Maladie veineuse thromboembolique et grossesse : diagnostic et prise en charge

ARTICLE

Auteur(s) :, Grégoire Le Gal^1,*, Marc Righini², Elisabeth Pasquier¹, Dominique Mottier¹

¹Equipe d’accueil 3878 (GETBO : Groupe d’étude de la thrombose de Bretagne occidentale), Département de médecine interne et de pneumologie, CHU de Brest
²Division d’angiologie et d’hémostase, Hôpital cantonal, Hôpitaux universitaires de Genève, Suisse

• • stase veineuse : l’utérus gravide favorise la stase veineuse en comprimant la veine cave inférieure ;
• • anomalies de la paroi : la paroi veineuse se modifie sous l’influence des œstrogènes ;
• • modifications des paramètres de l’hémostase : amélioration des performances de la coagulation (augmentation du fibrinogène, du facteur von Willebrand, des facteurs II, V, VII, VIII et X) ; diminution des performances de l’anticoagulation (diminution des inhibiteurs physiologiques de la coagulation : antithrombine, protéines C et S ; résistance à la protéine C activée acquise) ; diminution des performances de la fibrinolyse (augmentation des PAI 1 et 2 qui sont des inhibiteurs de l’activation du plasminogène).

Comment faire le diagnostic de maladie veineuse thromboembolique pendant la grossesse ?

La gravité de la maladie veineuse thromboembolique chez la femme enceinte, les implications à moyen et long terme du diagnostic (contraception orale, substitution hormonale, grossesse ultérieure) et les effets délétères du traitement anticoagulant, imposent un diagnostic de certitude et peuvent justifier des explorations jugées agressives.

L’étape clinique du diagnostic : pertinence de la probabilité clinique ?

Les femmes enceintes étaient exclues des études ayant servi à l’élaboration des scores de prédiction clinique de la TVP et de l’EP. Ces scores n’ont jamais été validés dans ce contexte.

La fréquence des symptômes compatibles avec une maladie veineuse thromboembolique chez la femme enceinte, le facteur de risque thrombotique majeur que constitue la grossesse, la gravité de la maladie, concourent à abaisser le seuil de suspicion clinique des médecins dans ce contexte. Ainsi, une suspicion de TVP est confirmée dans moins de 10 % des cas chez la femme enceinte [3], alors que cette proportion est proche des 25 % face à une suspicion de MVTE dans la population générale. De même, une EP était effectivement diagnostiquée chez 2 % des femmes enceintes suspectes de cette pathologie dans une étude validant la scintigraphie pulmonaire dans cette indication [4].

Le dosage des D-dimères est-il fiable dans cette situation ?

Scintigraphie, phlébographie, angioscanner thoracique spiralé et artériographie pulmonaire sont des examens irradiants. Peuvent-ils être réalisés chez une femme enceinte ?

Les examens thoraciques les plus utilisés pour le diagnostic d’EP (scintigraphie de perfusion et angioscanner spiralé) sont bien en deçà du seuil et peuvent ainsi être réalisés en cas de nécessité sans atteindre un seuil significativement dangereux pour le fœtus. Des études récentes, dont les résultats devront être confirmés, suggèrent que l’irradiation liée au scanner spiralé multibarrettes serait inférieure (du fait d’un temps d’acquisition très court) à celle d’une scintigraphie de ventilation [7, 9]. L’imagerie par résonance magnétique permettra peut-être de disposer d’examens complètement inoffensifs pour le fœtus, mais ses performances diagnostiques restent à valider dans cette indication, et l’innocuité à long terme de l’exposition du fœtus au gadolinium et aux ondes électromagnétiques est à démontrer.
Tableau 1 Irradiation fœtale provoquée par les examens d’imagerie utilisés pour le diagnostic de maladie veineuse thromboembolique (d’après [6] et [7])

Quelle stratégie diagnostique adopter chez la femme enceinte face à une suspicion de thrombose veineuse profonde ?

Quand une thrombose veineuse profonde est retrouvée, celle-ci siège au moins quatre fois sur cinq au niveau du membre inférieur gauche [1, 2, 12]. Ceci confirme l’importance des facteurs mécaniques, l’utérus gravide favorisant une compression de la veine iliaque gauche par l’artère iliaque commune droite, comme au cours du syndrome de Cockett.

Quelle stratégie diagnostique adopter chez la femme enceinte face à une suspicion d’embolie pulmonaire ?

• • Le dosage plasmatique des D-dimères peut être réalisé. Son utilité est limitée aux premiers mois de la grossesse. Il garde a priori une bonne valeur prédictive négative à condition de respecter le seuil de 500 μg/L.
• • Écho-doppler veineux des membres inférieurs : la mise en évidence d’une TVP proximale des membres inférieurs permet de retenir le diagnostic chez un patient suspect d’embolie pulmonaire. Ainsi, l’écho-doppler veineux des membres inférieurs est l’examen qui doit être réalisé en première intention chez une femme enceinte suspecte d’EP. Il est cependant moins souvent diagnostique dans cette situation, du fait notamment de la fréquence plus élevée de thromboses pelviennes, iliocaves, dont le diagnostic s’avère difficile. En cas de négativité de l’écho-doppler, une imagerie thoracique doit être réalisée.
• • Scintigraphie pulmonaire : la scintigraphie pulmonaire est l’examen de première intention à l’étage thoracique. Il s’agit de l’examen le moins irradiant qui permet, s’il est normal, d’éliminer le diagnostic. Face à un défect perfusionnel, l’examen est complété par une scintigraphie de ventilation, et l’interprétation se fait sur les critères de Pioped [13].
• • Angioscanner thoracique spiralé : si la scintigraphie est non diagnostique, un angioscanner thoracique spiralé doit être réalisé sous couvert d’une protection abdominale adaptée. En dehors de la grossesse, associé à un écho-doppler veineux des membres inférieurs négatif, il permet d’éliminer le diagnostic chez les patients ayant une probabilité clinique non forte [14, 15]. Cette stratégie n’est pas évaluée chez la femme enceinte. Si la scintigraphie reste l’examen recommandé en cas de grossesse dans la majorité des centres, le scanner multibarrettes pourrait bien devenir (du fait d’une irradiation potentiellement moindre) l’examen thoracique de première intention. Une étude multicentrique évaluant la sécurité de l’utilisation du scanner spiralé pendant la grossesse est actuellement en cours (PEP study), dont les résultats ne seront pas disponibles avant 18 mois.

Traitement curatif de la maladie veineuse thromboembolique pendant la grossesse

Quels sont les médicaments utilisables chez la femme enceinte ?

• • Héparine non fractionnée : à la phase aiguë, elle reste le seul traitement ayant en France une autorisation de mise sur le marché dans le traitement curatif de la maladie veineuse thromboembolique. L’héparine ne traverse pas la barrière placentaire [16] et n’est pas sécrétée dans le lait. Son utilisation n’est toutefois pas dénuée d’inconvénients. Sur un plan pratique, elle peut être utilisée par voie sous-cutanée mais deux injections quotidiennes sont indispensables pour permettre une anticoagulation efficace. Elle nécessite une surveillance quasi-quotidienne de son efficacité par la réalisation de temps de céphaline activée, et des adaptations de dose fréquentes pour ne pas sortir de l’étroite fenêtre thérapeutique (TCA entre 1,5 et 2,5 fois le témoin), en deçà et au-delà de laquelle les patientes sont respectivement exposées à un risque de récidive thromboembolique et d’hémorragie. Les modalités pratiques (dose initiale, surveillance et adaptation de dose) sont rappelées dans le tableau 2. Du fait de l’hypercoagulabilité, les doses nécessaires pour obtenir un TCA entre 1,5 et 2,5 sont souvent plus élevées au cours de la grossesse, sans qu’on ait pu démontré un risque hémorragique accru [17]. Ceci doit toutefois conduire à vérifier l’activité anti-Xa si les doses nécessaires pour obtenir un TCA satisfaisant s’avèrent très élevées. Par ailleurs, les effets secondaires sont à prendre en compte : le risque de survenue d’une thrombopénie induite par l’héparine, responsable de récidives thromboemboliques veineuses ou de thromboses artérielles, n’est pas négligeable. Utilisée au long cours chez la femme enceinte, l’héparine peut être responsable d’une ostéopénie, y compris quand elle est administrée à dose préventive [18, 19], avec un risque fracturaire vertébral qui a pu être estimé aux environs de 2 % [20].
• • Héparines de bas poids moléculaire : elles ont démontré une efficacité au moins équivalente à l’héparine non fractionnée [21] et présentent par rapport à celle-ci un certain nombre d’avantages. Leur poids moléculaire plus homogène leur confère une pharmacocinétique plus stable, prévisible, autorisant une administration biquotidienne par voie sous-cutanée à dose fixe en fonction du poids, sans nécessité de surveillance de leur efficacité. Le risque de thrombopénie est moindre [22], même si la surveillance de la numération plaquettaire doit être réalisée de la même façon que sous héparine non fractionnée. Le risque d’ostéopénie est également moindre [23]. Enfin, la nadroparine (pour la TVP seulement) et la tinzaparine (pour la TVP avec ou sans EP) ont démontré leur efficacité dans le traitement curatif de la maladie veineuse thromboembolique en une seule injection par jour en dehors de la grossesse. Les HBPM ne passent pas la barrière placentaire [24, 25]. Elles ont été largement utilisées chez la femme enceinte avec une sécurité satisfaisante à la fois pour la mère et l’enfant [26, 27]. Les HBPM les plus étudiées dans ce contexte ont été l’énoxaparine, la daltéparine et la nadroparine. Toutefois, le nombre de femmes traitées à dose curative dans ces études reste relativement limité. Ainsi, en France, l’Afssaps recommande de ne pas utiliser les HBPM en curatif chez la femme enceinte, mais ne les contre-indique à dose préventive qu’au cours du premier trimestre. Les HBPM n’ont pas d’AMM en France pour le traitement curatif de la MVTE au cours de la grossesse. Elles sont par ailleurs contre-indiquées en curatif en cas d’insuffisance rénale sévère.
• • Antivitamines K : elles traversent en revanche la barrière placentaire, peuvent être responsables d’hémorragies du fœtus et surtout d’embryopathies, particulièrement quand elles sont données au cours du premier trimestre de la grossesse, entre la sixième et la douzième semaine (hypoplasie nasale, anomalies des épiphyses). La fréquence de ces complications et des avortements spontanés serait très importante [28, 29], jusqu’à 30 % des grossesses exposées, alors que ces complications ne sont pas plus fréquentes sous héparine qu’au cours d’une grossesse normale [30]. Au troisième trimestre, c’est le risque hémorragique au cours de l’accouchement qui contre-indique l’utilisation des AVK. Enfin, elles pourraient être responsables, quel que soit le terme, de troubles du développement psychomoteur chez l’enfant [31]. En théorie, les AVK sont donc utilisables au cours de la grossesse, mais uniquement au cours du deuxième trimestre, ce qui en limite l’intérêt. En pratique, leur usage n’est pas recommandé en dehors de situations très particulières (valves cardiaques mécaniques, etc.). Elles peuvent être introduites en revanche en post-partum dès que le risque hémorragique de l’accouchement est écarté. En cas d’allaitement, c’est la warfarine qu’il faudra utiliser, car elle n’est pas sécrétée dans le lait maternel [32]. Une supplémentation vitaminique du nouveau-né en vitamine K devra de toutes façons – c’est toujours le cas en France – être assurée.
• • Danaparoïde sodique : le traitement d’une thrombopénie induite par l’héparine de choix repose sur le danaparoïde sodique. Il ne passe pas ou peu la barrière placentaire.
• • L’hirudine ne doit être utilisée qu’en cas d’absolue nécessité, notamment en cas de réaction croisée du danaparoïde avec les anticorps de la thrombopénie induite par l’héparine car elle passe la barrière placentaire.
• • Les nouveaux anticoagulants (pentasaccharide, inhibiteurs directs de la thrombine) n’ont pas été évalués chez la femme enceinte.

En pratique, quelles modalités thérapeutiques adopter en traitement curatif d’un épisode veineux thromboembolique chez la femme enceinte ?

Initialement, deux options pour le thérapeute :

• • Se conformer strictement à la réglementation en vigueur. Le traitement fait alors appel à de l’héparine non fractionnée, selon les modalités rappelées dans le tableau 2. Il peut être administré d’emblée par voie sous-cutanée ou après un traitement initial par voie intraveineuse. La dose initiale est de 2 500 UI (soit 0,1 ml de Calciparine^®) pour 10 kg de poids toutes les 12 heures. La surveillance biologique de l’efficacité du traitement se fera par la réalisation d’un temps de céphaline avec activateur (TCA) 6 h après la première injection puis de façon quotidienne initialement. L’adaptation de dose en fonction du résultat est rappelée dans le tableau 2. La surveillance de la tolérance consiste en la réalisation avant le début du traitement puis de façon bihebdomadaire d’une numération plaquettaire, afin de s’assurer de l’absence de survenue d’une thrombopénie induite par l’héparine. Cette surveillance peut être espacée après un mois de traitement sans complication.
• • Un traitement par HBPM est possible. C’est le traitement recommandé dans de nombreux pays (Amérique du Nord [33], Royaume-Uni) et il est en pratique en France fortement intégré dans les pratiques professionnelles. Il ne peut toutefois être réalisé sans l’accord éclairé de la patiente. Il présente bien sûr de nombreux avantages : pas de nécessité de surveillance de l’efficacité, pas d’adaptation de doses ; risques hémorragiques, de thrombopénie induite par l’héparine et d’ostéoporose moindres. Le choix devrait alors se porter sur l’énoxaparine ou la daltéparine en deux injections par jour, à la dose de 0,1 ml/10 kg de poids/12 heures, qui ont été suffisamment employées dans cette situation pour que leur sécurité soit établie. La dose doit être choisie en fonction du poids, et augmentée au fur et à mesure de la prise de poids [34]. D’autres auteurs suggèrent de réaliser une activité anti-Xa au début du traitement et ensuite au moins une fois par mois, et d’adapter les doses pour viser une fourchette d’activité anti-Xa entre 0,5 et 1,2 U/ml, mais cette attitude ne repose sur aucune étude [35]. À l’heure actuelle, les données sont insuffisantes pour proposer aux femmes enceintes un traitement en une injection par jour de tinzaparine ou de nadroparine, ce d’autant que la demi-vie des HBPM est diminuée chez la femme enceinte. Tout comme sous HNF, une surveillance bihebdomadaire des plaquettes est indispensable au cours du premier mois. Celle-ci peut être espacée par la suite. Il n’y a pas lieu de doser régulièrement l’activité anti-Xa pour adapter la dose. En pratique, elle peut être dosée au début du traitement et de loin en loin pour s’assurer de l’absence de surdosage.

En dehors de situations particulières, le relais par AVK n’est pas entrepris au cours de la grossesse. Le traitement anticoagulant est poursuivi tout au long de la grossesse et pendant les six premières semaines du post-partum, même si l’événement veineux thromboembolique est survenu en début de grossesse. Il sera poursuivi au-delà de ce délai si l’épisode thromboembolique est survenu en fin de grossesse, pour une durée totale de 6 mois. Le port d’une contention élastique est indispensable, initialement par bandes élastiques puis par collant adapté spécifique pour femme enceinte. Elle doit être portée tout au long de la grossesse et du post-partum. Le relais par AVK est possible en post-partum dès que le risque hémorragique lié à l’accouchement s’éloigne. En cas d’allaitement, il se fera par de la warfarine, qui n’est pas sécrétée dans le lait, et de toutes façons sous couvert de la supplémentation habituelle du nouveau-né (1-2 mg/semaine) en vitamine K.
Tableau 2 Adaptation en fonction d’un premier TCA réalisé 6 heures après la réalisation d’un bolus de 80 UI/kg suivi d’une perfusion continue de 18 UI/kg/h, ou après l’administration de 2 500 UI/10 kg de poids par voie sous-cutanée [39]

Quelle gestion en pratique du traitement anticoagulant au moment de l’accouchement ?

L’accouchement est au mieux programmé et déclenché. Si l’événement thromboembolique était « non majeur », survenu en début de grossesse, l’héparine peut être interrompue la veille au soir. L’injection du matin n’est pas réalisée et, après vérification du TCA, une anesthésie péridurale peut être réalisée. Les injections sont reprises dès le risque hémorragique éloigné, par exemple le lendemain matin. Le relais par AVK n’est entrepris que quelques jours plus tard.

S’il s’agit d’une maladie veineuse thromboembolique sévère, d’un événement récent et/ou grave, le traitement par voie sous-cutanée doit être relayé la veille au soir par de l’héparine non fractionnée par voie intraveineuse à la seringue électrique. Celle-ci est arrêtée au moment du déclenchement, en théorie 4 à 6 heures avant l’heure prévue pour la délivrance. Une anesthésie péridurale après vérification de la normalisation du TCA reste possible dès 2 h plus tard, toute activité anticoagulante ayant normalement disparu après ce délai. La seringue d’héparine est reprise dès les heures suivant l’accouchement, permettant un meilleur contrôle de l’administration de l’anticoagulant en fonction de l’hémorragie du post-partum.

Soulignons toutefois qu’aucune étude ne valide formellement ces recommandations et que, pour certains, 24 heures d’interruption sont à respecter si le risque thrombotique n’est pas majeur, du moins pour l’héparine non fractionnée [36].

L’administration de sulfate de protamine peut s’avérer nécessaire en cas de travail spontané chez une femme traitée par héparine par voie sous-cutanée.

Traitement préventif de la maladie veineuse thromboembolique au cours de la grossesse

Il existe un antécédent de maladie veineuse thromboembolique au cours d’une grossesse précédente

Nous ne disposons d’aucun essai randomisé validant une attitude codifiée pour la prévention de la maladie veineuse thromboembolique chez la femme enceinte. Les HBPM peuvent être utilisées dans cette indication – bien qu’elles n’aient pas d’AMM – à partir du deuxième trimestre à la dose de 4 000 UI en une injection sous-cutanée par jour [37]. Le traitement est poursuivi jusqu’à l’accouchement, interrompu dès les premières contractions ou la veille au soir d’un accouchement programmé. Il est repris 6 à 8 h après la délivrance pour une durée de six semaines.

Le traitement préventif sera toujours associé au port d’une contention élastique adaptée.

Il existe un antécédent de maladie veineuse thromboembolique en dehors d’une grossesse

Il existe une thrombophilie connue

• • Sans antécédent thromboembolique : l’existence d’une mutation Leiden du gène du facteur V ou d’une mutation du gène de la prothrombine, découverte à l’occasion d’une enquête familiale, ne doit pas conduire – en l’absence d’antécédent thromboembolique – à une prophylaxie médicamenteuse systématique qui peut se discuter s’il existe des antécédents familiaux au premier degré de maladie veineuse thromboembolique. Par contre, pour les déficits en antithrombine, un traitement préventif systématique doit être envisagé.
• • Avec antécédent thromboembolique : pour la mutation Leiden du gène du facteur V et la mutation du gène de la prothrombine, l’attitude est la même que chez les femmes ayant un antécédent thromboembolique en dehors de toute thrombophilie biologique. En revanche, s’il existe un déficit en antithrombine, un traitement à dose curative est indiqué.

Faut-il rechercher une thrombophilie biologique à l’occasion d’une MVTE chez une femme enceinte ?

La découverte d’une mutation Leiden du gène du facteur V ou du facteur II, d’un déficit en protéine S ou protéine C ne changera pas l’attitude thérapeutique vis-à-vis de la patiente : l’intensité et la durée du traitement sont les mêmes. Si ces recherches sont réalisées (dosage de la protéine S, de la protéine C, la recherche d’une résistance à la protéine C activée biologique), elles doivent se faire à distance de l’imprégnation hormonale. Enfin, le diagnostic de syndrome des anti-phospholipides repose sur la positivité de la recherche de ces anticorps à deux reprises à trois mois d’intervalle.

Une recherche systématique des anomalies constitutionnelles deviendrait pertinente si elle modifiait l’intensité et la durée de traitement et si le dépistage des anomalies biologiques dans la famille avait des implications thérapeutiques démontrées (contre-indication à la contraception œstroprogestative, prévention systématique pendant la grossesse…).

Conclusion

Références

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