ARTICLE
Auteur(s) : Sophie Wagner1, Ecaterina
Ciobanu1, Laure Federici1, Jacques
Zimmer2, Cécile Ronde-Oustau1, Emmanuel
Andrès1
1Service de médecine interne, Clinique médicale B,
Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1 Porte de l’Hôpital, 67091
Strasbourg Cedex, France
2Centre de recherche public de la santé (CRP-Santé),
Laboratoire Stralux d’immunogénétique-allergologie(3),
Luxembourg
Le purpura thrombopénique idiopathique (PTI) est une maladie
auto-immune essentiellement liée à la présence d’auto-anticorps
responsables d’une destruction périphérique et d’une inhibition
centrale des plaquettes [1, 2]. Son étiologie demeure inconnue et
en dépit des avancées majeures dans le domaine de la
physiopathologie, le diagnostic de PTI chez l’adulte reste encore
un diagnostic d’exclusion et son évolution est aussi bien variable
qu’imprévisible [3, 4]. Les modalités actuelles de sa prise en
charge sont avant tout empiriques et les indications thérapeutiques
retenues reposent essentiellement sur l’analyse de séries de la
littérature et sur les recommandations d’experts [4-6]. Néanmoins,
ces dernières années, la connaissance de l’histoire
« naturelle » du PTI a permis d’actualiser et de
rationaliser ces recommandations (désescalade thérapeutique), tout
comme la réalisation d’études répondant aux critères requis par la
médecine factuelle (« evidence based-medicine ») [5,
7].
Le schéma thérapeutique actuel
Le traitement actuel du PTI repose en 1re intention sur
l’abstention thérapeutique, les corticoïdes ou les immunoglobulines
polyvalentes intraveineuses, et en cas d’échec (c’est-à-dire en
2e intention) sur la splénectomie qui reste le seul
traitement curateur du PTI chronique [7, 8]. L’objectif du
traitement à la phase aiguë est d’augmenter rapidement le chiffre
de plaquettes, même de façon temporaire, afin d’éviter les
saignements et en attendant une guérison spontanée dans les
premières semaines. En 3e intention, l’utilisation
d’anciennes molécules comme la dapsone et le danazol connaît un
second souffle [7, 9, 10]. A ce stade, l’objectif des traitements
est l’obtention durable d’un chiffre plaquettaire > 30 ×
109/l, afin de mettre à l’abri le patient d’une
complication hémorragique grave. Enfin, la prise en charge du PTI
chronique réfractaire relève de thérapeutiques innovantes en cours
de développement qui semblent prometteuses, tout particulièrement
les anticorps anti-CD20 (rituximab) [7, 11, 12] et les facteurs de
croissance plaquettaire notamment les agonistes des récepteurs à la
thrombopoïétine via la voie de la thrombopoïétine (TPO) [7, 13,
14].
Le rationnel des traitements innovants
La connaissance plus poussée de la physiopathologie du PTI a permis
de rationaliser le développement des nouveaux traitements. Ainsi
d’un point de vue immunologique, le PTI se définit par la présence
d’une thrombopénie auto-immune périphérique d’étiologie
indéterminée marquée notamment par la présence d’auto-anticorps
antiplaquettes dirigés contre diverses glycoprotéines de surface
des plaquettes telles que les glycoprotéines IIb/IIIa ou Ib/IX [1,
2]. L’anticorps va altérer la membrane des plaquettes et ainsi
induire une hyperdestruction plaquettaire par phagocytose surtout
splénique. Une origine centrale à cette thrombopénie est également
consensuellement admise [2]. Ces éléments servent de socle pour
soutenir l’utilisation du rituximab et le rôle des facteurs de
croissance plaquettaire via la voie de la thrombopoïétine dans le
PTI [7]. Cette dernière a pour but principal la stimulation de la
production plaquettaire physiologique en mettant en jeu la
thrombopoïétine (TPO). Ce polypeptide joue un rôle fondamental dans
la maturation plaquettaire, et cela à plusieurs niveaux de la
thrombopoïèse. Plusieurs molécules ont ainsi été mises au point, il
s’agit de molécules recombinantes de la TPO (rHuTPO) ; de la
TPO elle-même ou de peptides de synthèses apparentés ou non à la
TPO, ou d’agonistes du récepteur de la TPO (TPO-R) [13, 14].
La voie de la thrombopoïétine
La production de plaquettes est contrôlée par plusieurs facteurs de
croissance (cytokines) qui ont pour but de stimuler la formation
des colonies (BFU-MK) qui concourent à la production des
mégacaryocytes, précurseurs des plaquettes. Elle est principalement
sous le contrôle du couple formé par la thrombopoïétine (TPO) et
son récepteur (TPO-R) [2, 14].
La thrombopoïétine
La thrombopoïétine (TPO) est la cytokine la plus importante et
spécifique de la lignée mégacaryocyto-plaquettaire impliquée dans
la prolifération, la différenciation et la maturation de la lignée
mégacaryocytaire [2, 14]. Il s’agit d’une glycoprotéine de 80 à 90
kDa, dont le domaine actif N-terminal présente une forte homologie
(25 %) avec l’érythropoïétine (EPO). La protéine précurseur de
la TPO contient 353 acides aminés, après l’élimination du peptide
signal (21 acides aminés), la protéine mature consiste en deux
domaines. L’activité stimulante des plaquettes se situe au niveau
de la région amino-terminale de la molécule de TPO. La région
carboxy terminale, quant à elle, contient plusieurs résidus
glucidiques et est surtout responsable de la biodisponibilité de la
molécule [2, 13, 14]. La TPO est produite quasi exclusivement par
le foie, une petite quantité est produite par le rein, le stroma
médullaire et les poumons. Cette production est constitutive et ne
dépend donc pas du taux de plaquettes. Sur le plan physiologique,
la TPO agit à plusieurs niveaux :
- 1) elle stimule la croissance des progéniteurs primitifs
multipotents ;
- 2) elle oriente la différenciation des progéniteurs
pluripotents vers la production de BFU-MK ;
- 3) elle favorise la croissance et la différenciation des
mégacaryocytes ;
- 4) elle augmente la production des plaquettes in
vivo ;
- 5) elle agit également comme facteur de survie des
progéniteurs pluripotents et des progéniteurs érythroïdes.
Le récepteur de la thrombopoïétine
Le récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) est présent à la surface
des progéniteurs mégacaryocytaire CD34+, des précurseurs
mégacaryocytaires et des plaquettes [2, 14]. On compte environs 30
à 200 récepteurs par plaquettes. Les récepteurs sont de type
tyrosine kinase et agissent comme le récepteur de l’EPO. Le ligand
– la TPO – va se fixer sur son récepteur, celui-ci va se dimériser
et va ainsi pouvoir activer les molécules JAK par phosphorylation,
puis les STATS par dimérisation (figure 1) [13, 14]. Il y a
par la suite mise en jeu des voies de signalisation PI3K et ETS. La
transduction du signal ainsi engendré va aboutir à la maturation
des mégacaryocytes.
Le rôle de la thrombopoïétine et de ses agonistes dans le cadre
des thrombopénies
Dans le cas des thrombopénies, il y a peu de thrombopoïétine (TPO)
fixées aux récepteurs. Des molécules de TPO libres sont donc
susceptibles d’interagir avec celui-ci, d’agir sur les
mégacaryocytes et de ce fait de stimuler la mégacaryopoïèse [2, 13,
14]. L’utilisation de la TPO dans le traitement des thrombopénies
comme dans celles du PTI semble être légitime [7]. Pourtant malgré
le clonage et la purification de celle-ci en 1994, aucune molécule
n’est à ce jour sur le marché. Le développement de formes
recombinantes de la TPO (rHuTPO) a été freiné en raison de
l’apparition d’anticorps anti-TPO endogène et recombinante voire en
raison du développement de thromboses [13, 14]. Afin de pallier cet
effet indésirable, les recherches se sont concentrées sur la mise
au point de peptides ou de petites molécules non peptidiques,
agonistes du récepteur de la TPO (TPO-R) qui pourraient alors mimer
l’effet de la TPO endogène et jouer le rôle de facteurs de
croissance plaquettaire.
La 1re génération de facteurs de croissance
plaquettaire : les thrombopoïétines recombinantes
Après l’identification de la thrombopoïétine (TPO) et son clonage,
des TPO recombinantes (rHuTPO) ont été développées et évaluées
cliniquement (figure
2) [5, 7, 13, 14]. Deux TPO recombinantes ont été évaluées
lors d’essais précliniques et cliniques. Tout d’abord une rHuTPO
qui est constituée de la même séquence en acides aminés que la TPO
endogène et produite dans des cellules de mammifères. Puis de la
PEG-sHuMGDF produite dans Escherichia coli. Cette dernière comporte
le domaine de liaison au récepteur et se compose des 163 acides
aminés de la TPO endogène conjugué à un polyéthylène glycol (PEG)
de 20 KD ; Cette pégylation permettant d’augmenter la demi-vie
circulante de la molécule.
Ces 2 molécules recombinantes ont des activités pharmacologiques
similaires : elles permettent in vitro et in vivo, le
développement des mégacaryocytes et la production des plaquettes
[14]. Lors des études précliniques sur l’animal sain, on constate
un effet dose-dépendant avec une augmentation du nombre de
mégacaryocytes ainsi que de leur taille et de leur ploïdie, et une
multiplication par 5 du nombre de plaquettes après un délai de
5 jours. Sur des souris avec une thrombopénie induite, une
dose quotidienne de ces TPO recombinantes a permis l’augmentation
des mégacaryocytes dans la moelle osseuse, une diminution
significative de la profondeur et de la durée de la thrombopénie
mais également une diminution de la sévérité de la leucopénie et de
l’anémie si ces cytopénies étaient associées.
À la vue de ces données, ces 2 molécules avaient a priori un
potentiel thérapeutique important. Ces 2 produits ont donc fait
l’objet de nombreuses études cliniques, mais leur développement a
dû être interrompu en 1998 devant le développement de thrombopénies
profondes chez des patients traités par PEG-rHuMGDF [14]. En fait
ces thrombopénies étaient la conséquence du développement
d’auto-anticorps (neutralisants) contre le produit administré et
qui réagissaient aussi avec la TPO endogène et entraînaient par ce
biais une récidive voire une aggravation de la thrombopénie. La
molécule a donc été retirée des essais cliniques en 1998. Comme
déjà signalé, un accroissement des événements thromboemboliques
était également noté concourant à l’abandon du développement de ces
molécules.
Dans le PTI, Nomura et al. ont testé le PEG-rHuMGDF chez 4
patients ayant un PTI réfractaire depuis plus de 5 ans [15].
Ces patients ont reçu le PEG-rHuMGDF en IV à la posologie de
0,5 μg/kg/j. Alors que 7 injections étaient prévues, une seule
était effectuée chez un patient du fait d’une toxicité aiguë :
hypertension, céphalées, vomissement. Le traitement était
interrompu après la 6e injection chez un autre patient
en raison de l’apparition de troubles visuels et d’une
érythromélalgie. Une augmentation significative (> 100 ×
109/l) du taux de plaquette était obtenue chez 3/4
patients. La réponse apparaissait à partir du 7e jour et
durait 3 semaines environ. Elle était observée chez les
patients traités par 1, 6 ou 7 injections. Le seul non-répondeur
obtenait toutefois une amélioration des signes hémorragiques. Comme
décrit dans les thrombopénies chimio-induites, une thrombocytose
transitoire (> 700 × 109/l) était observée chez
2 patients.
La deuxième génération de facteurs de croissance
plaquettaire : l’AMG 531 et l’eltrombopag
Des travaux ont suggéré que certains PTI pouvaient combiner une
durée de vie raccourcie des plaquettes avec un trouble de la
production de ces dernières [1, 2]. Stimuler la mégacaryopoïèse
serait donc un appoint thérapeutique intéressant, au moins dans
certaines formes de PTI [5, 7]. La thrombopénie étant une
complication majeure de très nombreuses hémopathies malignes et de
divers traitements anticancéreux, la recherche de nouvelles
molécules n’a pas cessé et différents nouveaux produits à action
stimulante sur la thrombopoïèse ont récemment été développés [14].
Les plus aboutis sont : l’AMG 531 du laboratoire Amgen, et la
molécule SB 497115 ou eltrombopag mise au point par le Laboratoire
GlaxoSmithKline [7, 13, 14].
Les peptides mimant la thrombopoïétine
Les peptides mimétiques de la thrombopoÏétnie (TPO) n’ont pas
d’homologie de séquence avec la TPO endogène mais peuvent se lier
et activer le récepteur de la TPO [14]. Une séquence de 14 acides
aminés a ainsi été isolée :
Ile-Glu-Gly-Pro-Thr-Leu-Arg-Gln-Trp-Leu-Ala-Ala-Arg-Ala. De plus,
une dimérisation de ce peptide permet l’augmentation de l’activité
biologique. Cependant, son temps de demi-vie biologique reste
extrêmement faible d’où l’ajout d’un fragment d’anticorps ou d’une
pégylation pour remédier à ce problème. Cette famille comprend les
peptides incluant cette séquence insérés à des fragments Fab de
molécules d’immunoglobulines comme c’est le cas du Fab 59 ou
attaché au fragment Fc pour l’AMG 151, ou encore pégylés
comme le Peg-TPOmp [14].
L’AMG 531
Présentation de la molécule
L’AMG 531 est une protéine recombinante appelée peptibody ou
pepticorps comprenant 2 domaines bien distincts : 1) une
partie peptide n’ayant aucune homologie de séquence avec la TPO
endogène mais pouvant se fixer au même récepteur [14, 16]. C’est
cette partie qui porte donc l’activité biologique ; et 2) une
partie anticorps correspondant au fragment Fc d’une IgG. Cette
partie permet d’augmenter le temps de demi-vie plasmatique de la
molécule (figure
3).
Mode d’action et données animales
L’AMG 531 va aller se fixer au récepteur de la TPO et va ainsi
stimuler la mégacaryopoïèse selon les mêmes voies de signalisation
de la TPO endogène (figure 1) [13]. L’AMG 531
va se lier au domaine extra-membranaire du récepteur à la TPO ce
qui va modifier la structure de ce récepteur. Il y a ensuite
transduction d’un signal via différentes voies de signalisation
comprenant la phosphorylation des protéines JAK2 et STAT5, comme
pour la TPO endogène.
Lors d’études chez l’animal, l’injection de l’AMG 531 chez des
souris non thrombopéniques a permis une augmentation du taux
plaquettaire [14]. Chez des modèles murins à thrombopénie induite
par chimiothérapie ou irradiation, on a pu observer une diminution
de la profondeur et de la durée de la thrombopénie.
Essais cliniques dans le traitement du PTI
Études de phase I. Six groupes de patients avec un PTI
chronique et un taux de plaquettes < 30 × 109/l ont
reçu 2 injections en sous-cutanée à J1 et J15 à des doses comprises
entre 0,2 et 10 μg/kg [13, 14]. Une réponse positive au
traitement (plaquettes > 50 × 109/l et multiplication
par 2 du taux initial de plaquettes) a été observée chez 79 %
des patients ayant reçu les 2 injections, et chez 75 % des
patients ayant reçu 1 dose > 3 μg/kg. Soixante-trois pour
cent d’entre eux ont vu leur taux de plaquettes revenir à la
normale. Du point de vue de la tolérance, aucun effet indésirable
grave n’a été reporté mis à part de fortes céphalées. De plus, il
n’y a pas eu de développement d’auto-anticorps anti-AMG ou
anti-TPO.
Études de phase II-III. Vingt et un adultes présentant un
PTI chronique (> 3 mois) dont le taux de plaquettes
est < 30 × 109/l, ont été étudiés dans des essais de
phase II [13, 14]. Dix-sept patients ont reçu 6 injections d’AMG
531 à 1 semaine d’intervalle, à dose fixe comprise entre 1 et
6 μg/kg ; 4 patients ont quant à eux reçu le placebo. Ils
ont ensuite été suivis pendant 6 semaines. Les critères de
réponses positives englobaient un taux de plaquettes compris entre
50 et 450 × 109/l. Quatre vingt huit pour cent des
patients traités par l’AMG 531 à la dose de 1 μg/kg ont
retrouvé un taux normal de plaquettes, contre 38 % chez ceux
traités avec une dose de 3 μg/kg. Le délai d’obtention de
l’augmentation plaquettaire était de 8 jours environs. Aucun
effet indésirable grave n’a été déclaré, mis à part les céphalées
déjà mises en évidence lors des études de phase I. Il est à noter
que 3 patients ont dû stopper le traitement en raison d’un taux de
plaquettes supérieur à 500 × 109/l. Sur le plan
biologique il n’a pas été mis en évidence la présence
d’auto-anticorps neutralisants.
Ces données ont été complétées par une étude ayant pour but
d’évaluer l’efficacité et la tolérance à long terme de l’AMG 531
dans le cadre d’un PTI chronique, chez des patients ayant < 50 ×
109/l de plaquettes [16]. L’obtention d’une réponse
positive était retrouvée chez 85 % des patients, dont
79 % ont vu leur taux de plaquette dépasser les 150 ×
109/L. La dose moyenne nécessaire à l’obtention d’un
taux de plaquette normal était dans cette étude de 3,7 ±
2,6 μ/kg avec un délai d’environ 4,1 semaines. La moitié
des patients sous corticoïdes ont pu stopper ce traitement et
25 % ont pu diminuer les corticoïdes de 50 %. Il faut
toute fois noter l’apparition chez une patiente d’une myélofibrose
diffuse, partiellement régressive 3 mois après l’arrêt du
traitement. Il est à souligner que des effets indésirables ont été
reportés chez au moins 10 % des patients et que des
anticorps anti-TPO ou anti-AMG 531 n’ont été détectés chez aucun
patient. Un patient a dû stopper son traitement à cause de
céphalées très importantes associées à des arthromyalgies.
Pour déterminer la place exacte de l’AMG 531 dans la prise en
charge des PTI (aigu, chronique, réfractaire ?), il faudra
néanmoins les résultats des études de phase III [7].
Le Fab 59
Le Fab 59 résulte de la greffe des 14 acides aminés de la séquence
peptidique vue précédemment, à un fragment Fab complet humain [14].
Un des acides aminés est lié à la partie variable CDR3 de la chaine
lourde, le second au CDR2 de la chaine légère. Lors d’études chez
les souris, cette molécule a présenté une activité similaire à la
thrombopoïétine recombinante (rHuTPO) sur la croissance des lignées
cellulaires sous la dépendance de la TPO, mais a une activité 30
fois inférieure au rHuTPO sur la croissance des plaquettes. À
l’heure actuelle aucune étude sur l’homme n’est en cours.
Le Peg-TPOmp
Ici, on utilise la pégylation afin d’augmenter le temps de demi-vie
de la séquence peptidique dans l’organisme [14]. La concentration
active se compte en picomoles. Il a été observé une augmentation
des plaquettes chez la souris et le chien. Chez l’homme, une dose
unique en IV allant de 0,375 à 3 μg/kg, a montré un pic
dose-dépendant en 10 à 12 jours avec une augmentation des
plaquettes allant de 1,4 à 3,2. Il n’a pas été reporté d’effets
indésirables.
Les molécules non peptidiques mimant la thrombopoïétine
L’eltrombopag
Présentation de la molécule et mode d’action
L’eltrombopag (SB 497115) est une petite molécule de poids
moléculaire de 442 administrable par voie orale (figure 4) [13, 14, 17].
C’est un agoniste du récepteur à la TPO tout comme l’AMG 531 avec
cependant une manière différente d’interagir avec le récepteur. La
molécule va ici se lier au domaine transmembranaire du récepteur à
la thrombopoïétine, ce qui va provoquer un changement de
conformation du récepteur puis la transduction du signal par les
mêmes voies d’activation empruntées par la TPO endogène et l’AMG
531 (figure 1)
[13].
Données animales
La tolérance et l’efficacité ont été validées chez les chimpanzés
qui ont reçu une dose unique, allant de 0,3 à 10 mg/kg
d’eltrompobag per os [14]. A J15, aucun effet indésirable n’est à
déclarer, pas plus que des modifications de type hématologique ou
biochimique. Une administration d’une dose de 10 mg/kg/j
permet d’augmenter le taux de plaquettes jusqu’à 2 fois.
Données cliniques
Études de phase I. La tolérance et la sécurité de la
molécule ont été testées chez des hommes sains dans 2 essais de
phase I : un 1er essai avec une administration per
os d’une dose unique de 3 à 9 mg versus placebo ; et un
2e deuxième essai avec une 1re dose à J1 de 5
à 75 mg versus placebo, puis une dose quotidienne de J7 à J14
de l’eltrombopag versus placebo [13, 14]. Les résultats indiquent
qu’une dose supérieure à 20 mg permet une augmentation de 1,3
fois des plaquettes. Cette augmentation étant dose-dépendante.
Études de phase II-III. Récemment, l’équipe de Bussel et
al. a rapporté dans le NEJM les résultats d’un essai multicentrique
évaluant l’eltrombopag dans les PTI chroniques de l’adulte ayant
reçu au moins une ligne de traitement et ayant un chiffre
plaquettaire < 30 × 109/l [17]. Dans ce travail,
l’eltrombopag a été administré per os pendant 6 semaines à 118
patients répartis en 4 sous-groupes : un groupe placebo, 3
groupes traités à la dose de 30, 50 et 75 mg/j avec comme
objectif principal l’obtention d’un taux de plaquettes à 50 ×
109/l à J43. Les résultats sont indiqués sur la figure 5. Dans le
groupe placebo, 11 % des patients ont au moins 50 ×
109/l plaquettes à J43 versus 59 % sous eltrombopag
avec un effet dose manifeste : 28 % de réponse à
50 mg/j ; 70 % à 50 mg/j et 81 % à
75 mg/j. La cinétique de remontée des plaquettes est également
corrélée à la dose. Si dans le groupe placebo, 1 seul patient
est remonté spontanément à plus de 200 G pendant les
6 semaines de l’étude, le pourcentage de ces patients passe de
14 % sous 30 mg d’eltrombopag à 37 % sous 50 mg
et 50 % sous 75 mg/j. Des effets indésirables ont été
rapportés chez au moins 5 % des patients. Ces effets
secondaires sont un peu plus marqués à 50 et 70 mg avec un
effet de grade 3 ou 4 chez 1/10 patients (surtout à type de
céphalées). Un patient a développé un glaucome.
Afin de confirmer ces résultats encourageants, des études de
phase III multicentrique en double aveugle vont débuter
prochainement. Il s’agira de confirmer l’efficacité de
l’eltrombopag à la dose de 50 mg/j versus placebo pendant
6 mois [7].
L’AKR-501
L’AKR-501 a été identifiée par screening de petites molécules
capables d’avoir une action sur les lignées cellulaires sous la
dépendance de la thrombopoïétine (TPO) [14]. Elle s’administre par
voie orale et a montré in vitro une stimulation de la croissance
des cellules TPO-dépendantes ainsi qu’une croissance des
mégacaryocytes par activation des TPO-R humains et de chimpanzés. À
dose unique chez des sujets sains, il a été rapporté une
augmentation du taux des plaquettes de façon dose dépendante. Aucun
effet indésirable n’a été signalé pour le moment, l’absorption per
os est bonne et le temps de demi-vie est évalué à environ
16 h. Sa posologie optimale serait d’une dose par jour en per
os. Des études cliniques sont planifiées afin de tester cette
molécule pour le traitement du PTI.
Les anticorps agonistes des récepteurs de la
thrombopoïétine
Des anticorps monoclonaux sont aussi une voie possible d’activation
du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) [14].
Le TPO « minicorps » ou VB22Bsc(Fv)2
Une région variable (VH) d’une chaîne lourde et une région variable
(VL) d’une chaîne légère ont été isolées et génétiquement modifiées
afin de créer un petit anticorps bivalent de taille similaire au
fragment Fab (figure
6) [14]. Le VB22Bsc(Fv)2 se lie au récepteur de
la thrombopoïétine (TPO-R) des lignées cellulaires dépendantes de
la TPO et l’active tout comme le rHuTPO. Il induit lui aussi une
phosphrylation de JAK2 et de STAT5 et va permettre un accroissement
du taux de plaquettes. Chez des singes simiens, la demi-vie a été
estimée de 8 à 9 heures. Cette molécule n’engendrerait pas la
création d’auto-anticorps.
Le MA01G4G344
C’est un anticorps monoclonal de type IgG1 [14]. Une administration
par semaine in vitro stimule les lignées cellulaires dépendantes de
la thrombopoïétine. Une seule injection dans des cellules
transgéniques humaines/souris permet une augmentation durable du
taux de plaquettes pendant un mois. Certaines modifications de
structure ont été réalisées, certaines ont permis de voir
l’activité augmenter de 10 fois, ou bien d’éviter une toxicité
cellulaire.
Les limites actuelles à l’utilisation des facteurs de
croissance plaquettaire
Comme nous l’avons vu, ces molécules offrent potentiellement une
alternative aux traitements contraignants disponibles dans le cadre
des thrombopénies [5, 7]. Dans le PTI, les résultats sont
encourageants voire très prometteurs. Néanmoins pour le moment, la
plupart de ces molécules sont encore en études cliniques. Les plus
abouties sont en attente de confirmation en phase III.
L’un des principaux facteurs limitant est bien évidemment
l’absence de recul avec ces molécules et la méconnaissance des
effets à long terme [13, 14]. Pour le moment, 2 cas de
myélofibroses ont été rapportés chez des patients aspléniques sous
AMG 531 à haute dose (> 10 μg/kg). La myélofibrose a
cependant régressé au bout de 14 jours. Du point de vue
expérimental, une myélofibrose apparaît chez la souris transgénique
avec une expression accrue de thrombopoïétine. La production accrue
de mégacaryocytes engendrée par ces agonistes, favoriserait la
production de TGFβ1 et de PDGF ; deux facteurs favorisant la
myélofibrose.
Il faut aussi garder en mémoire que pour le moment ce traitement
apparaît (reste ?) un traitement suspensif et non curatif [7,
13, 14]. D’après certains experts et dans l’état actuel de nos
connaissances, il en ressort que l’utilisation de ces agonistes se
limiterait à 2 situations bien précises :
- – Sur une courte période de quelques semaines, dans la
prise en charge d’un PTI récent (< 3 mois) corticosensible
mais corticodépendant avec un taux de plaquettes < 30 ×
109/l et/ou des manifestations hémorragiques, permettant
une épargne cortisonique ;
- – Dans les PTI chroniques sévères (taux de plaquettes
< 30 × 109/l), symptomatiques avec transfusions de
plaquettes itératives voire inefficaces avec là, une utilisation
prolongée.
Conclusion
Les facteurs de croissance plaquettaire notamment les agonistes des
récepteurs à la thrombopoïétine (AMG 531 et eltrompobag) offrent un
nouvel espoir thérapeutique dans le PTI. Ils stimulent la
production plaquettaire en activant les mêmes voies de
signalisation que la thrombopoïétine endogène avec peu d’effets
indésirables à court terme. Ces molécules sont administrables par
voie orale ou sous-cutanée et sont donc moins contraignantes que
les thérapies actuellement disponibles. Cependant, cela reste un
traitement suspensif et non curatif. A l’arrêt du traitement le
taux de plaquettes revient à son taux d’avant traitement. De plus,
son utilisation actuelle dans le traitement du PTI se limite à 2
situations bien définies : 1) sur une courte période à la
phase aiguë afin de suspendre le traitement par corticoïdes ;
et 2) sur une période prolongée lors d’un PTI chronique réfractaire
sévère et symptomatique. Il faut aussi attendre la confirmation des
études de phase III afin de s’assurer de l’innocuité à long terme
(risque de thrombose et de myélofibrose ?). Des études sont en
cours à l’heure actuelle pour voir les autres applications
possibles, comme par exemple l’utilisation de l’eltrompobag dans
les thrombopénies secondaires à l’hépatite C [18]. Ces molécules
sont donc très prometteuses et offrent une nouvelle voie de
traitement de cette maladie qu’est le PTI dont l’origine reste
encore inconnue.
Références
1 Mc Millan R. The pathogenesis of chronic immune (idiopathic)
thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2000 ; 37(Suppl
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