ARTICLE
Auteur(s) : Philippe Le
Corvoisier1,2, Olivier Montagne1,3
1Centre d’investigation clinique 006, Hôpital Henri
Mondor, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil
Cedex
2Fédération de cardiologie
3Unité de médecine gériatrique, Hôpital Henri Mondor,
Créteil
Les progrès réalisés dans la prise en charge des pathologies
cardiovasculaires ont permis d’améliorer le pronostic de ces
patients. Le dynamisme de la recherche menée dans ce domaine
conduit à une multiplication des publications, dont les résultats
peuvent parfois paraître contradictoires ou difficiles à transposer
dans la pratique clinique courante. Cette brève revue a pour
objectif de présenter une synthèse des essais cliniques les plus
marquants publiés récemment.
Pathologie coronaire
Statines : des doses toujours plus élevées pour une
réduction de la plaque ?
En dépit des craintes générées par le retrait du marché de la
cerivastatine en 2001, les statines restent les molécules de
première intention pour le traitement des dyslipidémies chez les
patients coronariens. Plusieurs études (TNT, Ideal, Alliance, Prove
it) ont montré qu’un traitement agressif par de fortes doses de
statine permet une réduction de la fréquence des événements
cardiovasculaires plus importante que les posologies habituelles
[1, 2]. Les résultats de ces essais ont conduit à une nouvelle
interrogation : l’athérome peut-il régresser ? L’étude
Reversal avait déjà montré qu’un traitement par 80 mg
d’atorvastatine permettait de bloquer la progression de l’athérome
coronaire. Un nouvel élément vient d’être apporté à ce débat par
l’étude Asteroid, présentée en mars 2006 au congrès annuel de
l’American College of Cardiology [3]. Cet essai a eu pour objectif
d’évaluer l’effet sur l’athérome coronaire d’une baisse drastique
du cholestérol LDL, obtenue grâce à de fortes doses de
rosuvastatine, chez des patients présentant des lésions
coronariennes intermédiaires et ne justifiant pas de geste de
revascularisation. La quantification du volume de la plaque
athéromateuse a été effectuée par échographie endocoronaire. Après
24 mois, le traitement a entraîné une réduction de l’athérome
au niveau de l’artère la plus atteinte. Ces résultats suggèrent
qu’une stratégie agressive de réduction du cholestérol LDL pourrait
permettre une véritable régression de l’athérosclérose. Bien que
ces résultats aient été largement diffusés, les limitations
méthodologiques de cette étude doivent être soulignées. Ces
résultats ont été critiqués en raison d’un nombre important de
perdus de vue. De plus, les auteurs n’ayant pas prévu de groupe
contrôle en raison de considérations éthiques, il est également
possible que la régression observée soit liée en partie à la prise
en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire de ces
patients. Les résultats de ces différents essais cliniques
conduisent néanmoins à s’interroger sur l’intérêt d’une réduction
du cholestérol LDL plus drastique que celle préconisée par les
recommandations actuelles (1 g/L). Ce débat ne fait probablement
que débuter, et une valeur cible de cholestérol LDL à 0,7 g/L pour
les patients coronariens commence à être évoquée.
Inhibiteur du courant If : une nouvelle classe
pour le traitement de l’angor stable
Un pourcentage significatif des patients coronariens reste
symptomatique malgré les progrès réalisés par les techniques de
revascularisation. La fréquence cardiaque est un déterminant majeur
de la consommation en oxygène du myocarde et donc de la survenue
des épisodes angineux. L’effet anti-ischémique des bêtabloquants et
des inhibiteurs calciques est en partie lié à leur effet
bradycardisant, mais ces molécules possèdent également d’autres
propriétés, responsables de certains effets indésirables. Le
développement d’une nouvelle classe pharmacologique, possédant des
propriétés purement bradycardisantes, a donc un intérêt clinique
évident.
Le contrôle de l’activité pacemaker du nœud sino-auriculaire,
déterminant la fréquence cardiaque, est assuré principalement par
un courant ionique entrant sodium/potassium appelé
If[4]. Deux essais cliniques, réalisés chacun chez près
de 1 000 patients coronariens stables, ont montré que l’ivabradine,
un inhibiteur spécifique et sélectif de ce courant, possède des
propriétés anti-angineuses comparables à celles des bêtabloquants
et des inhibiteurs calciques. Les effets indésirables observés dans
ces essais ont été limités à des épisodes de bradycardie sinusale
et à des troubles visuels à type de phosphènes, liés à la présence
de canaux If au niveau de la rétine. L’ivabradine a
obtenu en 2005 une autorisation de mise sur le marché (AMM) par
l’agence européenne du médicament et apparaît comme une nouvelle
alternative thérapeutique chez les patients coronariens stables
présentant une contre-indication aux bêtabloquants. Aucun élément
concernant l’effet de cette molécule sur la morbi-mortalité des
patients n’étant disponible, de nouveaux essais seront nécessaires
afin de mieux préciser la place de l’ivabradine dans l’arsenal
thérapeutique de l’angor.
Antiagrégants plaquettaires
L’importance de la thrombose dans la physiopathologie des syndromes
coronariens aigus explique qu’un traitement antiagrégant
plaquettaire agressif soit devenu une des pierres angulaires de la
cardiologie moderne. Plusieurs études ont montré que l’association
de deux classes d’antiagrégants plaquettaires (aspirine et
clopidogrel), inhibant des voies d’activation plaquettaire
différentes, améliore le pronostic des patients au décours d’un
syndrome coronarien aigu (Commit, Clarity, Cure, Credo) [5, 6].
L’augmentation du risque hémorragique observé dans ces études a été
limitée et ne remettait pas en question l’intérêt de cette
association.
Si le bénéfice de l’association de deux traitements
antiagrégants plaquettaires est bien établi chez des patients
instables, où la thrombose joue un rôle majeur, son effet en dehors
des syndromes coronariens aigus n’a été étudié que récemment.
L’étude Charisma, menée chez 15 603 patients en prévention primaire
ou secondaire [7], a comparé l’effet de la bithérapie à celui d’un
traitement par aspirine seule (suivi médian : 28 mois).
Aucune différence significative n’a été retrouvée entre ces groupes
sur le critère d’évaluation principal (critère composite :
IDM, accident vasculaire cérébral ou décès de cause
cardiovasculaire). L’ana lyse en sous-groupes des résultats de
cette étude a été très largement débattue et a été rapportée de
manière parfois déformée par la presse grand public. En prévention
primaire, les effets de cette association sont clairement négatifs
puisqu’une tendance à l’augmentation des hémorragies, mais
également des accidents cardiovasculaires, a été observée. Il
convient d’ailleurs de rappeler ici que les effets de l’aspirine
seule sont également controversés dans ce contexte et que
l’aspirine ne possède pas d’AMM dans cette indication. En
prévention secondaire, les résultats de l’étude Charisma ont mis en
évidence un bénéfice significatif mais marginal de l’association de
deux antiagrégants plaquettaires (6,9 % d’événements contre
7,9 % dans le groupe contrôle). Cette analyse en sous-groupe
n’apporte donc pas d’arguments définitifs en faveur d’une
prolongation de l’association aspirine/clopidogrel au-delà des
délais habituels. Les bithérapies d’une durée supérieure à un an
devraient rester exceptionnelles et être associées à une
réévaluation régulière de leur indication.
La survenue d’événement thrombotique chez des patients traités
par aspirine et/ou clopidogrel a fait émerger un nouveau concept
clinique : la résistance aux antiagrégants plaquettaires. Bien
qu’aucune définition clinique ou biologique ne soit communément
acceptée, plusieurs études, de taille limitée, ont montré
l’existence d’une variabilité interindividuelle importante dans le
degré d’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par un
traitement par clopidogrel. Les patients présentant une réponse
plaquettaire moindre sont exposés à un risque significativement
accentué d’évènements coronariens [8]. Cette résistance au
clopidogrel pourrait être liée à des variations interindividuelles
dans le métabolisme de la molécule ou à des polymorphismes
génétiques au sein des récepteurs de l’ADP. L’étude Armyda-2 a
montré qu’un doublement de la dose de charge de clopidogrel lors de
la réalisation d’une angioplastie coronaire programmée permet de
réduire la fréquence des événements cliniques ultérieurs [9], ce
qui pourrait être lié à une inhibition plaquettaire plus rapide et
plus importante (ISAR-Choice). Le pourcentage de patients
non-répondeurs serait également réduit. La publication de ces
études a conduit à une augmentation progressive des posologies
prescrites en routine dans de nombreux centres cardiovasculaires,
qui dépassent aujourd’hui les posologies recommandées par l’AMM de
cette molécule. De nouveaux antiagrégants plaquettaires, comme le
prasugrel, sont en cours de développement. Des études préliminaires
ont montré des résultats prometteurs avec cette molécule qui
permettrait une inhibition plus importante de l’agrégation
plaquettaire [10].
Stents actifs : apprécier le risque de thrombose
aiguë
En dépit du progrès incontestable qu’a représenté le développement
des techniques d’angioplastie coronaire, l’existence d’un taux
élevé de resténoses était une limitation importante de cette
technique. Une nouvelle génération d’endoprothèses a été développée
spécifiquement pour réduire la fréquence de ces complications. Ces
stents, dits actifs, sont couverts d’un polymère libérant une
substance antimitotique (sirolimus ou paclitaxel) inhibant
l’hyperplasie néo-intimale responsable de la resténose intrastent.
Plusieurs essais cliniques ont clairement établi que ces stents
actifs réduisent le risque de resténose chez des patients
présentant un angor stable. Cependant, leur efficacité dans un
contexte hautement thrombotique, comme un IDM, n’a été évaluée que
très récemment. L’étude Typhoon, réalisée par des équipes
françaises, a montré que la fréquence des nouvelles
revascularisations, un an après mise en place d’un stent actif à la
phase aiguë d’un IDM, était significativement réduite par rapport
aux stents traditionnels (5,6 % et 13,4 % respectivement)
[11]. Cependant, ni la fréquence des récidives d’IDM ni le taux de
décès n’ont été réduits.
Les stents actifs représentent 90 % des endoprothèses
implantées actuellement aux USA. Depuis plusieurs mois, ils sont au
cœur d’une violente polémique portant sur la sécurité de leur
utilisation. Les résultats intermédiaires de l’étude Basket-late
ont été parmi les premiers à suggérer la possibilité d’un risque
élevé de thrombose tardive avec ces endoprothèses. Dans cet essai,
la mortalité a été de 1,3 % durant l’année suivant l’arrêt de
la double anti-agrégation plaquettaire dans le groupe traité par un
stent traditionnel, contre 4,9 % pour les patients recevant un
stent actif. Plus récemment, Camenzind et al. ont présenté une
méta-analyse combinant les données de l’ensemble des essais publiés
à ce jour. Cette méta-analyse a montré que le critère combiné décès
ou IDM survenait plus fréquemment dans le groupe ayant reçu un
stent au sirolimus qu’un stent traditionnel. Cette polémique a
rebondi lors du congrès annuel de cardiologie interventionnelle TCT
2006 où les résultats d’une nouvelle méta-analyse ont été
présentés. Si cette étude a confirmé que les stents actifs
s’accompagnent d’une augmentation du risque de thrombose tardive,
elle n’a pas retrouvé de différences significatives sur la
fréquence des IDM ou sur la survie des patients entre les stents
actifs et les stents traditionnels. Les différences observées entre
ces deux méta-analyses, particulièrement surprenantes et
inhabituelles, seraient liées au fait que la première a été
réalisée à partir des données publiées dans la littérature alors
que la seconde a été effectuée à partir des données brutes.
Il faut garder en mémoire que ces résultats polémiques n’ont été
présentés que lors de congrès et ne sont pas encore pleinement
publiés. Les stents actifs représentent potentiellement un progrès
majeur dans le domaine de la cardiologie interventionnelle. Le
signal suggérant une augmentation du risque de thrombose semble
réel, mais les études réalisées à ce jour n’ont pas la puissance
nécessaire pour évaluer sans ambiguïté le rapport bénéfice/risque à
long terme de ces nouvelles endoprothèses. Est-il bénéfique de
prévenir la resténose, phénomène fréquent, en exposant les patients
à de rares cas de thrombose tardive ? Les adversaires des
stents actifs soulignent le fait que la resténose est un phénomène
généralement bénin, alors qu’à l’inverse, le taux de mortalité de
la thrombose aiguë est particulièrement élevé (25 à 50 %). La
prolongation de la bithérapie antithrombotique, au-delà de la durée
habituellement admise, pourrait apporter la solution à ce débat. De
nouvelles études devront néanmoins être réalisées pour confirmer
cette hypothèse. À ce jour, et compte tenu des données disponibles
dans la littérature, il semble licite de limiter les utilisations
des stents actifs aux indications validées.
Angioplastie coronaire : des indications plus
précises
L’effet bénéfique de la désobstruction de l’artère occluse à la
phase aiguë d’un IDM a été largement démontré. À l’inverse,
l’intérêt de ce geste chez des patients hospitalisés plus
tardivement, alors que les conséquences de l’ischémie sont
supposées être devenues irréversibles, n’avait pas été pleinement
évalué. L’étude OAT présentée en novembre 2006 au congrès de
l’American Heart Association a permis d’apporter une réponse à
cette question. Dans cet essai, 2166 patients n’ayant pas bénéficié
d’une procédure de revascularisation à la phase aiguë d’un IDM ont
été randomisés entre deux groupes recevant un traitement médical
optimal seul ou associé à une désobstruction coronaire par
angioplastie tardive (3 à 28 jours après la survenue de
l’IDM). La stratégie invasive n’a pas amélioré un critère
d’évaluation combiné regroupant les décès, les récidives d’IDM et
les épisodes d’insuffisance cardiaque par rapport au groupe traité
médicalement. Les résultats de cette étude vont donc à l’encontre
de la théorie de l’artère ouverte qui était la justification
scientifique des nombreuses angioplasties coronaires réalisées ces
dernières années dans ce contexte médical. De futures études
devront toutefois évaluer l’effet de la revascularisation tardive
chez des patients plus à risque ou présentant une viabilité
myocardique démontrée.
Thérapie cellulaire : des résultats contrastés
Un des concepts fondamentaux de la cardiologie repose sur l’idée
que le myocarde est un organe post-mitotique incapable de tout
renouvellement. La régénération du myocarde a donc longtemps été
jugée comme étant un objectif utopique, les lésions induites par un
IDM étant considérées comme définitives. Ce dogme a été remis en
question par plusieurs découvertes récentes. Bien que ces résultats
soient encore controversés, la présence au sein du myocarde de
cellules souches capables d’entrer en mitose a été suggérée [12].
Par ailleurs, l’IDM s’accompagne de la libération de cellules
endothéliales progénitrices provenant de la moelle osseuse et
pouvant être recrutées secondairement au sein de la zone ischémiée.
[13].
Ces données ont conduit à une multiplication des études
expérimentales utilisant des cellules autologues comme outil
thérapeutique afin d’obtenir une réparation de la zone nécrosée
après un IDM. Ces études ont montré que l’injection
intramyocardique de cellules souches médullaires ou de myoblastes
permet d’améliorer la fonction systolique ventriculaire gauche dans
de multiples modèles expérimentaux. Cependant, les mécanismes
expliquant cet effet restent mal compris. La capacité des cellules
injectées à former des néovaisseaux ou à remplacer des
cardiomyocytes nécrosés est extrêmement discutée et plusieurs
études ont montré une absence de transdifférenciation des cellules
médullaires mononucléées en myocytes. D’autres hypothèses ont été
évoquées : les cellules injectées pourraient exercer un effet
paracrine stimulant la multiplication des cellules progénitrices
cardiaques endogènes ou promouvant l’angiogenèse. Enfin, les
cellules injectées pourraient jouer un rôle de soutien mécanique et
réduire les contraintes pariétales.
La pertinence de ce concept de thérapie cellulaire dans le
traitement des cardiopathies ischémiques a été évaluée chez l’homme
au cours de plusieurs études randomisées publiées récemment.
L’étude Repair-Ami a montré, chez 204 patients présentant un IDM,
que l’injection de cellules médullaires autologues par voie
endocoronaire entraîne une amélioration – limitée mais
significative – de la fraction d’éjection ventriculaire gauche à
4 mois (2,5 %), une amélioration de la contraction
régionale dans le territoire nécrosé et une réduction de la
dilatation ventriculaire gauche [14]. De manière intéressante,
l’efficacité de ce traitement était corrélée à la sévérité de la
dysfonction ventriculaire initiale. Par ailleurs, un critère
d’évaluation secondaire (décès, IDM ou réhospitalisation), plus
relevant que les critères échographiques, a été également
significativement amélioré. Enfin, les craintes rapportées lors
d’études pilotes, concernant le risque d’augmentation de la
fréquence des resténoses ou des troubles du rythme ventriculaire,
n’ont pas été confirmées. Plusieurs autres essais ont retrouvé des
résultats similaires, que ce soit à la phase aiguë de l’IDM (Boost,
Topcare-Ami) [15] ou chez des patients présentant une cardiopathie
ischémique chronique (Topcare-CHD). L’interprétation de ces essais
est néanmoins rendue complexe par les résultats de l’étude Astami
[16], dont le design est proche de celui des essais décrits
ci-dessus, mais qui n’a observé aucun effet de la thérapie
cellulaire. Ces résultats contradictoires pourraient s’expliquer
par des différences techniques dans le mode de préparation des
cellules injectées. Enfin, les résultats positifs observés dans
l’étude Boost à 6 mois ne se sont pas maintenus lors du suivi
à long terme de ces patients.
Les résultats d’un nouvel essai, basé sur une stratégie
différente, ont été présentés par l’équipe de Philippe Menasché au
dernier congrès de l’American Heart Association. Cette approche,
plus invasive, consiste en l’injection de myoblastes directement au
sein de la zone infarcie au cours d’une procédure chirurgicale de
revascularisation coronaire. Ces myoblastes ont été isolés à partir
d’une biopsie musculaire et multipliés ex vivo avant réinjection.
Les 120 patients inclus dans cette étude ont été randomisés entre
le groupe contrôle et deux groupes recevant des quantités
différentes de myoblastes. Les résultats de cet essai ont été
négatifs pour le critère d’évaluation principal :
l’injection de myoblastes n’a pas permis d’améliorer la contraction
ventriculaire gauche régionale ou globale. Cependant, cette étude a
montré, dans le groupe traité, un ralentissement du processus de
dilatation ventriculaire gauche dont la valeur pronostic est
considérée comme étant bien établie.
Ces résultats hétérogènes conduisent à considérer prudemment les
perspectives de la thérapie cellulaire en cardiologie et soulignent
la nécessité d’études complémentaires. L’enthousiasme initial est
tempéré par le caractère limité de l’amélioration observée dans les
essais positifs (+ 2,5 à + 6 % de fraction d’éjection).
Plusieurs aspects de la thérapie cellulaire restent à préciser afin
d’optimiser son potentiel thérapeutique : déterminer la
période optimale d’administration des cellules par rapport aux
phénomènes inflammatoires générés par l’IDM, définir le profil des
patients les plus à même de bénéficier de cette technique et
identifier la population cellulaire ayant le potentiel de
régénération le plus important (cellules progénitrices
endothéliales ou mésenchymateuses).
Post-conditionnement ischémique : une nouvelle technique
de reperfusion coronaire ?
La réouverture précoce par angioplastie et/ou thrombolyse de
l’artère occluse lors d’un IDM permet de limiter l’étendue des
lésions induites par l’ischémie myocardique. Cependant, la
restauration soudaine du flux sanguin coronaire conduit par
elle-même à des manifestations délétères spécifiques. Ces lésions
de reperfusion résultent de la production de radicaux oxydants, de
perturbations de l’homéostasie calcique intracellulaire et
d’anomalies de l’endothélium coronaire. L’efficacité thérapeutique
de plusieurs classes pharmacologiques administrées au moment de la
reperfusion a été discutée, mais la complexité de ces stratégies
n’a pas permis de les transposer en pratique clinique courante.
En 2003, l’équipe de Vinten-Johansen a montré expérimentalement
chez l’animal que la réalisation d’épisodes brefs et répétées
d’ischémie dans le territoire reperfusé, immédiatement après un
IDM, permettait de réduire la taille de la nécrose de 25 à
50 % [17]. Ce concept a été baptisé post-conditionnement
ischémique, en référence au pré-conditionnement, phénomène
expérimental connu depuis plus de 20 ans. L’idée même d’une
réduction de la taille d’un infarctus par la réalisation de
nouvelles périodes d’ischémie brève peut paraître surprenante, mais
son efficacité a été démontrée de manière constante dans un grand
nombre d’études expérimentales. Le mécanisme responsable de cet
effet protecteur reste mal compris. Des travaux très récents ont
montré que plusieurs voies cardioprotectrices de transduction du
signal sont spécifiquement activées par ces cycles
d’ischémie/reperfusion (phosphatidylinositol 3-kinase, Akt et NO
synthase endothéliale). Elles pourraient protéger le myocarde des
conséquences délétères de la reperfusion brutale en bloquant
l’ouverture du pore de transition de perméabilité
mitochondriale.
La relevance clinique de ce concept a été validée récemment par
une étude pilote réalisée par une équipe française chez 30 patients
présentant un IDM récent. Comparé à la procédure de
revascularisation standard, ces auteurs ont observé une réduction
du pic plasmatique des enzymes myocardiques dans le groupe où une
procédure de post-conditionnement a été réalisée, suggérant une
réduction de la taille de l’IDM [18]. De nouveaux essais sont en
cours et pourraient conduire à une modification du mode de prise en
charge de ces patients à la phase aiguë d’un IDM.
Un meilleur contrôle des facteurs de risque
cardiovasculaires
De nombreux essais cliniques ont montré que la prise en charge de
l’hypertension artérielle entraînait une réduction significative de
la fréquence des accidents vasculaires cérébraux. Cependant,
l’efficacité de certaines classes pharmacologiques sur la
prévention des accidents coronariens a été plus discutée. Les
mécanismes conduisant à cet épuisement de l’effet de prévention
primaire restent mal compris. Certains auteurs ont évoqué un
possible déséquilibre entre la baisse des pressions de perfusion et
la réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche. L’étude Ascot
a permis de clore cette controverse en comparant l’efficacité de
plusieurs associations médicamenteuses en prévention primaire chez
19 000 patients hypertendus [19]. L’association
amlodipine ± périndopril s’est révélée plus efficace que
l’association aténolol ± thiazidiques sur la mortalité globale et
cardiovasculaire ainsi que sur la fréquence des accidents
vasculaires cérébraux et des syndromes coronariens aigus. Notons
que l’écart de pression artérielle mesurée entre les deux groupes
était faible et n’explique qu’une petite part de leur différence
d’efficacité clinique.
Le concept de syndrome métabolique, qui regroupe dans un même
cadre l’obésité abdominale, l’hypertriglycéridémie, l’hypertension
artérielle, l’intolérance au glucose et la baisse du cholestérol
HDL, a été remis quelque peu en question. En effet, si la présence
d’un syndrome métabolique s’accompagne d’une augmentation du risque
cardiovasculaire, cet effet disparaît en analyse multivariée. La
présence d’un syndrome métabolique ne semble donc pas potentialiser
les risques induits par les différents éléments qui le composent et
dont les effets s’additionnent. Indépendamment de cette polémique,
les antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes, une nouvelle
classe pharmacologique dont le rimonabant est le chef de file, ont
fait l’objet d’un développement intensif ces dernières années. Le
programme RIO a évalué l’effet de cette molécule chez des patients
présentant différents niveaux de risque cardiovasculaire [20].
L’homogénéité des résultats observés dans ces essais a été
remarquable et ceux-ci ont montré de manière constante que le
rimonabant entraîne, par rapport au placebo, une réduction de la
masse pondérale, du périmètre abdominal, des triglycérides et de
l’hémoglobine glycosylée ainsi qu’une augmentation du cholestérol
HDL. Les effets métaboliques du rimonabant sont partiellement
indépendants de ses effets sur le poids. Il faut néanmoins noter
que l’interruption du traitement, au terme de l’essai, s’est
accompagnée d’un retour de ces différents paramètres aux valeurs
initiales. Par ailleurs, les effets indésirables à long terme de
cette molécule restent mal connus, en particulier sur l’humeur et
l’état thymique des patients. D’autres études seront nécessaires
pour étudier l’effet du rimonabant sur la progression de la plaque
athéromateuse et sur la fréquence des épisodes
cardiovasculaires.
Dans le domaine de la prévention et du métabolisme, les PPAR
(peroxisome proliferator activated receptors) constituent une
nouvelle cible pharmacologique potentiellement intéressante pour la
prévention des pathologies cardiovasculaires. Ce sont des
récepteurs nucléaires qui modulent la transcription de différents
gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique. Ils
sont classés en trois groupes. Les PPAR-α sont impliqués dans le
métabolisme des triglycérides. Les PPAR-γ, présents dans le tissu
adipeux, ont un effet essentiellement sur le cholestérol HDL et sur
l’insulinorésistance. Ils ont pour ligands les glitazones, membres
d’une nouvelle classe d’antidiabétiques. Enfin, les PPAR-δ
combinent les propriétés des deux précédents groupes. Plusieurs
agonistes de ces récepteurs sont en cours de développement dans ces
différentes indications.
Insuffisance cardiaque chronique
Une stratégie thérapeutique clarifiée
La Société européenne de cardiologie a récemment publié de
nouvelles recommandations précisant les indications des différentes
molécules composant le traitement de l’insuffisance cardiaque
chronique (figure
1) [21]. Celui-ci repose actuellement sur une bithérapie
constituée d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) qui
reste le traitement de première intention dans cette indication,
associée, dans un second temps, à un bêtabloquant (bisoprolol,
carvédilol, succinate de métoprolol). L’effet bénéfique additif de
ces deux classes pharmacologiques a été largement établi.
Certains antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
(ARAII) ont démontré une efficacité équivalente (mais pas
supérieure) à celle des IEC [22]. Leur prescription en première
intention reste toutefois envisagée en cas d’intolérance aux IEC.
L’association d’IEC et des ARA II a été étudiée au cours des études
Charm-added et Val-HeFT qui ont démontré un effet synergique. Leur
utilisation conjointe peut aujourd’hui se discuter chez les
patients restant symptomatiques sous bithérapie IEC/bêtabloquant
[23, 24].
Les anti-aldostérones sont indiqués en troisième intention, chez
des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère. Aux
doses utilisées, leur action est probablement largement
indépendante de leur effet diurétique et serait liée à l’inhibition
des effets délétères de l’aldostérone (fibrose myocardique,
stimulation sympathique). Leur prescription implique une
surveillance biologique renforcée. La publication de l’étude Rales
[25], essai princeps ayant montré l’effet bénéfique de faibles
doses de spironolactone chez ces patients, s’est accompagnée d’une
augmentation de la mortalité par hyperkalièmie. Le choix de la
classe pharmacologique (inhibiteurs de l’aldostérone ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) devant être
associée à la bithérapie IEC/bêtabloquants n’a pas été évalué
scientifiquement et relève du choix du prescripteur en fonction du
contexte clinique.
Les glycosides cardiotoniques ont été la base du traitement de
l’insuffisance cardiaque chronique pendant des décennies. Leurs
indications actuelles se limitent aux patients présentant une
arythmie complète par fibrillation auriculaire [26]. Enfin, si les
diurétiques de l’anse restent indispensables dans le traitement
symptomatique de la surcharge hydrosodée, leur effet sur la survie
des patients en dehors des épisodes de décompensation n’a jamais
été démontré.
Bêtabloquants : vers un élargissement des indications
Près de 10 ans après l’attribution d’une autorisation de mise
sur le marché aux bêtabloquants dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque chronique, plusieurs registres ont montré
que leur prescription reste limitée (37 % des patients contre
87 % et 62 % pour les diurétiques et les IEC
respectivement). Par ailleurs, les posologies utilisées sont
fréquemment inférieures à celles des recommandations [27]. L’âge
avancé de ces patients est fréquemment mis en avant pour expliquer
cette non-prescription, puisque la littérature scientifique
n’apportait pas, jusque récemment, de preuves spécifiques
démontrant l’intérêt de cette classe pharmacologique chez les
patients les plus âgés. L’étude Seniors a été menée spécifiquement
pour répondre à cette question. Elle a confirmé l’intérêt des
bêtabloquants dans cette classe d’âge, en montrant que le nébivolol
(un bêtabloquant possédant des propriétés vasodilatatrices) réduit
la mortalité de 12 % dans une population de patients
insuffisants cardiaques âgés de plus de 70 ans recevant par
ailleurs une prise en charge thérapeutique classique [28].
Les recommandations internationales précisent que la prise en
charge de l’insuffisance cardiaque chronique doit débuter par un
traitement par un IEC suivi dans un second temps par un
bêtabloquant. Cette hiérarchisation s’explique par le fait que
l’ensemble des autres molécules, y compris les bêtabloquants, a été
évalué lors de leur développement sur la base d’un traitement de
fond comportant systématiquement des IEC. Néanmoins, plusieurs
arguments théoriques militent en faveur d’une introduction plus
précoce des bêtabloquants. Lors des stades initiaux de la maladie,
l’activation délétère du système sympathique est antérieure à celle
du système rénine-angiotensine-aldostérone. De plus, une couverture
plus précoce par un bêtabloquant permettrait de prévenir les
troubles du rythme auxquels ces patients sont exposés dès les
stades initiaux de la maladie. L’étude Cibis III a comparé ces deux
stratégies thérapeutiques [29] : dans un premier groupe, le
traitement a été initié par un bêtabloquant dont la posologie a été
majorée progressivement, puis un IEC a été associé après
6 mois de traitement. Dans le second groupe, la stratégie
inverse a été utilisée. Au terme de l’étude, la fréquence de
survenue du critère combiné mortalité/réhospitalisation n’a pas été
significativement différente entre les groupes. Une analyse
rétrospective de ces données a même suggéré l’existence d’une
réduction de la fréquence des morts subites à un an dans le groupe
où les bêtabloquants ont été introduits en premier. Bien que le
schéma de cette étude et en particulier le délai de 6 mois
entre l’introduction des deux classes ait été critiqué, cet essai
permet de conforter l’attitude des prescripteurs dans les
situations cliniques où l’instauration des bêtabloquants paraît
devoir être privilégiée par rapport aux IEC.
Une des principales interrogations des cliniciens concernant les
bêtabloquants porte sur la conduite à tenir pendant et au décours
immédiat d’un épisode de décompensation cardiaque aiguë. L’étude
Impact-HF, réalisée chez 363 patients hospitalisés pour une
insuffisance cardiaque aiguë, a montré que la tolérance du
traitement bêtabloquant, instauré durant l’hospitalisation, était
équivalente à celle d’une introduction plus à distance et
permettait d’améliorer le pourcentage de patients bénéficiant de ce
traitement [30]. Dans le même domaine, l’étude Comet a analysé de
manière rétrospective l’effet de la poursuite du traitement par
bêtabloquant chez des patients présentant une décompensation
cardiaque aiguë [31]. L’évolution a été plus favorable chez les
patients où le traitement a été poursuivi (réhospitalisation ou
décès), y compris après ajustement sur les différents facteurs de
gravité de la maladie ayant pu influencer l’évolution des patients.
Bien que les résultats de cette étude doivent être interprétés avec
précaution en raison de son caractère rétrospectif et non
randomisé, ces résultats suggèrent qu’il serait possible de ne pas
interrompre les bêtabloquants lors de décompensations cardiaques
aiguës ne nécessitant pas de recours aux inotropes positifs. Un
essai prospectif et randomisé est actuellement en cours en France
pour apporter une réponse à cette question.
Un traitement personnalisé de l’insuffisance cardiaque
chronique ?
Les recommandations encadrant la prise en charge de l’insuffisance
cardiaque chronique sont standardisées. Le traitement préconisé
dans cette indication dépend essentiellement du degré de
dysfonction ventriculaire gauche et de la réponse des patients aux
thérapeutiques prescrites. Cependant, plusieurs publications
récentes ont suggéré que les prescripteurs pourraient être amenés
dans le futur à adapter leurs prescriptions en tenant compte des
caractéristiques individuelles de leurs patients. Des différences
existent au sein des mécanismes fondamentaux impliqués dans le
développement de l’insuffisance cardiaque chronique en fonction de
l’origine ethnique des patients. Les Afro-Américains présenteraient
des anomalies spécifiques du métabolisme du monoxyde d’azote ainsi
qu’une activation moindre du système rénine-angiotensine [32].
Ce concept de spécificité ethnique a conduit à réanalyser les
résultats des principaux essais cliniques ayant démontré
l’efficacité des différentes classes pharmacologiques indiquées
dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. Cette
analyse rétrospective a été particulièrement probante pour l’étude
Ve-HeFT qui avait montré, il y a plus de 20 ans, l’effet
bénéfique de l’association de deux vasodilatateurs (isosorbide
dinitrate/hydralazine) dans cette indication : l’effet de
l’association isosorbide dinitrate/hydralazine serait limité aux
patients afro-américains alors que les Caucasiens n’en tireraient
aucun bénéfice [33]. L’efficacité de cette association chez les
patients afro-américains a été confirmée récemment par l’étude
A-HeFT. Cet essai prospectif, mené spécifiquement dans cette
population, a été interrompu prématurément en raison d’une
réduction de 43 % de la mortalité dans le groupe traité [34].
Ces résultats ont conduit à la commercialisation aux États-Unis
d’une combinaison fixe isosorbide dinitrate/hydralazine avec une
indication strictement limitée aux patients afro-américains. Il
convient de relativiser cette position en rappelant que
l’inefficacité de cette association chez les patients caucasiens
n’a été démontrée que dans une analyse rétrospective en
sous-groupes.
L’identification des mécanismes fondamentaux responsables de
cette spécificité ethnique présente un intérêt clinique évident.
Plusieurs études ont mis en évidence une relation entre
l’efficacité de l’association isosorbide dinitrate/hydralazine et
le génotype pour deux polymorphismes génétiques localisés au sein
du gène de la NO synthase 3 (NOS3) et du gène GBN3, molécule
impliquée dans la voie de signalisation adrénergique [35]. Comme
attendu, l’allèle répondeur pour ces deux gènes était plus fréquent
dans la population afro-américaine.
L’efficacité d’autres classes pharmacologiques utilisées
classiquement dans le traitement de l’insuffisance cardiaque
chronique pourrait également être dépendante du terrain génétique.
Un polymorphisme localisé au niveau de la portion proximale de
l’extrémité intracytoplasmique du récepteur bêta1-adrénergique
influence le couplage récepteur/protéine G et pourrait moduler la
réponse de ces patients au traitement par bêtabloquant [36]. De
même, le polymorphisme insertion/délétion de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine modifierait la réponse aux IEC et nécessiterait
une adaptation de la posologie en fonction du génotype [37].
Ces travaux représentent un pas supplémentaire dans le
développement de la pharmacogénétique cardiovasculaire. De nouveaux
essais, méthodologiquement irréprochables, seront nécessaires afin
d’identifier les polymorphismes les plus pertinents. À terme, le
concept de spécificité ethnique, qui ne permet d’approcher que de
manière très approximative les variations génétiques existantes
entre les individus, pourrait être remplacé par une analyse directe
des génotypes de chaque patient.
Nésiritide : des inquiétudes croissantes
Le nésiritide est une forme recombinante de BNP (brain natriuretic
peptide), de structure identique à celle de l’hormone endogène. Il
possède plusieurs propriétés potentiellement bénéfiques lors de
l’insuffisance cardiaque aiguë : effet natriurétique,
vasodilatation veineuse et artérielle. L’étude VMAC, menée chez 498
patients présentant une décompensation cardiaque aiguë sans signe
d’hypoperfusion tissulaire, a montré que ce traitement permet, par
rapport au placebo, d’améliorer la symptomatologie des patients, de
réduire la pression capillaire pulmonaire et d’augmenter le débit
cardiaque [38]. Sur la base de ces résultats, le nésiritide a été
commercialisé dès 2001 aux États-Unis. La mortalité et le taux de
réhospitalisation n’avaient toutefois pas été significativement
modifiés dans cette étude.
L’année 2005 a été marquée par une controverse importante et
passionnée concernant la tolérance de cette molécule. Deux
méta-analyses ont rapporté que le traitement par nésiritide
pourrait être associé à un risque de dégradation de la fonction
rénale et à une surmortalité. Des doses élevées de nésiritide
pourraient augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë, en
raison de l’effet hypotenseur de la molécule et d’une baisse de la
perfusion glomérulaire [39, 40]. Ces études ont été âprement
commentées et elles sont en effet critiquables sur plusieurs
points. Comme pour toutes méta-analyses, il n’est pas possible
d’ajuster les données aux autres paramètres qui différent entre les
groupes. De plus, l’évolution de la fonction rénale a été évaluée
de manière binaire (aggravation ou absence d’aggravation) et sans
tenir compte des valeurs absolues. Enfin, une augmentation de la
créatininémie sous traitement ne s’accompagne pas nécessairement
d’un pronostic péjoratif comme les essais cliniques avec les IEC
nous l’ont appris. Quelques essais de taille limitée ont été
publiés depuis la réalisation de ces méta-analyses mais leurs
résultats contradictoires ne permettent pas de lever les
inquiétudes sur la sécurité d’emploi de cette molécule [41]. La
réalisation d’un essai clinique de grande échelle (7 000 patients)
vient d’être annoncée et ses résultats devront être analysés en
détail avant que l’attribution d’une AMM à cette molécule ne soit
discutée en Europe.
Levosimendan : le nouveau traitement de l’insuffisance
cardiaque aiguë ?
Le levosimendan est un nouvel agent inotrope positif dont le mode
d’action est lié à la sensibilisation de la troponine C au calcium
sans augmentation de la concentration cytosolique calcique. Elle
n’aurait donc, en théorie, pas d’effet pro-arythmogène,
contrairement aux agonistes bêta-adrénergiques. Par ailleurs, le
levosimendan induit une vasodilatation par ouverture du canal
potassique ATP dépendant des cellules musculaires lisses
vasculaires.
L’étude Revive II a évalué l’effet du levosimendan chez 600
patients hospitalisés pour décompensation ventriculaire gauche et
nécessitant le recours à un traitement par diurétique par voie
parentérale [42]. Le critère d’évaluation principal dans cet essai
était un critère combiné (autoévaluation des symptômes, mortalité
ou nécessité d’un traitement parentérale à 5 jours).
L’évolution clinique des patients, évaluée sur ce critère composite
ou sur la variation du taux de BNP, a été plus favorable dans le
groupe traité que pour le placebo. De plus, le levosimendan a
permis de réduire la durée d’hospitalisation (7,0 contre
8,9 jours). Une méta-analyse des différentes études réalisées
avec cette molécule dans ce contexte clinique montre une tendance
(non significative) en faveur d’une réduction de la mortalité.
D’autres essais ont comparé l’effet du levosimendan à celui de
la dobutamine chez des patients plus sévères, hospitalisés pour
décompensation cardiaque aiguë et nécessitant un traitement
inotrope positif. L’étude Lido a montré que le levosimendan induit
une réduction de la pression pulmonaire capillaire et une
augmentation du débit cardiaque supérieure à celle de la
dobutamine. Dans une population comparable, l’étude Survive (1 327
patients) a montré une baisse plus importante du BNP dans le groupe
levosimendan, mais la mortalité à 6 mois, objectif principal
de l’étude, n’a pas été significativement améliorée (26 %
contre 28 % pour le levosimendan et la dobutamine
respectivement) [42].
Les résultats de ces essais illustrent les difficultés
auxquelles sont confrontés les investigateurs pour sélectionner des
critères cliniques pertinents lors de l’évaluation de l’efficacité
des nouveaux traitements de l’insuffisance cardiaque aiguë et plus
encore du choc cardiogénique. Bien que l’effet du levosimendan
sur la survie de ces patients n’ait pas été formellement établi, sa
supériorité par rapport au traitement usuel de l’insuffisance
cardiaque aiguë paraît être démontrée sur plusieurs critères
fonctionnels et hémodynamiques. Néanmoins, le risque arythmogène
induit par cette molécule, inattendu mais suggéré par certaines de
ces études, reste à préciser. Il convient de mettre ces résultats
en perspective avec ceux obtenus par la dobutamine, largement
utilisée depuis des années, et pour laquelle les preuves en faveur
d’une efficacité sur le pronostic des patients sont très ténues. Le
levosimendan a été intégré dans les recommandations de la Société
européenne de cardiologie pour le traitement de l’insuffisance
cardiaque aiguë.
Rythmologie innovante
Un tiers des patients insuffisants cardiaques chroniques présente
une anomalie de la conduction électrique intraventriculaire,
responsable d’une contraction intra et interventriculaire
asynchrone qui aggrave la dysfonction contractile sous-jacente.
Cette désynchronisation mécanique majore la symptomatologie des
patients et constitue un facteur pronostique indépendant de
mortalité. Elle n’est pas améliorée par les thérapeutiques
conventionnelles.
Appliquée pour la première fois en 1994, la stimulation
biventriculaire permet de resynchroniser les ventricules droit et
gauche grâce à deux sondes positionnées respectivement à l’apex du
ventricule droit et dans le sinus coronaire. L’utilisation de cette
technique chez les patients insuffisants cardiaques sévères s’est
progressivement développée sur la base d’essais cliniques
(Patch-CHF, Mustic, Miracle) ayant mis en évidence son effet
bénéfique sur plusieurs critères d’évaluation fonctionnelle [43,
44]. Néanmoins, des interrogations persistaient quant à sa place
dans l’arsenal thérapeutique, puisque ces études n’avaient pas
montré d’effet de la resynchronisation sur la survie des patients,
probablement en raison d’effectifs réduits.
Deux études de grande échelle ont permis de répondre à ces
questions. L’étude Companion a rapporté une réduction d’un critère
combiné, regroupant mortalité et hospitalisation, chez les patients
« resynchronisés » [45]. Plus récemment, les résultats à
long terme de l’étude Care-HF ont permis de valider définitivement
le concept de resynchronisation ventriculaire lors de
l’insuffisance cardiaque sévère [46]. Cette étude, menée chez 813
patients suivis plus de trois ans, a montré une réduction de
la mortalité de 35 % dans le groupe appareillé, associée à une
amélioration de la fonction ventriculaire gauche. Il faut néanmoins
remarquer que les patients inclus dans cette étude ont été
sélectionnés de manière rigoureuse, sur la base de critères
prédictifs identifiés lors d’essais antérieurs : patients
insuffisants cardiaques sévères, symptomatiques malgré un
traitement médicamenteux optimal et présentant un asynchronisme
interventriculaire identifié sur des critères quantitatifs
électrocardiographiques ou échocardiographiques prédéfinis. Les
conclusions de l’étude Care-HF ne peuvent pas être extrapolées aux
stades plus précoces de la maladie et la réalisation d’études
spécifiques reste nécessaire.
Parmi les autres molécules en développement…
Les antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine inhibent la
réabsorption hydrique au niveau rénal et exercent un effet
« aquarétique » [47]. L’étude Activ in CHF a évalué chez
319 patients présentant une décompensation cardiaque aiguë l’effet
du tolvaptan, un antagoniste sélectif des récepteurs V2. Bien que
la diurèse de ces patients ait été augmentée dans le groupe traité,
cette étude n’a pas retrouvé de bénéfice sur d’autres critères
cliniquement plus pertinents (fréquence des aggravations ou des
réhospitalisations). Plus récemment, les études Salt 1 et 2 ont
montré que le tolvaptan améliorerait la natrémie dans un contexte
d’hyponatrémie secondaire à une insuffisance cardiaque ou à une
autre cause. Une étude de grande échelle (Everest), actuellement en
cours, devrait permettre de préciser le potentiel de cette nouvelle
classe pharmacologique sur la morbi-mortalité des patients
insuffisants cardiaques.
Après l’échec du développement des anti-TNF alpha dans le
domaine de l’insuffisance cardiaque, une stratégie de modulation
plus globale de l’immunité a été récemment évaluée (Acclaim) [48].
Cette dernière est basée sur l’injection de cellules sanguines
autologues ayant été soumises à un stress oxydant ex vivo, et dont
la réadministration pourrait déclencher une réponse immunitaire
bénéfique. Pris dans leur ensemble, les résultats de cette étude
ont été négatifs. Néanmoins, des analyses en sous-groupes ont
suggéré que certains patients pourraient bénéficier de ce
traitement, ce qui génère des hypothèses pour des études
ultérieures.
Conclusion
Même si l’on note une baisse du nombre des nouvelles classes
thérapeutiques développées par l’industrie, la recherche clinique
reste particulièrement dynamique dans le domaine cardiovasculaire.
En dépit d’une controverse intense, les cardiologues
interventionnels placent de grands espoirs dans les stents actifs
en raison de leur efficacité sur la réduction de la fréquence des
resténoses. Ce débat devrait favoriser le mouvement existant
actuellement en faveur d’une antiagrégation plaquettaire toujours
plus intense. Les risques en rapport avec cette stratégie devront
néanmoins être appréciés dans la pratique médicale courante,
souvent éloignée du contexte des grands essais cliniques. Les
essais de thérapie cellulaire ont occupé une place de choix lors
des différents congrès de cardiologie récents. Les résultats
hétérogènes publiés à ce jour conduisent à considérer avec prudence
ses perspectives et soulignent la nécessité de poursuivre les
efforts des chercheurs.
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