'Alzheimer sont corrélées à l'expression de gènes
dont les loci sont portés par les chromosomes 14 et 1. Ces gènes
ont été récemment identifiés ; ils codent
pour deux protéines appelées préséniline 1
et préséniline 2.
Ces différentes observations ont suggéré que les
protéases jouent un rôle essentiel dans la maturation de
la betaAPP et donc dans la pathogénie de la maladie d'Alzheimer,
et que les présénilines doivent également y participer.
Afin d'expliquer les mécanismes protéolytiques responsables
des coupures physiologiques (libératrices de betaAPP) ou pathologiques
(libératrices de Abeta) et de préciser la fonction des présénilines,
nous avons développé toute une série d'outils spécifiques,
en particulier des anticorps polyclonaux anti-Abeta. Ces anticorps sont
désormais largement utilisés dans le monde entier, aussi
bien comme des outils de recherche, que comme des aides au diagnostic
postmortem de la maladie d'Alzheimer.
Les travaux de l'équipe ont permis de mettre l'accent sur trois
aspects pathogéniques de la maladie d'Alzheimer :
- La voie alpha-sécrétase est en réalité
sous le double contrôle des protéines kinases, en particulier
la protéine kinase A ou PKA, mais aussi sous celui d'une enzyme,
le protéasome.
- Les présénilines participent, elles aussi, au mécanisme
physiopathologique. Les présénilines mutées augmentent
la production de Abeta et diminuent celle des APPalpha, d'où leur
implication dans la pathogénie de la maladie d'Alzheimer. Inversement,
la surexpression des présénilines sauvages favorise la formation
de APPalpha, et donc prévient la survenue de la maladie d'Alzheimer.
La dégradation des présénilines, et en particulier
celle des présénilines mutées observées dans
les formes familiales de la maladie d'Alzheimer, est contrôlée
par le protéasome. Nous avons en effet observé que l'activation
du protéasome freine la surproduction de Abeta habituellement liée
à l'expression de ces mutations.
- Le protéasome, via le contrôle de la dégradation
des présénilines, participe à l'activation ou à
l'inhibition de la voie alpha-sécrétase, module la maturation
physiopathologique de la betaAPP, et intervient dans la formation de la
protéine Abeta, directement impliquée dans la formation
des plaques séniles. L'étude des voies alpha, beta et gamma-sécrétases
ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques quant à la
prise en charge de cette redoutable maladie.
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